1. Susanna Nuvoli Cattedra di Medicina Nucleare Università degli Studi di Sassari [email_address] Il ruolo della Medicina Nucleare nella diagnostica delle demenze

2. Precocità Biochimica capacità di valutare in vivo le alterazioni morfologiche, funzionali ed ultrastrutturali tipiche di una determinata patologia, costituendo in tal modo un valido e sicuro supporto al clinico, sia nella diagnosi che nel follow up. Neuroimaging in ambito clinico FUNZIONALE (medico nucleare: PET/SPECT) MORFOLOGICO (radiologico: TC/RMN) RAZIONALE

3. PLASTICITA’ SINAPTICA La capacità del sistema nervoso di modificare l'efficienza di funzionamento delle sinapsi in relazione agli stimoli che ricevono Arvid Carlsson Paul Greengard Eric R. Kandel Premi Nobel per la Medicina

5. The level of adaptation to which human brain can reach under chronic mechanic stress conditions. The striking poor cerebral parenchyma representation and the relatively spared language and praxic abilities account for a functional reorganization of residual structures due to the neural plasticity . Neuropsychophysiological findings in a case of long-standing overt ventriculomegaly (LOVA) E D.G. Canu, S. Nuvoli et al. N euroscience Letters 385 (2005) 24–29 59-year-old man with congenital hydrocephalus complaining of persistent gait impairment. Neurological examination showed a mild paraparesis, severe higher cortical function impairment but relatively sparing of daily living activity. RMN: remarkable ventriculomegaly compressing the brain cortex but sparing the cerebellum and the brainstem. Brain perfusion SPECT: diffuse decrease of brain perfusion. A relatively perfusion was observed in temporal and parieto-occipital areas, particularly in the left hemisfere. A normal perfusion pattern was evident in both cerebellar lobes.

6. Faraci FM, Circ Res. 1993 Yang ST, Neuroreport. 1998 Brenman JE Cell. 1996 Devous M D Eur J Nucl Med 2002 Condizione irreversibile Condizione reversibile

7. Innovazioni

8. Immagini della Distribuzione corticale e sottocorticale 18F-DeossiGlucosio PET (metabolismo cerebrale regionale) 99mTc HMPAO SPECT (flusso cerebrale regionale) Informazioni Fisiopatologia del sistema a sua volta espressione di un specifico stato funzionale e delle variazioni della struttura bio-molecolare delle cellule nervose Radiofarmaci per l’Imaging Funzionale N.B. Le concentrazioni dei due radiofarmaci a livello neuronale sono dipendenti della attività sinaptica e dalle richieste energetiche SINAPSI DOPAMINERGICA NEI NUCLEI DELLA BASE 18F DOPA PET ( target: attività della DOPA decarbossilasi) 123I-DaTSCAN SPECT (target: trasportatore presinaptico della dopamina) 123I-IBZM SPECT (target: recettori D2 post-sinaptici) Captazione del radiofarmaco sarà dipendente dalla espressione dei recettori e dalla integrità delle fibre nigrostriatali Radiofarmaci per l’Imaging Biochimico e BioMolecolare Espressione di specifiche attività biomolecolari delle cellule nervose: recettori, attività di sintesi, espressione genica….. Informazioni eziopatogenesi (sede del sistema colpito, gravità, estensione) conseguenti alterazioni bio-chimiche indotte dalla patologia Innovazioni farmacologiche: nuovi radiofarmaci

9. Sistemi tomografici dedicati PET (positron emission tomography) SPECT (single photon emission tomography) MAGGIORE RISOLUZIONE SPAZIALE Miglioramento Software (SPECT/PET) Analisi delle immagini funzionali concepite come volumi Innovazioni tecnologiche Sistemi Ibridi: SPECT/TC o PET/TC

10. Analisi Semiquantitativa delle Immagini di Metabolismo e Flusso Del Sole et a EJNM 2008l Statistical Parametric Mapping ( SPM) Statistical parametric maps appear to be considerably more reliable than simple visual interpretation of 99mTc-HMPAO images Kemp PM. 2005 NEUROGAM …… ..applying the Talaraich technique (NEUROGAM, SEGAMI Corporation) which renders the single brain volume into a normalized one and allows a voxel by voxel comparative analysis with a normal age matched control group; quantitative analysis, expressed as Standard Deviation (SD) below the normal mean for age group…… (Nuvoli S. 2008)

11. Valutazioni semiquantitative della captazione recettoriale nei nuclei della base (DaTSCAN ®) Metodi 2D neurotrans3D Binding Potentials Metodi 3D

