Tổng hợp một số hợp chất chứa dị vòng pyrazole từ 4 nitroaxetophenol

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO
TRƯỜNG ĐẠI HỌC SƯ PHẠM THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH
KHOA HOÁ HỌC
  
KHOÁ LUẬN TỐT NGHIỆP
CỬ NHÂN HOÁ HỌC
Chuyên ngành Hoá hữu cơ
ĐỀ TÀI:
Người hướng dẫn khoa học: TS. Nguyễn Tiến
Công
Người thực hiện : Dương Minh Tú
Niên khoá : 2008 - 2012
TP. Hồ Chí Minh – tháng 5 năm 2012

LỜI CẢM ƠN
Hoàn thành khoá luận tốt nghiệp này, tôi xin chân thành cảm ơn:
Thầy Nguyễn Tiến Công luôn tận tình chỉ bảo, hướng dẫn cũng như động
viên và giúp đỡ em rất nhiều trong quá trình thực hiện khoá luận tốt
nghiệp.
Thầy Nguyễn Thụy Vũ, thầy Nguyễn Trung Kiên và thầy Trương Quốc Phú
đã tạo mọi điều kiện thuận lợi cho em hoàn thành đề tài.
Quý thầy cô khoa Hoá học trường Đại học Sư phạm TP.HCM đã dạy dỗ em
trong suốt thời gian học tập tại trường.
Cảm ơn ba mẹ và gia đình đã nuôi nấng, dạy dỗ, là chỗ dựa tinh thần vững
vàng nhất giúp tôi vượt qua mọi khó khăn và đã tạo mọi điều kiện tốt nhất để
tôi hoàn thành đề tài khóa luận tốt nghiệp này.
Cảm ơn anh Đỗ Hữu Đức, anh Lê Thiện Phước, chị Lê Thị Hồng Nhung, chị
Nguyễn Thị Chi, chị Lê Thị Thuỳ Dung, chị Phạm Trần Kim Ngân, chị
Nguyễn Thụy Minh Nguyên đã nhiệt tình giúp đỡ, truyền thụ những kinh
nghiệm quý báu cho em từ những ngày đầu thực hiện đề tài.
Cảm ơn bạn Phạm Xuân Phú, bạn Đặng Thuỳ Trinh, bạn Trần Thị Hạnh, bạn
Nguyễn Văn Lốc, bạn Trương Chí Hiền, bạn Trần Thị Dưỡng, bạn Nguyễn
Thị Hồng Thái – những người bạn thân yêu đã giúp đỡ, chia sẻ những buồn
vui cùng mình trong quá trình thực hiện đề tài.
Cảm ơn tất cả các bạn thực hiện khoá luận ở phòng hợp chất thiên nhiên,
phòng phân tích hoá lý, phòng hoá lý, phòng nông nghiệp đã giúp đỡ tôi trong
quá trình thực hiện khoá luận.
Trong quá trình hoàn thành đề tài do chưa có kinh nghiệm và do thời
gian có hạn nên không tránh khỏi những sai sót, mong thầy cô và các bạn
thông cảm. Đồng thời em cũng mong muốn nhận được sự góp ý chân thành từ
thầy cô và các bạn. Sau cùng, em xin được gửi những lời chúc tốt đẹp nhất đến
tất cả mọi người.
Thành phố Hồ Chí Minh tháng 5 năm 2012
Tác giả
Dương Minh Tú

MỤC LỤC
LỜI CẢM ƠN .................................................................................................................2
MỤC LỤC.....................................................................................................................3
LỜI MỞ ĐẦU ...............................................................................................................6
CHƯƠNG I:TỔNG QUAN ........................................................................................7
I. Đặc điểm cấu trúc của dị vòng Pyrazole và dẫn xuất......................................8
II. Các phương pháp tổng hợp............................................................................11
1. Phản ứng của hydrazin (hoặc dẫn xuất) với hợp chất 1,3-dicacbonyl ....11
2. Phản ứng của hydrazin (hoặc dẫn xuất) với hợp chất cacbonyl 𝜶, 𝜷
không no ..........................................................................................................18
3. Phản ứng của các diazo với axetilen hoặc olefin và dẫn xuất.................23
4. Một số phương pháp tổng hợp khác........................................................25
III. Một số ứng dụng của dị vòng Pyrazole và dẫn xuất......................................28
1. Dược tính và các ứng dụng trong y học..................................................28
2. Trong ngành dệt, phẩm nhuộm ...............................................................32
3. Trong nông nghiệp ..................................................................................33
4. Trong tổng hợp hữu cơ............................................................................33
CHƯƠNG II: THỰC NGHIỆM ..............................................................................36
I. Sơ đồ thực nghiệm .........................................................................................37
II. Tổng hợp các chất..........................................................................................37
1. Tổng hợp dietyl oxalat ............................................................................37
2. Tổng hợp etyl 4-(4-nitrophenyl)-2,4-dioxobutanoat (1) .........................38
3. Tổng hợp hydrazit chứa dị vòng pyrazole (2).........................................39
4. Tổng hợp các dẫn xuất hydrazit N-thế (3a-f)...........................................39
5. Tổng hợp dẫn xuất chứa dị vòng 1,3,4-oxadiazolin từ các hợp chất
hidrazit N-thế (4b-c): ........................................................................................41
III. Xác định tính chất và một số tính chất vật lý.................................................42
1. Nhiệt độ nóng chảy .................................................................................42

2. Phổ hồng ngoại (IR)................................................................................42
3. Phổ cộng hưởng từ proton (1
H-NMR) ....................................................42
CHƯƠNG III: KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN.........................................................44
I. Tổng hợp dietyl oxalat ...................................................................................45
1. Phương trình phản ứng............................................................................45
2. Cơ chế phản ứng......................................................................................45
II. Tổng hợp etyl 4-(4-nitrophenyl)-2,4-dioxobutanoat (1)................................46
2. Cơ chế phản ứng......................................................................................46
3. Phân tích phổ hồng ngoại (IR) ................................................................47
III. Tổng hợp hydrazit chứa dị vòng pyrazole (2) ...............................................48
2. Cơ chế phản ứng......................................................................................48
3. Phương pháp nâng cao hiệu suất phản ứng.............................................51
5. Phân tích phổ cộng hưởng từ proton (1
H-NMR).....................................52
IV. Tổng hợp các dẫn xuất hydrazit N-thế (3a-f)..................................................54
2. Cơ chế phản ứng......................................................................................54
3. Phương pháp nâng cao hiệu suất.............................................................55
H-NMR).....................................56
V. Tổng hợp các dẫn xuất chứa dị vòng 1,3,4-oxadiazolin từ các hợp chất
hidrazit N-thế (4b-c) .................................................................................................60
2. Cơ chế phản ứng......................................................................................60
3. Phương pháp nâng cao hiệu suất.............................................................60
H-NMR).....................................62

CHƯƠNG IV:KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT..............................................................65
TÀI LIỆU THAM KHẢO...........................................................................................68
PHỤ LỤC....................................................................................................................72

LỜI MỞ ĐẦU
Trong những năm gần đây, khoa học kĩ thuật ngày càng phát triển
không ngừng, nhiều hướng nghiên cứu mới trong lĩnh vực hoá học đã được thực
hiện. Cùng với sự phát triển của hóa học hữu cơ nói chung, các hợp chất dị vòng
đã được nghiên cứu và ứng dụng trong nhiều ngành khoa học, kĩ thuật, cũng như
trong đời sống. Ngày nay, số các hợp chất dị vòng được tổng hợp và nghiên cứu
đã vượt quá xa số các hợp chất không vòng và vòng cacbon. Thực tế hàng năm
số công trình về các hợp chất dị vòng đã chiếm hơn nửa tổng số các công trình về
hóa hữu cơ nói chung được công bố trong các tạp chí chính thức trên thế giới.
Các hợp chất dị vòng thơm như pyrazole, oxazole, isoxazole…có rất nhiều
ứng dụng trong các ngành như: hóa dược, sản xuất phẩm nhuộm, hóa thực vật,
hóa sinh và nghiên cứu các hợp chất có hoạt tính sinh học… Trong số đó, dị
vòng pyrazole và các dẫn xuất là những hợp chất đáng quan tâm bởi dược tính
của chúng. Đó là những hợp chất có hoạt tính sinh hoạt cao, có ý nghĩa trong việc
điều trị hen suyễn, viêm khớp, tăng hoạt tính của một số enzim. Một số dẫn xuất
khác có chứa dị vòng pyrazole có khả năng kháng khuẩn, kháng nấm, ức chế
hoạt động của các khối u…
Ý nghĩa và tầm quan trọng của việc nghiên cứu các hợp chất dị vòng
pyrazole và dẫn xuất đã thúc đẩy sự quan tâm của chúng tôi thực hiện đề tài:
“TỔNG HỢP MỘT SỐ HỢP CHẤT CHỨA DỊ VÒNG
PYRAZOLE TỪ 4-NITROAXETOPHENOL”
Chúng tôi thực hiện đề tài này với mục đích:
Từ 4-nitroaxetophenon tổng hợp các dẫn xuất este etyl 4-(4-nitrophenyl)-
2,4-dioxobutanoat và etyl 5-(4-nitrophenyl)pyrazole-3-cacboxylat.
Tổng hợp 5-(4-nitrophenyl)pyrazole-3-cacbohydrazit, các dẫn xuất hydrazit
N-thế và dẫn xuất chứa đồng thời 2 dị vòng pyrazole và 1,3,4-oxadiazolin.
Nghiên cứu tính chất và cấu trúc các chất tổng hợp được thông qua nhiệt độ
nóng chảy và các phổ IR, 1
H-NMR.