12. metabolismo cerebrale regionale (PET: 18FDG) flusso cerebrale regionale (SPECT: 99mTc HMPAO) Imaging funzionale e diagnosi iniziale delle Demenze Ruolo consolidato flusso cerebrale regionale (SPECT: 99mTc HMPAO) Imaging funzionale e monitoraggio in corso di terapia

13. Michael D. Devous Sr Eur J Nucl Med (2002) 29:1685–1687. Functional brain imaging in the dementias: role in early detection, differential diagnosis,and longitudinal studies Numerous studies using SPET and PET have consistently demonstrated temporoparietal hypoperfusion or hypometabolism in patients with AD, as well as posterior cingulate pathology Cerebral perfusion SPET correlated with Braak pathological stage in Alzheimer's disease K. M. Bradley Brain (2002), 125, 1772±1781 The time course of these perfusion defects appears relatively long, suggesting that perfusion changes may have scope to be a diagnostic aid in staging Alzheimer's disease in life. The reduction in anterior medial temporal lobe perfusion may have future relevance on modern high resolution SPET and PET systems

14. Evaluating Early Dementia With and Without Assessment of Regional Cerebral Metabolism by PET: A Comparison of Predicted Costs and Benefits Daniel H.S. Silverman THE JOURNAL OF NUCLEAR MEDICINE • Vol. 43 • No. 2 • February 2002 Appropriate use of PET for evaluating early dementia in geriatric patients can add valuable information to the clinical work-up, without adding to the overall costs of evaluation and management, resulting in a greater number of patients being accurately diagnosed for the same level of financial expenditure. Thus, the opportunity exists for diminishing the morbidity of dementia economically, with earlier institution of more appropriate management in evaluated patients.

15. FDG-PET improves accuracy in distinguishing frontotemporal dementia and Alzheimer’s disease Norman L. Foster, Brain (2007), 130, 2616-2635 Among patients with AD, the sensitivity and specificity of FDG-PET was 78% (95% CI: 66–90%) and 81% (95% CI: 68–86%), respectively. The specificity of FDG-PET in the differential diagnosis of other dementias, including frontotemporal dementia, was greater than 95%. Fluorodeoxyglucose-Positron Emission Tomography in the differential diagnosis of early-onset dementia: a prospective, community-based study. P. K Panegyres; BMC Neurology 2009

16. PET: SCARSA DIFFUSIONE COSTI ELEVATI Analoghi risultati in termini di accuratezza diagnostica (<risoluzione) Studio del flusso cerebrale regionale (99mTc HMPAO SPECT) Ampia diffusione Costi contenuti METODICA DI RIFERIMENTO Mielke R. Eur J Nucl Med 1994

17. S L PIMLOTT The British Journal of Radiology, 80 (2007), S153–S159 99mTc HM PAO perfusion SPECT Timeline of guidelines

18. Demenza di Alzheimer 99mTc HMPAO SPECT Ipoperfusione temporo-parietale posteriore Posteriore Anteriore Laterale sn Laterale dx MTV: soglia 67% 99m Tc HM-PAO SPECT sezioni transassiali Neurogam Analisi delle aree di Brodmann -5 DS= BA 27, 28, 35 e 36 (ippocampo bilateral maggiore a sn) TC

19. Demenza fronto-temporale 99mTcHMPAO SPECT: ipoperfusione prevalente in sede fronto-temporale 99m Tc HM-PAO SPECT: sezioni transassiali Posteriore Anteriore Laterale sn Laterale dx MTV: soglia 67% Neurogam Analisi delle aree di Brodmann -3.6 DS= BA 44 (giro frontale inferiore di sn area di Broca)

20. Demenza a corpi di Lewy 99mTc HMPAO SPECT: Ipoperfusione temporo-occipitale Posteriore Anteriore Laterale sn Laterale dx MTV: soglia 67% 99m Tc HM-PAO SPECT 99m Tc HM-PAO SPECT Valutazione qualitativa: sezioni transassiali Limitations of the HMPAO SPECT appearances of occipital lobe perfusion in the differential diagnosis of dementia with Lewy bodies Kemp PM et al 2007 …… ..In those patients classified as DLB, 28% of HMPAO SPECT scans demonstrated occipital hypoperfusion. In those patients with a dementia other than DLB 31% of patients demonstrated occipital hypoperfusion (P=0.8). CONCLUSION: Occipital lobe hypoperfusion as demonstrated by HMPAO SPECT in patients with suspected Lewy body dementia does not appear to be able to either rule in, or rule out, the diagnosis of DLB.