CCCHHHƯƯƯƠƠƠNNNGGG III:::
TTTỔỔỔNNNGGG QQQUUUAAANNN

I. Đặc điểm cấu trúc của dị vòng Pyrazole và dẫn xuất
Hợp chất dị vòng 5 cạnh chứa 2 dị tố nitơ đơn giản nhất là pyrazole đơn
giản nhất là pyrazole (1,2-diazol). Pyrazole có công thức phân tử là C3H4N2,
khối lượng phân tử M=68 đvC, có cấu tạo như sau [28]:
NN
H
1
3
4
5
2
NN
H
134,9
133,1
141,6137,3
135,9
113,1o
106,4o
104,5o
111,9o
104,1o
Độ dài liên kết tính bằng pm (1𝐴̇=100pm)
Góc liên kết tính bằng độ
Momen lưỡng cực phân tử: 2,21 D
Theo thuyết obitan phân tử (MO), pyrazole có cấu tạo phẳng, các nguyên
cacbon và hai dị tố đều ở trạng thái lai hóa sp2
.
Dị vòng pyrazole chứa hệ thống 6 electron 𝜋 (mỗi nguyên tử cacbon và dị
tố nitơ ở vị trí số 2 đóng góp 1electron 𝜋, còn nguyên tử nitơ còn lại đóng góp 2
electron 𝜋, thỏa mãn quy tắc Huckel (4n + 2) nên pyrazole có tính thơm. Nhờ đó,
pyrazole có những tính chất tương tự các hợp chất thơm khác như isothiazole,
isoxazol, oxazole, pyridin. Ngoài ra, nguyên tử nitơ ở vị trí số 2 của vòng
pyrazole còn một đôi electron tự do không tham gia vào sự ổn định hoá vòng
thơm nhưng có khả năng thể hiện tính bazơ và tạo ra các liên kết mới [34].
Bằng phương pháp obitan phân tử (MO), người ta đã xác định được mật độ
electron ở các nguyên tử trên vòng pyrazole và thấy rằng nguyên tử C4
giàu mật
độ electron nhất và do đó, phản ứng thế với các tác nhân electrophin luôn xảy ra
ở vị trí này [28].

C
N
N
CC
H
+0,025
-0,269
+0,3
+0,051
-0,107
Điều này hoàn toàn phù hợp với cấu trúc cộng hưởng của pyrazole:
N
N
H
N
N
H
N
N
H
N
N
H
Pyrazole có thể tham gia vào liên kết hydro. Dựa trên xác định chỉ số khúc
xạ phân tử gam, có thể chia các cấu trúc pyrazole liên kết hidro thành 2 nhóm:
- Trime và cateme: pyrazole có các nhóm thế nhỏ gọn ở vị trí 3,5.
- Dime và tetrame: những pyrazole có nhóm thế lớn, gây cản trở không
gian (ở vị trí tương ứng).
Đến tháng 5/2005, bằng nhiều phương pháp tính toán hiện đại, Infantes
cùng các tác giả trên đã phân tích và thống kê có 5 dạng liên kết hidro có thể có
của pyrazole được mô tả trong bảng 1 [32].

BẢNG 1: CÁC DẠNG N-H PYRAZOLE LIÊN KẾT HIDRO
N
N
H
Monome
N
N
H N
N
H
Dime
N
N
H
N
NH
N
N
H
Trime
N
N
H
N
N
H
N
N
H
N
N
H
Tetrame
N N
H
Hexame
N
N
H
N
N
H
N
N
H
NN
H
N
N
H
N
N
H
N
N
H
N
N
H
N
N
H
Cateme
Một lĩnh vực cũng thu hút được sự quan tâm của nhiều nhà hoá học khi nghiên
cứu các pyrazole (cũng như các dị vòng khác nói chung) là khảo sát hiện tượng

tautome hoá hay hiện tượng hỗ biến. Các dạng tautome này dễ dàng đồng phân hoá lẫn
nhau một cách nhanh chóng do sự có mặt của liên kết hidro [35]. Thí dụ:
N
N
H
H3C
1
2
34
5
N
N
H3C
1
2
34
5
N
N
H3C
1
2
3
4 5
H
5-metylpyrazole 3-metylpyrazole
Như vậy các nguyên tử nitơ trong pyrazole thực tế có thể đóng vai trò như
nhau và trong sự thế không đối xứng có khả năng tồn tại hai cấu trúc tautome
hoá. Chính vì thế chúng là hỗn hợp 2 đồng phân sinh ra trong các phản ứng hoá
học; đồng thời có thể coi 5-metylpyrazole và 3-metylpyrazole là một. Do đó, đối
với các trường hợp như vậy, người ta phải dùng cách đánh số kép trong tên gọi
của chúng. Vì thế hợp chất trên được gọi là 3(5)-metylpyrazole.
II.Các phương pháp tổng hợp
Có 3 phương pháp chung để tổng hợp dị vòng pyrazole như sau:
1. Phản ứng của hydrazin (hoặc dẫn xuất) với hợp chất 1,3-dicacbonyl
Phương pháp được sử dụng rộng rãi nhất là thực hiện phản ứng giữa
hydrazin (hoặc dẫn xuất như ankyl/aryl hydrazin, semicacbazit, amioguanidin)
với hợp chất 1,3-dicacbonyl. Sơ đồ chung của phương pháp này là:
O
O N
N
NH2
HN
-2H2O
Trong phản ứng này, những hợp chất 1,3-dicacbonyl đối xứng chỉ sinh ra
một sản phẩm họ pyrazole duy nhất. Tuy nhiên, những hợp chất 1,3-dicacbonyl
bất đối xứng chứa những nhóm thế khác nhau có khả năng hình thành hai sản
phẩm pyrazole tương ứng [27].

R2
R1
OO
R3
NH2R NH +
N
N
R
R3
R1
+
R2
N
N
R3
R1
R2R
(1) (2)
Theo công trình [21], tác giả đã tiến hành một số dẫn xuất dẫn xuất chứa dị
vòng pyrazole từ 1,3-dixeton và dẫn xuất hydrazin trong môi trường axit
sunfuric. Hiệu suất của các phản ứng này thường cao hơn các phản ứng được
thực hiện trong các dung môi hữu cơ. Đối với các 1,3-dixeton đối xứng thì chỉ
thu được 1 sản phẩm, nhưng đối với hợp chất 1,3-dixeton bất đối xứng tạo thành
2 sản phẩm là đồng phân của nhau:
R2R1
OO
NH2R3 NH+
H+
N
N
R3
R2
R1
(3a-3i)
N
N
R3
R1
R2
(4g-4i)
+
STT R1 R2 R3 Sản phẩm Hiệu suất (%)
1 Me Me Ph 3a 86
2 Me Me p-MeC6H4 3b 86
3 Me Me H 3c 96
4 But
But
H 3d 92
5 But
But
Ph 3e 74
6 COOEt Me H 3f 90
7 Me COOEt Ph 3g + 4g (1:1) 91
8 Me Ph Ph 3h + 4h (1:13) 94
9 Me Ph H 3i + 4i (1:11) 96
Phản ứng của dixeton bất đối xứng với các hydrazin có thể tạo thành hỗn
hợp đồng phân trong nhiều trường hợp người ta không thể tách riêng các đồng
phân này.

Benzoylaxeton tạo cả 1,3-dimetyl-5-phenylpyrazole và 1,5-dimetyl-3-
phenylpyrazole khi cho tác dụng với metylhydrazin, nhưng chỉ cho ra 3-metyl-
1,5-diphenyl khi phản ứng với phenylhydrazin. Điều này được giải thích là do
nguyên tử 𝑁 𝛽
của C6H5NHNH2 có tính bazơ mạnh hơn và sự axyl hoá luôn xảy
ra ở đó; trong khi đó tính bazơ của nguyên tử 𝑁 𝛼
của CH3NHNH2 chỉ hơn mạnh
hơn một chút so với 𝑁 𝛽
, nên sự axyl hoá tạo ra hỗn hợp sản phẩm [24] .
Tác giả Ismail [10] và cộng sự đã tổng hợp các dẫn xuất của quinolin qua
phản ứng của etyl 4-(1-etyl-4-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydroquinolin-3-yl)-2,4-
dioxobutyrat với hydrazin. Tuỳ thuộc vào lượng hydrazin là đủ hay dư mà sản
phẩm tạo thành có thể là (5) hay (6). Cả hai hợp chất này đều được thấy có ảnh
hưởng đến hoạt tính của cellobiase.
N
OH
C2H5
OC2H5
O
O N
OH
C2H5
O
O
(COOC2H5)2/Na
N2H4
O
OC2H5
O
N
OH
C2H5
HN
O
N
NHNH2
O
N
OH
C2H5
HN
O
N
OC2H5
O
N2H4 (1:1)
(5) (6)
Phản ứng ngưng tụ giữa 1,3-dixeton và arylhydrazin ở nhiệt độ phòng trong
dung môi N,N-dimetylaxetamit có sự chọn lọc cao tạo thành sản phẩm chính là
hợp chất (7) với hiệu suất cao [7].

MeAr
OO
N
N
Me
Ar
(7)
+R C6H4NHNH2+
HCl 10N
DMAc, 24h
R
N
N
Ar
Me
(8)
R
(7): (8) = 93:7
Ar = Ph, R = SO2NH2, 77%; Br, 98%; H, 83%
Ar = 4-MeOC6H4, R = SO2NH2 91%; Br, 91%; H, 87%
Phản ứng của các hidrazit với các hợp chất 1,3-dixeton là phương pháp có
hiệu quả để tổng hợp các N-axylpyrazole. Các tác giả Zhong-Xia Wang và Hua-
Li Qin [21] đã tổng hợp các hợp chất chứa dị vòng pyrazole theo phương pháp
này:
MeMe
OO
R C-NHNH2+
O
N
N
Me
Me
(9)
O R
R = CH3, C6H5
Các tác giả ở tài liệu [25], đã tổng hợp hợp chất (10) theo phương pháp
tương tự:
OCH2CONHNH2O
CH3
O
+ CH3COCH2COCH3
OCH2O
CH3
O
C N
N
O CH3
H3C
(10)
Xuất phát từ các hợp chất phenol, tác giả [26] đã tổng hợp được 7 hợp chất
1-(aryloxyaxetyl)-3,5-đimetylpyrazole. Kết quả thăm dò hoạt tính kháng khuẩn
kháng nấm của các hợp chất cho thấy ở nồng độ 100µg/ml, hợp chất 1-

(iodothymyloxiaxetyl)-3,5-dimetylpyrazole (12g) có hoạt tính kháng B. subtillis
với mức độ mạnh.
ArOH
1) ClCH2COOC2H5
2) N2H4
ArOCH2 C NHNH2
O
CH3COCH2COCH3
N NArOCH2 C
O
H3C CH3
(12a-g)
(11)
STT Ar Sản phẩm Hiệu suất (%)
1 p-bromophenyl 12a 74
2 p-clorophenyl 12b 64
3 o-tolyl 12c 51
4 m-tolyl 12d 76
5 p-tolyl 12e 80
6 Thymyl 12f 65
7 p-iodothymyl 12g 78
Theo công trình [14], các tác giả đã xuất phát từ dẫn xuất hydrazit của 7-
hydroxy-4-metylcoumarin tác dụng với các 3-(arylazo)-2,4-pentandion đã tổng
hợp thành công nhiều hợp chất chứa dị vòng 1,3-dimetylpyrazole có hoạt tính
oxy hoá, dùng điều trị khối u ngoài cơ thể.

R N N
N
N
CH3
H3C
O
O
O
CH3
O
O
O
O
CH3
OHNH2N
R N N O
H3C
H3C
O
(13)
Một cách tương tự, phản ứng của 1-phenylbutan-1,3-dion với axylhydrazin
tạo ra dẫn xuất 4,5-dihydro-5-hydroxypyrazole [21].
Ph Me
O O R C-NHNH2
+
O
N
N
Me
Ph
(14)
OR
OH
H
N
N
Me
Ph
(15)
H+
120o
C
Phản ứng tổng hợp dẫn xuất của pyrazole có khả năng hình thành hỗn hợp
sản phẩm có 2 đồng phân khi sử dụng hợp chất 1,3-dicacbonyl không đối xứng,
vì thế đã có một số nghiên cứu nhằm tăng độ chọn lọc cho phản ứng. Một trong
những biện pháp đó là bảo vệ 1 nhóm cacbonyl dưới dạng diaxetat. Nhóm
cacbonyl này sẽ được giải phóng trở lại trong quá trình ngưng tụ đóng vòng với
dẫn xuất của hyrazin. Phản ứng giữa 4,4-dimetoxybutan-1-on với metyl hydrazin
và sau đó là giai đoạn đóng vòng có mặt HCl sẽ hình thành dẫn xuất của pyrazole
chứa các nhóm thế tương ứng [28].

MeO
OMe O
MeNHNH2+
(16)
N
N
(17)
HCl
MeO
OMe N-NHMe
- H2O
Me
Phương pháp tổng hợp dẫn xuất pyrazole, đã được cải tiến trong quá trình
tổng hợp từ muối natri enolat của hợp chất 1,3-dixeton và dẫn xuất axyl hydrazin
trong môi trường axit. Phản ứng hình thành sản phẩm (18) với hiệu suất cao, tuy
nhiên có mặt khoảng 5% sản phẩm phụ là các hợp chất (19), (20). Khi thay đổi
điều kiện phản ứng như dung môi, nồng độ, nhiệt độ, lượng axit sử dụng, phản
ứng tổng hợp sản phẩm (18) có thể đạt hiệu suất 98% [28].
F3C
OONa
+
N
N
F3C
SO2NH2
NH-NH2.HCl
HCl, EtOH/H2O
65o
C
SO2NH2
N
N
CF3
SO2NH2
N
N
CF3
SO2NH2
OH
(18) (19) (20)
Tương tự, quá trình tổng hợp dẫn xuất pyrazole dùng trong ngành sản xuất
dược phẩm cũng được thực hiện giữa muối natri của dạng enolat từ hợp chất 1,3-
dixeton với aryl hydrazin hydroclorat với sự có mặt của axit axetic:

OONa
+
N
N
Cl
NH-NH2.HCl
Cl
Cl
(21)
Cl
Cl
AcOHEtO
Cl
O
Et
1) KOH
2) SOCl2
3) Amin
N
N
Cl
Cl
(22)
Cl
O
H
NN
2. Phản ứng của hydrazin (hoặc dẫn xuất) với hợp chất cacbonyl 𝜶, 𝜷-
không no
 Từ hợp chất cacbonyl 𝜶, 𝜷-etilenic
Phản ứng của các hợp chất cacbonyl 𝛼, 𝛽-etilenic với các hydrazit sẽ tạo
hydrazon, sau đó xảy ra sự đóng vòng nội phân tử để tạo ra pyrazolin hoặc hỗn
hợp của nó với pyrazole. Tuy nhiên, trong một số trường hợp hiếm hơn, phản
ứng có thể tạo ngay ra pyrazole. Khi một hợp chất cacbonyl 𝛼, 𝛽 không no có 1
nhóm xuất tốt ở vị trí 𝛼 hay 𝛽, phản ứng với một hydrazin thường tạo thành
pyrazole. Chẳng hạn phản ứng tạo thành 1,3-diphenyl-5-metylpyrazole (26) dưới
đây đã được ghi nhận [24]:

C6H5CH C C
COOC2H5
CH3
O
C6H5NHNH2
C6H5CH C C
C2H5OOC
CH3
OH
NH-NH-C6H5
(23)
N
NH
C6H5
C2H5OOC
C6H5
H
H3C
(24)
N
N
C6
H5
C2H5OOC
C6H5
H3C
(25)
N
N
C
6
H
5
C6H5
H3C
(26)
OH-
Một dãy dẫn xuất 4-ankyl-1,3,5-triarylpyrazole đã được tổng hợp từ các
arylhydrazin và diarylenon tạo thành dẫn xuất pyrazolin (27), (28). Tiếp tục oxi
hoá sản phẩm đã tạo thành dẫn xuất pyrazole (29) [12].
Ar1 Ar2
O
Ar3NHNH2
DMF, argon
61-74%
NN
Ar3
Ar2Ar1
1. LDA
2. RI
36-97%
NN
Ar3
Ar2Ar1
R
MnO2
66-88%
NN
Ar3
Ar2Ar1
R
(27)
(28) (29)
Ar1 = 4-MeOC6H4; Ar2 = Ph, 4-OTBDPS
Ar1 = Ph; Ar2 = 4-MeOC6H4
Ar3 = Ph, 4-MeOC6H4; R = Me, Et, n-Pr
Theo cách tương tự, tác giả [6] đã tổng hợp được hợp chất (30):

N
N
NPh
Ph NHNH2
NC
NC OC2H5
+
N
N
NPh
Ph N N
NH2
CN
(30)
Trong công trình [2], khi tác giả thực hiện phản ứng giữa hydrazit với hợp
chất cacbonyl 𝛼, 𝛽 không no trước tiên tác giả thu được dẫn xuất pyrazolin (31).
Sau khi oxi hoá các chất này, sản phẩm nhận được là các dị vòng pyrazole (32)
với hoạt tính kháng viêm.
CONHNH2
HO
HO
HO
+ NH-CO-CH=CH-Ar
CO
HO
HO
HO
N
N
Ar
NH
CO
HO
HO
HO
N
N
Ar
NH
(31)
(32)
Br2/H2O
Ar = C6H5; 4-MeOC6H4; 2-NO2C6H4; 3-NO2C6H4; 2-ClC6H4; 4-ClC6H4;
2-OHC6H4; 3-OHC6H4; 4-N(CH3)2C6H4; 3,4,6-(OCH3)3C6H2
Tác giả Katrizky đã tổng hợp dẫn xuất 1-metyl(aryl)-3-phenyl-5-
ankyl(aryl)pyrazole qua phản ứng của 𝛼-benzotriazolyl-𝛼, 𝛽-xeton không no với
metyl và phenylhydrazin [11].