21. … ..? IMAGING FUNZIONALE E Mild Cognitive Impairment (MCI) MCI early stage of AD?

22. A critical discussion of the role of neuroimaging in mild cognitive impairment WOLF H et al: Acta Neurologica Scandinavica Supp 2003, vol. 107 52-76 Conclusions: Existing studies suggest that neuroimaging measures have the potential to become valuable tools in the early diagnosis of AD. To establish their value in routine use, larger studies, preferably with long prospective follow-up are needed. PET and SPECT….reduced blood flow and/or glucose metabolism in temporoparietal association areas, posterior cingulate and hippocampus were associated with a higher risk of progressive cognitive decline in MCI. SPECT/PET

23. MCI: 18 FDG PET Accuratezza diagnostica 81% L. Mosconi 2006

24. SPECT Perfusion Differences In Mild Cognitive Impairment Johnson K A et al J Neurol Neurosurg Psyc. 2006 105 non-demented elderly subjects with mild cognitive impairment (MCI), using 99mTc-HMPAO. five-year clinical follow-up : Riduzione della perfusione in sede temporoparietale (>>giro del cingolo) nei soggetti converter vs non converter e normali di controllo. … that clinical heterogeneity in MCI is reflected in SPECT perfusion differences, and that the pattern of perfusion abnormalities evolves with increasing clinical severity

25. ML ♀ aa 57; 1° osser.: giugno 2007 per sospetto MCI amnesico; RMN: ndr; MMSE 26.4/30; DemTect:9/18 2° osser. (2009): grave declino cognitivo e comportamentale con disorientamento temporo-spaziale; MMSE 20.2/30; DemTect: 7/18; IADL 2/8 99m Tc HM-PAO SPECT sezioni transassiali Analisi delle aree di Brodmann -4.1DS= BA 28 (ippocampo bil) Neurogam MTV: soglia 67% Posteriore Anteriore Laterale sn Laterale dx Posteriore Anteriore MTV: soglia 67% Laterale sn Laterale dx

26. Fluorodeoxyglucose-positron-emission tomography, single-photon emission tomography, and structural MR imaging for prediction of rapid conversion to Alzheimer disease in patients with mild cognitive impairment: a meta-analysis. Yuan Y, Gu ZX, Wei WS. Am J Neuroradiol. 2009 Feb;30(2):404-10 This meta-analysis showed that FDG-PET performs slightly better than SPECT and structural MR imaging in the prediction of conversion to AD in patients with MCI; parallel performance was found between SPECT and MR imaging. ...trattamenti neuro-protettivi !!!!! Stocchi F, Olanow CW. Ann Neuro l 2003; 53 Suppl 3: S87-S97 The role of neuroimaging in mild cognitive impairment Hiroshi Matsuda Neuropathology 2007; 27 , 570–577 Presence of hypometabolism or hypoperfusion in parietal association areas and entorhinal atrophy at the MCI stage has been reported to predict rapid conversion to AD .

27. NEUROIMAGING medico nucleare e “ Parkinsonismi”

28. Lewy Body Dementia (LBD)

29. Ai fini di un corretto approccio terapeutico è fondamentale differenziare la LBD dalle altre forme di demenza, soprattutto dalla malattia di Alzheimer: studi recenti infatti hanno dimostrato che circa il 50% dei pazienti affetti da LBD presenta reazioni avverse anche gravi alla terapia neurolettica a fronte di una migliore risposta al trattamento con gli inibitori della colinesterasi. Nonostante la diagnosi differenziale costituisca il cardine su cui basare una adeguata terapia, nel 15% dei casi la diagnosi corretta viene fatta solamente in sede autoptica. ATTUALMENTE .... MA...

30. Lewy Body Dementia (LBD) Posteriore Anteriore Laterale sn Laterale dx MTV: soglia 67% 99m Tc HM-PAO SPECT 99m Tc HM-PAO SPECT Valutazione qualitativa: sezioni transassiali Limitations of the HMPAO SPECT appearances of occipital lobe perfusion in the differential diagnosis of dementia with Lewy bodies Kemp PM et al 2007 …… ..In those patients classified as DLB, 28% of HMPAO SPECT scans demonstrated occipital hypoperfusion. In those patients with a dementia other than DLB 31% of patients demonstrated occipital hypoperfusion (P=0.8). CONCLUSION: Occipital lobe hypoperfusion as demonstrated by HMPAO SPECT in patients with suspected Lewy body dementia does not appear to be able to either rule in, or rule out, the diagnosis of DLB.

31. Lewy Body Dementia (LBD)

32. Scintigrafia cardiaca con 123 I Meta-Iodo-Benzil-Guanidina (MIBG) per lo studio dell’innervazione parasimpatica postgangliare del cuore Degenerazione corticale Degenerazione del sistema noradrenergico (come nella malattia di Parkinson) Lewy Body Dementia (LBD) Uptake normale Uptake ridotto LBD AD

33. Studio prospettico su 10 pazienti con valutazione istopatologica post mortem Degenerazione corticale Degenerazione del sistema extrapiramidale (come nella malattia di Parkinson) Degenerazione del sistema noradrenergico Studio del versante presinaptico dei nuclei della base con 123 FP-CIT SPECT (DaTSCAN ® ) controllo PD AD LBD 50% Diagnosi clinica 90% 1 caso discordante per infarto a livello dello striato 123 FP-CIT SPECT (DaTSCAN ® ) Accuratezza diagnostica

34. Sens: 77.7% Spec: 90.4% PPV: 82.4% NPV: 87.5% Acc: 85.7%

35. Neurology 2005

36. Lewy body Dementia Non Lewy body Dementia Studio del versante presinaptico dei nuclei della base con 123 FP-CIT SPECT (DaTSCAN ® ) 123I Ioflupane SPECT proved a useful tool to clarify unclear cognitive disorder conditions giving more information than clinical parameters. The procedure was determinant in the differential diagnosis between LBD and non LBD dementia in our cases, permitting to early perform the most appropriate treatment. S. Nuvoli 2008

37. metabolismo cerebrale regionale (18FDG PET) Neuroimaging biomolecolare (PET 18F DOPA SPECT DaTSCAN SPECT 123I IBZM) flusso cerebrale regionale (99mTc HMPAO SPECT) Diagnosi complessa Gestione “personalizzata” Studio della innervazione cardiaca postgangliare con 123I MIBG NEUROIMAGING medico nucleare e “ Parkinsonismi Atipici”

38. Degenerazione corticobasale 99mTc HM-PAO SPECT 123I DaTSCAN SPECT e fusione con RMN

39. studio dell’innervazione parasimpatica post-gangliare del cuore 123I Meta-Iodo-Benzil-Guanidina (MIBG) Sinucleinopatie (LBD, PD, MSA-P, AD con variante LBD) vs Taupatie (PSP, DCB, FTD, MSA-c, AD) 123I-DaTSCAN SPECT non dirimente

41. Il ruolo della medicina nucleare nella diagnosi delle demenze?

42. Linee Guida sulla diagnosi di demenza e di malattia di Alzheimer Ufficialmente approvate dalla SIN (2000) SECONDA FASE - FASE DI CONFERMA DIAGNOSTICA E DIAGNOSI DIFFERENZIALE Neuroimaging cerebrale Gli esami di neuroimaging cerebrale dovrebbero essere presi in considerazione in base alle caratteristiche cliniche di presentazione. Sembra comunque ragionevole eseguire un esame CT scan o MRI cerebrale almeno al momento della prima diagnosi. Questo esame è infatti spesso indispensabile per una corretta diagnosi differenziale. Altri esami come la SPECT o la PET, che possono fornire informazioni sullo stato funzionale cerebrale, sono di grande interesse per fini di ricerca e andranno utilizzati all'interno di protocolli di ricerca.

43. Insufficient diagnostic specificity Need to test early intervention The unprecedented growth of scientific knowledge NEW BIOMARKER FOR AD

45. Neuroimaging medico nucleare Insufficient diagnostic specificity Need to test early intervention The unprecedented growth of scientific knowledge NEW BIOMARKER FOR AD

46. Il Neuroimaging Medico Nucleare, sia funzionale che biomolecolare, è in grado, attraverso la somministrazione dei radiofarmaci in concentrazioni pico/nano-molari, di rilevare e riprodurre in forma di immagini le variazioni dei processi metabolici e biomolecolari senza interferire con il sistema biologico in esame. In tal modo può fornire un’informazione sensibile e specifica già in una fase preclinica della malattia (livello I, II e III) con le implicite ricadute sulla diagnosi iniziale e sulla successiva gestione della patologia

47. Una stretta collaborazione tra clinici e medici nucleari, nell’ambito di un approccio multi-disciplinare è sicuramente la condizione più favorevole per arrivare a diagnosi meno incerte, a terapie più idonee e follow up più accurati……