R1
O
PhBt
RNHNH2
NaOEt/EtOH
N
N
Bt
R1
Ph
R
NaOEt/EtOH
N
N
R1
Ph
R
(33) (34)
Bt = Benzotriazolyl
R = Me, R1= Ph 90%; 4-MeC6H4 86%; i-Pr 50%
R = Ph, R1= 4-MeC6H4 81%; 3-pyridyl 94%; i-Pr 60%
Trong công trình [3], tác giả đã tổng hợp các dẫn xuất 3,5-diphenypyrazole
từ các chalcone. Phản ứng xảy ra giữa hydrazin hydrat với chalcon-epoxit, sau đó
là quá trình dehydrat hoá.
O
R1
R2
R3 R4
R5
R6
H2O2/OH-
0oC
O
R1
R2
R3 R4
R5
R6
O
(35)
N
R1
R2
R3 R4
R5
R6
OH
NH2NH2
NH N
R1
R2
R3 R4
R5
R6
NH
(36) (37)
R1 = H, -OCH3; R2 = H, -OCH3; R3 = H, -OCH3
R4 = H, -OCH3; R5 = H, -OCH3, -F, R6 = H, -OCH3
 Từ hợp chất cacbony 𝜶, 𝜷-axetilenic
Tổng hợp pyrazole từ các hợp chất cacbonyl 𝛼, 𝛽-axetilenic kém thông
dụng hơn từ hợp chất cacbonyl 𝛼, 𝛽-etilenic vì chúng ít có sẵn và khó điều chế.

C
C C
O
NH-NH2
+
N
N- H2O
Phản ứng của semicacbazit với andehit hay xeton axetilenic (trong một số ít
trường hợp) đã được nghiên cứu. Andehit phenylpropiolic cho hỗn hợp
semicacbazon không chuyển hoá thành pyrazole được. Còn từ andehit tetrolic
(hoặc các axetal của nó), Moureu và Delange (1904) đã tổng hợp ra 5-
metylpyrazole-1-cacboxamit (40) bằng cách lắc semicacbazon tương ứng với
kiềm trong 2 ngày [24].
H3C C C CHO H3C C C CH
NH-N-CONH2
NH2CONHNH2
N
N
H3C
CONH2
N
N
H3C CONH2
(38)
(39)
(40)
Baldwin và cộng sự [4] đã tổng hợp được hợp chất 3(5)-ankyl-5(3)-
etoxycacbonylpyrazole (42) từ diaxetylenic xetoeste (41). Khi sử dụng
phenylhydrazin thì sản phẩm của quá trình trên tạo thành hỗn hợp sản phẩm (42)
(43) với tỉ lệ từ 2:1 đến 3:2.

O
OEt R2-NHNH2
EtOH
O
R1
N
N
R2
R1
OEt
O
N
N
R2
R1
OEt
O
(41)
(42)
(43)
TMS H
R2 = H, R1 = Ph 49%; n-Pr 51%; n-Bu 52%; COOEt 35%
R2 = Ph, R1 = Ph 48% ; n-Pr 60% ; n-Bu 60%
3. Phản ứng của các diazo với axetilen hoặc olefin và dẫn xuất
Phương pháp này ít được sử dụng nhất. Thí dụ đơn giản nhất của phương
pháp này là phản ứng của axetilen với diazometan tạo ra pyrazole.
CH CH + CH2N2
N
N
H
Đây là một phương pháp hữu ích trong tổng hợp các dị vòng cơ bản. Điều
kiện phản ứng phụ thuộc nhiều vào bản chất nhóm thế của các dẫn xuất tham
gia phản ứng.
Sự cộng hợp vòng kiểu 1,3 lưỡng cực của các diazo ankan vào axetilen mà
liên kết ba của nó được hoạt hoá bởi sự có mặt các nhóm rút electron bên cạnh
cũng dẫn đến sự tạo thành các dẫn xuất pyrazole [35].
CH C-CHO + CH2N2
N
N
H
ete
OoC
CHO
(44)
N
NH
(45)
CHO
Một số phản ứng tương tự cũng đã được khảo sát. Ví dụ [24]:

C C-CHO + N2CHCOOCH3 N
N
H
100oC
C6H5
(46)
C6H5
H3COOC
C C-CHO N
N
H
COC6H5
(47)
C6H5OC + CH2N2
Metyldiazoaxetat phản ứng rất mãnh liệt với metyl axetilen dicacboxylat
trong ete thậm chí ở 0o
C; trong khi nhiệt độ cao hơn (khoảng 80-90o
C) cần thiết
cho phản ứng của metyl phenylpropiolat. Phản ứng có thể cho hỗn hợp sản phẩm
(48) và (49).
C C-COOCH3
+ N2CHCOOCH3
N
N
H
COOCH3
(48)
C6H5
H3COOC
C6H5
N
N
H
C6H5
(49)
H3COOC
H3COOC
+
Ngoài ra các hợp chất diazo còn tạo ra pyrazole khi tác dụng với các dẫn
xuất olephin [29].
+ CH2N2 N
N
H
CN
(50)
N
N
H
(51)
H
C CHCNC6H5
H
C6H5
-HCN
C6H5

+ CH2N2 N
N
NO2
(52)
N
N
H
(53)
H
C CC6H5
H
C6H5 H+
/OH-
C6H5
CH3
NO2
CH3 CH3
+ (C6H5)2N2 N
N
NO2
(54)
N
N
H
(55)
H
C C
H
C6H5
H
H3C H+
/OH-
C6H5
NO2
H CH3
C6H5
C6H5
C6H5
4. Một số phương pháp tổng hợp khác
 Phương pháp của F. Xie, G. Cheng và Y. Hu, 2006
Phản ứng giữa các iodochromone và phenyl boronic dưới xúc tác Pd(PPh3)4
và K2CO3, sau đó thực hiện phản ứng ngưng tụ khép vòng pyrazole với hydrazin
hydrat [22].
O
R
O
I
+ ArB(OH)2
1) Pb(PPh3)4 2%
K2CO3,
THF-H2O
2) NH2-NH2
R
N
NH
Ar
(56)
R = H: Ar = 4-MeOC6H4, 82%; 4-CF3C6H4, 73%;
3-MeOC6H4, 84%; 3-CF3C6H4, 80%
Ar = Ph: R = 6-Me, 92%; 6-MeO, 95%; 6-Cl, 90%; 6-NO2, 48%

 Phương pháp của H. L. Liu, H. F. Jiang, M. Zhang, 2008
Hợp chất 3,5-diaryl pyrazole (57) được tổng hợp từ các hợp chất aroyl
clorua và các hợp chất ankin đầu mạch với hiệu suất khá cao. Tuy nhiên, nếu sử
dụng hợp chất ankin mạch dài như oct-1-in thì hiệu suất chỉ đạt 15% [13].
R1 Cl
O
+ R2
1) Pb(PPh3)4 2%
K2CO3,
THF-H2O
2) NH2-NH2
N
N
H
R1
R2
(56)
R1 = Ph; R2 = Ph, 76%; 4-MeC6H4, 63%; 2-naphtyl, 41%; n-hexyl, 15%
R2 = Ph; R1 = 2-furyl, 73%; 4-MeC6H4, 68%; 4-NO2C6H4 52%; 2-thienyl
85%; cyclohexyl, 51%
 Phương pháp của R. Martin, M. R. Rivero, S. L. Buchwald, 2006
IR1
R2
+
HN
HN
Boc
Boc
MeHN NHMe
CuI, Cs2CO3, THF 80oC, 6-16h
R3
NR1
R2
R3
NHBoc
Boc
5-exo-dig
NBoc
Boc
NR1
(59)
R2 R3
(58)
TFA N
H
NR1
(60)
R2 R3
CH2Cl2
R1 = R2 = H, R3 = n-pentyl, 92%; Ph, 93%
R2 = H R1 = n-Pr, R3 = n-Pr, 83%
R1 = n-Bu ; R3 = COOEt, 81%
R1 = Bn ; R3 = CH2CH2OBn, 72%
R1 = TIPSOCH2, R3 = n-pentyl, 78%

Phức của đồng có tính linh động cao tác động đến sự hình thành liên kết
C-N trong phản ứng tạo thành hidroamin, đây là phương pháp hiện hành đơn
giản để tổng hợp pyrazole [15].
 Phương pháp của M. S. Ahmed, K. Kobayashi và A. Mori, 2005
Các dẫn xuất của dị vòng pyrazole (61) có thể được tổng hợp từ phản ứng
của hydrazin với các ankin đầu mạch, aryl iodua trong khí quyển của cacbon
monoxit và có mặt xúc tác phức paladi [1].
+R1
N
N
Ar
R1
(61)
R2NHNH2
+ CO + Ar-I Pb(PPh3)4
1 atm
R2
R1 = Ph, R2 = H, Ar = Ph, 59%; 4-MeOC6H4, 80%
R2 = Me, Ar = Ph, 91%; 4-MeOC6H4 83%; 4-MeC6H4, 88%; 2-thienyl,
85%
R1 = 4-MeC6H4, R2 = Me, Ar = Ph, 65%
R1 = n-C6H13, R2 = Me, Ar = 4-MeOC6H4, 93%; 4-MeC6H4, 93%
 Phương pháp của N. Nakamichi, Y. Kawashita, M.Hayashi, 2004
N
N
Ar'
Ar
(62)
Ph
O2 (1atm)
C hoaï t tính
CH3COOH
120oC, 2-2,5h
N
N
Ar'
Ar
Ph
Khi có mặt của than hoạt tính, 1,4-dihidropyridin và dẫn xuất pyrazolin với
3 nhóm thế ở vị trí 1, 3, 5 được thơm hoá dưới tác dụng của oxy tạo thành
pyridin và pyrazole tương ứng với hiệu suất cao [16].

 Phương pháp của S. T Heller, S. R. Natarajan, 2006
R1
R2
OLi
+ R3 Cl
O
LiHMDS, toluen
0oC, 2 min R1
R2
O
R3
O
AcOH/EtOH,
THF, 5 phut
R4NHNH2
(63)
N
N
R3
R1
R4
R2
(64)
R1 = aryl, heteroaryl
R2 = H, n-propyl, Ph
R1/R2 = CH2CH2OCH2, CH2CH2N(Boc)CH2, (CH2)4
R3 = Aryl, n-C5H11
R4 = H, Me, Ph
Dẫn xuất chứa dị vòng pyrazole được tổng hợp từ 1,3-dixeton (được tạo
thành từ phản ứng giữa hợp chất enolat và ankyl cacbonylclorua) và hydrazin
hydrat. Phương pháp này cho phép tổng hợp một cách nhanh chóng và phổ biến
các pyrazole dễ phân huỷ mà trước đây chưa tổng hợp được [8].
III. Một số ứng dụng của dị vòng Pyrazole và dẫn xuất
Dị vòng pyrazole được điều chế bằng con đường tổng hợp có rất nhiều ứng
dụng thực tế, đặc biệt trong các lĩnh vực y, dược, phẩm nhuộm, hoá chất phát xạ
và huỳnh quang
1. Dược tính và các ứng dụng trong y học
Trong số các dẫn xuất pyrazole có dược tính phải kể đến Antipyrin (2,3-
dimetyl-1-phenylpyrazole-5-on), một chất có tác dụng hạ sốt mạnh, được điều
chế từ 3-metyl-1-phenylpyrazole-5-on [35].

NH
N
CH3
O
C6H5
CH3I
- HI
N
N
CH3
O
C6H5
CH3
N
N
CH3
O
C6H5
CH3
(65) (66)
Pyramidon (69) và Analgin (70) - các thuốc giảm sốt - cũng là các dẫn xuất
của Antipyrin.
N
N
CH3
O
C6H5
CH3
(65)
HNO2
- H2O
N
N
CH3
O
C6H5
CH3
(67)
ON
N
N
CH3
O
C6H5
CH3
(68)
H2N
+ 4H
- H2O
N
N
CH3
O
C6H5
CH3
(69)
(H3C)2N
2CH3Cl
- 2HCl
N
N
CH3
O
C6H5
CH3
(70)
N
NaO3SH2C
CH3
Danh sách các thuốc mà trong thành phần phân tử có vòng pyrazole đã
không ngừng tăng lên. Những nghiên cứu gần đây đã cho biết về tác dụng an
thần của một vài dẫn xuất ankyl và aryl của pyrazole hay chất sunfamit “Orisul”
(71) có tác dụng chống vi trùng lâu dài.
H2N SO2NH N
N
C6H5(71)
Hợp chất 3-(1H-indol-3-yl)-3-oxo-2-[(5-phenyl-2H-pyrazole-3-yl)
hydrazono]-propionitrin (72) qua các kết quả thử nghiệm đã chứng minh có khả
năng kháng viêm và giảm đau [17].

N
H
O
N
CN
NH N
H
N
(72)
Hai hợp chất hydrazon: etyl 2-[(3,5-dimetylpyrazole-4-yl)hydrazono]-3-
oxobutylrat (73) và metyl 2-[(3,5-dimetylpyrazole-4-yl)hydrazono]-4-metoxy-3-
oxobutyrat (74) đã được nghiên cứu và khẳng định có khả năng chống vi rút
M.tuberculosis (H37Rv) [19].
N
N
H
CH3
H3C
H
N
N C
C
C
CH3
O
CH3
O
(73)
N
N
H
CH3
H3C
H
N
N C
C
C
CH2-OCH3
O
OC2H5
O
(74)
Trong công trình [20], các tác giả đã tổng hợp các hợp chất amit là dẫn xuất
của [6-(3,5-dimetyl-4-clo-pyrazole-1-yl)-3(2H)-pyridazinon-2-yl]axetic và
nghiên cứu hoạt tính kháng viêm và giảm đau trong các cơ thể sống. Kết quả cho
thấy các hợp chất (75), (76) và (77) có hoạt tính kháng viêm và giảm đau tương
tự aspirin và indometaxin. Các hợp chất này hứa hẹn sẽ được sử dụng rộng rãi
trong ngành dược.

N
N
H3C
CH3
(75)
Cl
N
N
O
N
O
N
F
N
N
H3C
CH3
(76)
Cl
N
N
O
N
O
N
CF3
N
N
H3C
CH3
(77)
Cl
N
N
O
NH-(CH2)7CH3
O
Trong các nghiên cứu gần đây, các dẫn xuất pyrazole curcumin đã được
tổng hợp để mở rộng và tăng những tiềm năng của cả curmin và pyrazole đồng
thời khắc phục những nhược điểm của curcumin khi hấp thụ vào ruột. Các dẫn
xuất pyrazole curcumin có khả năng ức chế hoạt động của Lipoxygence ngăn cản
sự phân bào của các tế bào có hại và chống oxi hoá, trị sốt rét [34].

2. Trong ngành dệt, phẩm nhuộm
Nhiều phẩm nhuộm dùng trong ngành dệt, thực phẩm chế biến và công
nghệ phim ảnh là dẫn xuất của pyrazole. Chẳng hạn như:
NaO3S N N
N
N
COONa
HO
SO3Na
(78)
Tartrazin (78) là chất màu axit tổng hợp dạng bột màu vàng cam, tan trong
nước sử dụng làm chất màu trong thực phẩm, mỹ phẩm và dược phẩm; làm thuốc
nhuộm cho len, lụa có thể áp dụng cho các tơ sợi tự nhiên và tổng hợp; ngoài ra
còn được sử dụng trong ngành sơn, mực in, nhựa, da.
Một số dẫn xuất khác của pyrazole dùng làm phẩm nhuộm:
NaO3S N N
N
N
COONa
O
SO3Na
(79)
Cl
Cl
Xylen

NaO3S N N
N
N
CH3
O
(80)Crom B
OH
3. Trong nông nghiệp
Nhiều dẫn xuất của pyrazole còn được dùng làm chất diệt côn trùng như
Isolan, Pyrolan, Pyrazoxon:
N
N
CH(CH3)2
OC
O
(H3C)2N
(81)Isolan
N
N
C6H5
OC
O
(H3C)2N
(82)Pyrolan
N
N
H
OP
O
(C2H5O)2
(83)Pyrazoxon
CH3
4. Trong tổng hợp hữu cơ
Dẫn xuất hydrazit chứa dị vòng pyrazole được xem là sản phẩm trung gian
trong quá trình tổng hợp các dị vòng chứa nitơ khác.
Khi cho dẫn xuất hydrazit tác dụng với CS2 trong KOH, tác dụng với 1,2,3-
trietoxypropan trong môi trường etilen glycol và khi tác dụng benzoylclorit, tác
giả [10] đã thu được các dẫn xuất pyrazolotriazin tương ứng.

N
HN N
O
Et
OH
CONHNH2
CS2/KOH
N
N N
O
Et
OH N
NH
O
SH
(84)
N
N N
O
Et
OH N
NH
O
(85)
CH(OEt)3
etylen glicol
PhCOCl
Pyridin
N
N N
O
Et
OH N
NH
O
(86)
Ph
Còn tác giả Mohamed đã cho dẫn xuất hydrazit tác dụng với
phenylisothioxianat cho các muối cacbazat (87), sau đó cho hợp chất này tác
dụng với dung dịch kiềm rượu đun nóng cho dẫn xuất (88), còn khi tác dụng
với axit polyphotphoric (PPA) cho dẫn xuất chứa dị vòng 1,3,4-thiodiazol (89).
Các dẫn xuất này có khả năng làm tăng hoạt tính của một số enzim [9].

N
N
N
N
N NO
CONHNH2
Ph
Ph
N
N
N
N
N NO
CONHNHCSNH-Ph
Ph
Ph
N
N
N
N
N NO
Ph
Ph
S
N
N
NHPh N
N
N
N
N NO
Ph
Ph
N
NH
N
SPh
PhNCSDMF
(87)
(88) (89)
KOHPPA
toC
toC
Như vậy các dẫn xuất chứa dị vòng pyrazole có nhiều ứng dụng quan trọng
đã được nghiên cứu rộng rãi bởi các nhà khoa học. Tuy nhiên, dẫn xuất hydrazit
N-thế của dị vòng pyrazole chưa được nghiên cứu nhiều, vì vậy chúng tôi đã tiến
hành tổng hợp một số dẫn xuất hydrazit N-thế và bước đầu tổng hợp dẫn xuất
chứa dị vòng 1,3,4-oxadiazolin từ các dẫn xuất hydrazit N-thế của dị vòng này.

CCCHHHƯƯƯƠƠƠNNNGGG IIIIII:::
TTTHHHỰỰỰCCC NNNGGGHHHIIIỆỆỆMMM

I. Sơ đồ thực nghiệm
HOOC - COOH
C2H5OH
C2H5OOC - COOC2H5
+ (COOC2H5)2
C2H5ONa
O2N
CH3
O
O2N
O
O
C2H5
O
O
+ NH2-NH2
Hr NH - NH2
O
(1) (2)
CHO
Hr NH - N
O
CH
+ (CH3CO)2O Hr C
N
O
N
C
COCH3
H
(4b-c)
+
(3a-f)
R
R
R'
Hr =
O2N
HN N
và O2N
N NH
II.Tổng hợp các chất
1. Tổng hợp dietyl oxalat
 Phương trình phản ứng:
(COOH)2
+ 2C2H5OH (COOC2H5)2+ 2H2O
 Hoá chất:
- 42g axit oxalic rắn
- 82 ml etanol tuyệt đối
- 90 ml benzen
R
3a 5-Br, 2-OH
3b , 4b 4-OCH3
3c , 4c 4-N(CH3)2
3d 4-Cl
3e 4-NO2
3f 4-CH3

 Cách tiến hành:
Chúng tôi tổng hợp dietyl oxalat từ axit oxalic theo phương pháp mà vào tài liệu
[32] đã mô tả. Quy trình cụ thể như sau:
Cho 42g (COOH)2 rắn vào bình cầu 500ml, thêm tiếp 82 ml C2H5OH và 90ml
benzen. Lắp ống gạn và đun hồi lưu (dùng benzen làm chất lôi cuốn hơi nước). Thỉnh
thoảng tháo bỏ lớp nước ở dưới bằng cách mở khóa ống gạn. Phần lớn nước được tách
ra trong 3-4 giờ đầu.
Đun hỗn hợp phản ứng đến khi không còn nước tách ra thì ngừng (thời gian phản
ứng khoảng 14-15 giờ).
Lắp sinh hàn xuôi cất loại benzen ở nhiệt độ 80o
C, thu sản phẩm este ở nhiệt độ
khoảng 184-186 o
C.
 Kết quả:
Este thu được là chất lỏng không màu nhiệt độ sôi 184-186o
C. Hiệu suất 86%.
2. Tổng hợp etyl 4-(4-nitrophenyl)-2,4-dioxobutanoat (1)
 Phương trình phản ứng
O2N
CH3
O
+ (COOC2H5)2
C2H5ONa
O2N
O
O
C2H5
O
O
+ C2H5OH
 Hóa chất
- 8,26g p-nitroaxetophenon (0,05 mol)
- 6,7ml dietyl oxalat
- 1,15g Natri
- 35ml etanol khan
 Cách tiến hành
Cho vào bình cầu 100 ml hỗn hợp gồm 1,15g natri và 35ml etanol khan. Khuấy
hỗn hợp trên máy khuấy từ đến khi hoà tan hết lượng natri. Lắp ống làm khan chứa
canxi clorua khan. Sau đó cho từ từ 8,26g p-nitroaxetophenon vào bình phản ứng đến
khi gần tan hết, thêm tiếp 6,7ml dietyloxalat. Khuấy hỗn hợp trên máy khuấy ở nhiệt
độ thấp trong khoảng 1 giờ.
Tiếp tục khuấy hỗn hợp trên máy khuấy từ trong 8 giờ, sau đó để yên hỗn hợp
trong 24 giờ.

Làm lạnh và cho hỗn hợp vào 100ml dung dịch axit HCl 2M. Dùng đũa thuỷ tinh
khuấy đều, đến khi xuất hiện chất rắn màu nâu đỏ. Lọc lấy chất rắn màu nâu đỏ tạo
thành, kết tinh lại bằng etanol.
 Kết quả:
Sản phẩm thu được là chất rắn màu nâu đỏ, nóng chảy 115-116o
C. Hiệu suất
48,2%.
3. Tổng hợp hydrazit chứa dị vòng pyrazole (2)
O2N
O
O
C2H5
O
O
+ 2NH2-NH2
Hr NH - NH2
O
+ C2H5OH + 2H2O
Hr =
O2N
HN N
và O2N
N NH
 Hoá chất
- 5,3g etyl 4-(4-nitrophenyl)-2,4-dioxobutanoat (1) (0,02 mol)
- 8,5ml hydrazin hidrat 80%
- 25ml etanol khan
Cho vào bình cầu 100 ml hỗn hợp 5,3g chất (1) thêm lượng vừa đủ etanol tuyệt
đối để hòa tan hoàn toàn hỗn hợp trên, thêm 8,5ml hydrazin hydrat 80%. Đun hồi lưu
hỗn hợp phản ứng trong 6 giờ rồi để nguội, lọc lấy chất rắn màu vàng tách ra, kết tinh
lại bằng dioxan : nước (1:1).
 Kết quả:
Sản phẩm ở dạng tinh thể màu vàng, có nhiệt độ nóng chảy 170-172o
C. Hiệu suất
57%.
4. Tổng hợp các dẫn xuất hydrazit N-thế (3a-f)

Hr NH - NH2
O
CHO
+ R
Hr NH - N
O
CH
R
+ H2O
Hr =
O2N
HN N
và O2N
N NH
 Hoá chất
- 1,24g 5-(4-nitrophenyl)pyrazole-3-cacbohydrazit (2) (0,005 mol)
- 0,005 mol andehit thơm
- 40ml dung dịch dioxan
-50ml dung dịch hỗn hợp nước : DMF (1:2)
Cho 1,24 g hydrazit (2) (0,005 mol) vào bình cầu 100ml thêm lượng vừa đủ
dioxan và 0,005 mol andehit thơm. Lắp sinh hàn ngược và đun hồi lưu hỗn hợp phản
ứng trên trong 4 giờ.
Để nguội dung dịch, lọc chất rắn màu vàng tách ra. Kết tinh lại chất rắn thu được
bằng dung dịch hỗn hợp nước : DMF (1:2).
 Kết quả:
BẢNG 2: KẾT QUẢ TỔNG HỢP VÀ TÍNH CHẤT VẬT LÝ CỦA CÁC
HỢP CHẤT HIDRAZIT N-THẾ (3a-f)
Chất -R CTCT
to
nc
(o
C)
Hiệu
suất (%)
Đặc điểm
3a
5-Br
2-OH
Hr NH - N
O
CH
OH
Br
203-205 65,5
Dạng bột,
màu trắng
3b 4-OCH3
Hr NH - N
O
CH
OCH3
184-186 60,5
Dạng bột,
màu vàng
nhạt

5. Tổng hợp dẫn xuất chứa dị vòng 1,3,4-oxadiazolin từ các hợp chất
hidrazit N-thế (4b-c):
+ (CH3CO)2O
Hr C
N
O
N
C
COCH3
H
R'
Hr NH - N
O
CH
R
+ H2O
Hr =
O2N
HN N
và O2N
N NH
 Hoá chất
- 0,01 mol (3b-c)
- 8ml anhydrit axetic (d=1,08 g/ml)
- 40ml Dioxan : etanol (1:1)
3c 4-N(CH3)2
Hr NH - N
O
CH
N(CH3)2
206-208 61,5
Dạng bột,
màu đỏ da
cam
3d 4-Cl
Hr NH - N
O
CH
Cl
200-202 59,4
Dạng bột,
màu vàng
3e 4-NO2
Hr NH - N
O
CH
NO2
194-195 57,4
Dạng bột,
màu vàng
3f 4-CH3
Hr NH - N
O
CH
CH3
199-200 60,3
Dạng bột,
màu vàng

Cho 0,01 mol (3b-c) và 8 ml (CH3CO)2O vào bình cầu 100ml. Lắp sinh hàn
ngược rồi đun hồi lưu hỗn hợp phản ứng trong 4 giờ. Sau khi để nguội đổ hỗn hợp
phản ứng vào một cốc nước lạnh.
Lọc lấy chất rắn rửa sạch chất rắn bằng nước lạnh, kết tinh lại chất rắn bằng
dioxan : etanol (1:1).
 Kết quả:
BẢNG 3: KẾT QUẢ TỔNG HỢP VÀ TÍNH CHẤT VẬT LÝ CỦA CÁC
DẪN XUẤT CHỨA DỊ VÒNG 1,3,4-OXADIAZOLIN (4b-c)
III. Xác định tính chất và một số tính chất vật lý
1. Nhiệt độ nóng chảy
Các hợp chất đã tổng hợp đều là chất rắn. Nhiệt độ nóng chảy được đo trên máy
FP62 Mettler Toledo tại phòng thí nghiệm Hoá hữu cơ – Khoa Hoá – Trường ĐH Sư
Phạm TP Hồ Chí Minh.
2. Phổ hồng ngoại (IR)
Phổ hồng ngoại của tất cả các hợp chất đã tổng hợp được ghi trên máy FTIR-
8400S SHIMADZU dưới dạng viên nén KBr, được thực hiện tại Khoa Hóa – Trường
ĐH Sư Phạm TP Hồ Chí Minh.
3. Phổ cộng hưởng từ proton ( 1
H-NMR)
Chất -R CTCT
to
nc
(o
C)
Hiệu suất
(%)
Đặc điểm
4b 4-OCH3
Hr C
N
O
N
C
COCH3
H
OCH3
206-208 45
Dạng bột,
màu trắng
4c 4-N(CH3)2
Hr C
N
O
N
C
COCH3
H
N(CH3)2
212-214 52
Dạng bột,
màu vàng
chanh

Phổ 1
H-NMR của các chất được ghi trên máy Bruker AC 500MHz trong dung
môi DMSO được thực hiện tại Phòng cộng hưởng từ hạt nhân – Viện Hóa học – Viện
Khoa học và Công nghệ Việt Nam, Hà Nội.

CCCHHHƯƯƯƠƠƠNNNGGG IIIIIIIII:::
KKKẾẾẾTTT QQQUUUẢẢẢ
VVVÀÀÀ
TTTHHHẢẢẢOOO LLLUUUẬẬẬNNN

I. Tổng hợp dietyl oxalat
1. Phương trình phản ứng
(COOH)2
+ 2C2H5OH (COOC2H5)2+ 2H2O
2. Cơ chế phản ứng
HO O
O O H
HO OH
O O
+ C2H5OH
O O
OHHO
O H
C2H5
O O
OHHO
O
C2H5
-H
O O
OHH2O
O
C2H5
+ H
O O
C2H5O OH
- H2O
O OH
C2H5O O
+H
HO OH
C2H5O O
+ C2H5OH
C2H5O O
OH
O
HO
C2H5
H
-H
C2H5O O
OH
O
HO
C2H5
+H
C2H5O O
OH2
O
HO
C2H5
- H2O
C2H5O O
HO OC2H5
-H
C2H5O O
O OC2H5
Axit oxalic là một axit mạnh có pK1=1,23; pK2=4,19 và có tính khử mạnh. Với
phản ứng este hóa để tăng hiệu suất thường dùng xúc tác axit (phổ biến nhất là axit
sunfuric đặc). Tuy nhiên nếu dùng xúc tác H2SO4 đặc trong trường hợp này thì xảy ra
phản ứng H2SO4 đặc oxi hóa axit oxalic làm giảm hiệu suất rất nhiều. Vì thế với phản
ứng este hóa axit oxalic, người ta dùng chính axit này làm xúc tác. Như vậy để tăng
hiệu suất phản ứng chúng tôi tiến hành các biện pháp:
• Tách nước ra khỏi hỗn hợp phản ứng để cân bằng chuyển dịch theo
chiều tạo este bằng cách: lắp ống tách nước, dùng benzen làm dung môi để lôi cuốn
hơi nước.

• Đun hỗn hợp phản ứng cho đến khi nước không tách ra nữa (thời gian tối
thiểu khoảng 15 giờ).
 Sản phẩm
Este thu được là dung dịch không màu nhiệt độ sôi là 184-186o
C, phù hợp với số
liệu mà tài liệu [27] đã mô tả.
II.Tổng hợp etyl 4-(4-nitrophenyl)-2,4-dioxobutanoat (1)
O2N
CH3
O
+ (COOC2H5)2
C2H5ONa
O2N
O
O
C2H5
O
O
+ C2H5OH
Phản ứng xảy ra theo cơ chế ngưng tụ Claisen giữa xeton và este trong môi
trường kiềm.
Phân tử p-NO2-C6H5COCH3 có CH3C=O, nguyên tử oxy có độ âm điện lớn hút
electron về phía nó, làm giảm mật độ electron trên cacbon của nhóm metyl (-CH3),
làm H linh động hơn nên dễ tách ra. Trong môi trường bazơ mạnh C2H5ONa, ion
etylat sẽ tấn công và lấy đi H linh động (ở vị trí α đối với nhóm cacbonyl của xeton)
tạo thành cacbanion -COCH2
─
.
Cacbanion được bền hóa do cộng hưởng và đóng vai trò là tác nhân nucleophin
trong phản ứng.
O
CH2
O
CH2
O2N O2N
Tác nhân nucleophin –COCH2
─
cộng vào nguyên tử cacbon mang điện dương
của nhóm cacbonyl của este (chậm) tạo andol; sau đó tách C2H5O─
tạo thành sản
phẩm (nhanh).

O2N
O
+
O2N
O O
O
O
CH3
+ C2H5O
C2H5O
H
O2N
O
+
O O
OO
O2N
O O
O
O
CH3
O
- C2H5OH
 Sản phẩm:
Chất (1) là chất rắn kết tinh dạng bột màu nâu đỏ, nóng chảy ở nhiệt độ 115-
116o
C, phù hợp với số liệu mà tài liệu [27] đã công bố.
3. Phân tích phổ hồng ngoại (IR)
Trên phổ IR của chất (1) (xem phụ lục 2) chúng tôi thấy:
- Xuất hiện vân hấp thụ ở 3124 cm-1
đặc trưng cho dao động hoá trị của liên
kết đơn Csp2-H
- Xuất hiện vân hấp thụ trong vùng 3000 – 2850 cm-1
đặc trưng cho dao động
hoá trị của liên kết đơn –C-Hno.
- Xuất hiện vân hấp thụ ở 1728, 1718 cm-1
đặc trưng cho dao động hoá trị của
liên kết –C=O của este.
kết C=Cthơm.
đặc trưng cho dao động hoá trị của
nhóm –NO2 gắn trực tiếp vào vòng benzen.
Như vậy, qua việc xác định tính chất của sản phẩm và phân tích phổ IR cho phép
chúng tôi khẳng định đã tổng hợp thành công hợp chất este etyl 4-(4-nitrophenyl)-2,4-
dioxobutanoat (1).

III. Tổng hợp hydrazit chứa dị vòng pyrazole (2)
O2N
O
O
C2H5
O
O
+ 2NH2-NH2
Hr NH - NH2
O
+ C2H5OH + 2H2O
Phản ứng trên diễn ra theo cơ chế cộng nucleophin (AN) vào nhóm
cacbonyl, tác nhân thân hạch là đôi điện tử tự do trên 2 nguyên tử nitơ của hợp
chất hydrazin hidrat (NH2-NH2).
Phản ứng trên xảy ra gồm 2 phản ứng:
 Phản ứng 1: Khép vòng pyrazole
Giai đoạn 1: đôi điện tử của nitơ trong nhóm –NH2 sẽ ưu tiên tấn công thân hạch
vào nhóm cacbonyl dương điện hơn tạo oxim đồng thời tách 1 phân tử nước.
Giai đoạn 2: đôi điện tử của nitơ trong nhóm >N-NH2 tấn công vào nhóm
cacbonyl còn lại, đóng vòng đồng thời 1 phân tử nước được tách ra tạo thành hợp chất
pyrazole.
Phỏng theo cơ chế tạo vòng pyrazole từ hợp chất m-tolyloxyaxetohydrazit và
axetylaxeton đã được mô tả trong tài liệu [29], theo chúng tôi trong trường hợp này
phản ứng diễn ra như sau:

O2N
O O
O
O CH3
+
O2N
O
O
HN
EtOOC
H
NH2
O2N
O
O
N
EtOOC
H
NH2
H
O2N
O N
COOEt-H2O
H2N
O2N
N
COOEt
O HN
H
O2N
N
COOEt
HO HN
-H2O
O2N
N
COOEt
HN
O2N
NHN
O
O CH3
NH2-NH2
Hoặc:
O2N
O O
O
O CH3
+
-H2O
-H2O
O2N
NH
COOEt
N
O2N
NHN
O
O CH3
NH2-NH2
O2N
O O
O
O CH3
NH
NH2
H
O2N
OH O
O
O CH3
N
NH2
H
O2N
N O
O
O CH3
NH2
O2N
N
O
O
O CH3
HN
H
O2N
N
OH
O
O CH3
NH
 Phản ứng 2: Hình thành hợp chất hydrazit

Phản ứng xảy ra theo cơ chế cộng nucleophile AN, tác nhân nucleophile là
hydrazin NH2–NH2 với đôi điện tử tự do của nguyên tử nitơ. Phản ứng thuận nghịch,
xảy ra qua hai giai đoạn:
Hr C
OC2H5
O
H2N NH2
δ+
δ−
Hr C OC2H5
O
NH2
NH2
Hr C OC2H5
OH
NH
NH2
- OC2H5
Hr C
O
NH
NH2
H
Hr C
O
NH
NH2
H
Giai đoạn 1: cộng tác nhân nucleophile NH2–NH2 vào nguyên tử carbon –
carbonyl, đây là giai đoạn quyết định tốc độ phản ứng.
Giai đoạn 2: giai đoạn tách nhóm –OC2H5.
Phản ứng tạo hydrazit từ este xảy ra thuận lợi trong môi trường kiềm yếu. Vì
trong môi trường acid thì hydrazin sẽ bị proton hoá làm giảm tính nucleophin và este
cũng bị thuỷ phân một phần làm giảm hiệu suất phản ứng. Còn nếu phản ứng thực hiện
trong môi trường kiềm mạnh thì este sẽ dễ dàng bị thuỷ phân làm mất một lượng lớn
este, giảm hiệu suất phản ứng.
 Sản phẩm:
Sản phẩm thu được là chất rắn dạng bột màu vàng, nóng chảy ở nhiệt độ 170-
172o
C, dung môi kết tinh là nước : dioxan (2:1).
 Nhận xét:
Phản ứng khép vòng pyrazole được thực hiện giữa hợp chất (1) – hợp chất 1,3-
dicacbonyl bất đối xứng với hydrazin hidrat nên sản phẩm hình thành của quá trình
trên có khả năng tạo thành một hỗn hợp đồng phân gồm 2 chất 5-(4-
nitrophenyl)pyrazole-3-cacbohidrazit và 3-(4-nitrophenyl)pyrazole-5-cacbohidrazit.
Do nhóm cacbonyl gần nhóm chức este dương điện hơn nên nhóm cacbonyl còn
lại nên sản phẩm 5-(4-nitrophenyl)pyrazole-3-cacbohidrazit là sản phẩm chính.

Dựa vào một số tính chất vật lý của sản phẩm sau phản ứng như: nhiệt độ nóng
chảy khác nhiều so với hợp chất trước, màu sắc, dạng tinh thể, dung môi kết tinh... cho
phép chúng tôi dự đoán hydrazit (2) đã được hình thành. Việc phân tích phổ hồng
ngoại và phổ cộng hưởng từ proton nhằm khẳng định một cách chính xác hơn cấu trúc
và sự hình đồng phân của hợp chất (2).
3. Phương pháp nâng cao hiệu suất phản ứng
Các phản ứng trên xảy ra thuận lợi trong môi trường bazơ yếu, hydrazin hydrat
tạo môi trường bazơ nên lượng hydrazin cho vào phản ứng phải cho từ từ (chia làm 2
hay 3 đợt) để tránh tạo môi trường bazơ mạnh phân huỷ este.
Để tăng hiệu suất của phản ứng, cần dùng dư một lượng hydrazin để đảm bảo
lượng hydrazin khép vòng pyrazole và tạo dẫn xuất hidrazit (cụ thể ở đây chúng tôi
dùng với tỷ lệ 1:8).
Dùng một lượng vừa đủ etanol để hoà tan chất phản ứng, thuận lợi cho phản ứng;
tránh dùng quá dư sẽ làm cho phản ứng chuyển dịch theo chiều nghịch.
Phổ IR của chất (2) (xem phụ lục 3)cho biết đây là hợp chất hydrazit với các vân
hấp thụ đặc trưng cho dao động của các liên kết trong phân tử như sau:
- Vân hấp thụ ở 1690 cm-1
đặc trưng cho dao động của liên kết >C=O trong
phân tử hydrazit. Tần số dao động hoá trị của liên kết C=O giảm so với liên
kết C=O trong este là 1728 cm-1
, do đôi điện tử trên nguyên tử Nitơ tham
gia vào hệ liên hợp với nhóm C=O mạnh hơn so với đôi điện tử trên nguyên
tử oxi. Vì thế vân hấp thụ của liên kết >C=O trong phân tử hydrazit chuyển
về vùng có tần số thấp hơn.
- Có sự xuất hiện vân hấp thụ mạnh ở tần số 3192 cm-1
và 3123 cm-1
đặc
trưng cho dao động tự do của nhóm N-H. Qua đó chứng tỏ sự hình thành
hợp chất hidrazit có chứa dị vòng pyrazole.
kết đơn Csp2-H.
và 1601 cm-1
hoá trị của liên kết C=N và C=C của dị vòng pyrazole nhưng do cường độ
biến đổi và thường lẫn với các vân phổ đặc trưng cho dao động khung của
vòng thơm benzen (C=Cthơm) nên khó quy kết chính xác.

H-NMR)
Như đã nói ở trên phản ứng giữa hydrazine với 1,3-dixeton bất đối xứng có
thể tạo thành hỗn hợp đồng phân 5-(4-nitrophenyl)pyrazole-3-cacbohidrazit và
3-(4-nitrophenyl)pyrazole-5-cacbohidrazit:
O2N
O
O
C2H5
O
O
+ NH2-NH2
O2N
HN
NH - NH2
N
O
1
2
3
4
5
6
7 8
O2N
N
NH - NH2
NH
O
1
2
3
4
5
6
7 8
Phổ 1
H-NMR của (2) xuất hiện đầy đủ các tín hiệu với cường độ như dự
kiến. Tuy nhiên, các tín hiệu thường có dạng ghép của 2 bộ tín hiệu; đặc biệt,
proton trong nhóm NH của dị vòng pyrazole cho 2 tín hiệu rõ rệt với tỷ lệ cường
độ khoảng 7 : 3 (xem hình 1). Mặc dù có sự khác biệt về tỷ lệ cường độ giữa 2 bộ
tín hiệu trên phổ 1
H-NMR (ứng với tỷ lệ mol 2 đồng phân tạo thành) do sự khác
nhau giữa các nhóm thế và điều kiện phản ứng so với các phản ứng khép vòng
pyrazole mà các tài liệu [21, 23] đã mô tả, song sự tạo thành hỗn hợp hai đồng
phân pyrazole cũng là điều thường gặp khi tổng hợp dị vòng này từ các hợp chất
1,3-dicacbonyl bất đối xứng như các tài liệu [5, 21, 23] đã mô tả.

Hình 1: Một phần phổ 1
H-NMR của hợp chất (2)
Dựa vào độ dịch chuyển hóa học, sự tách spin-spin giữa các tín hiệu và
cường độ các vân phổ có thể quy kết các tín hiệu trong phổ cộng hưởng từ proton
của (2) (phụ lục 4, 5) như sau:
- Hai tín hiệu ở 8,06 ppm; 8,01 ppm (2H, doublet, 3
J=8,5Hz) và 8,31 ppm
(2H, doublet, 3
J=8,0Hz) được quy kết cho hai loại proton H3,4
và H1,2
trên vòng benzen. Do hiệu ứng liên hợp rút electron của oxi trong nhóm
nitro (-NO2) mạnh nên proton H1,2
sẽ dịch chuyển về phía trường yếu
hơn so với proton H3,4
. Cả hai tín hiệu này đều ở dạng doublet do có
tương tác spin-spin.
- Hai tín hiệu dạng tù rộng có độ dịch chuyển hoá học lần lượt là 9,49 ppm
và 9,87 ppm với tổng cường độ tương đối là 1H được quy kết cho proton
H5
trên dị vòng pyrazole. Do sự hình thành đồng thời 2 đồng phân nên
tín hiệu này phân tách rõ rệt thành 2 tín hiệu với tỉ lệ khoảng 7:3 tương
ứng với tỉ lệ mol của 2 đồng phân trong hỗn hợp.
- Trên phổ còn lại 2 tín hiệu dạng singlet, nhìn vào công thức cấu tạo của
(2) ta có thể dự đoán đó là các tín hiệu của proton 6, 7. Mật độ electron

xung quanh hạt nhân đang xét phụ thuộc vào độ âm điện của nguyên tử
hay nhóm nguyên tử bên cạnh. Nguyên tử (hay nhóm nguyên tử) có độ
âm điện càng lớn sẽ càng làm giảm mật độ electron xung quanh hạt nhân
đang xét và do đó làm cho tín hiệu hạt nhân này chuyển về phía trường
yếu (δ lớn). Do độ âm điện của N > C nên H7
có δ=14,00 ppm; tín hiệu
dạng singlet, cường độ 1H còn lại là của proton H6
có δ=7,36 ppm.
- Tín hiệu có tù rộng tại 4,56 ppm và cường độ tương đối là 2H đặc trưng
cho tín hiệu của nhóm N-H được quy kết cho proton H8
của nhóm NH2.
 Như vậy, qua việc xác định tính chất của sản phẩm và phân tích phổ IR
và phổ 1H-NMR cho phép chúng tôi khẳng định đã tổng hợp được hợp chất
hydrazit (2), đồng thời cũng cho thấy sự hình thành hỗn hợp hai đồng phân trong
quá trình tổng hợp.
IV. Tổng hợp các dẫn xuất hydrazit N-thế (3a-f)
Hr NH - NH2
O
CHO
+ R
Hr NH - N
O
CH
R
+ H2O
Phản ứng xảy ra theo 2 giai đoạn:
• Giai đoạn đầu phản ứng xảy ra theo cơ chế cộng nucleophile (AN): phân tử
hidrazit với nhóm NH2 còn đôi điện tử tự do trên nguyên tử nitơ đóng vai trò là tác
nhân nucleophile tấn công vào cacbon cacbonyl của dẫn xuất benzandehit.
Hr NH - NH2
O
R C
O
H
+
δ−
δ+
Hr
N
O
N
H
HH
C
H
OH
R
Hr
N
O
N
HH
C
H
OH
R
• Giai đoạn sau là phản ứng tách nước tạo hydrazide N-thế:

Hr
H
N
O
N
H
C
H
OH
R -H2O
Hr
H
N
O
N C
H
R
3. Phương pháp nâng cao hiệu suất
Trong phản ứng này ta cần hòa tan hoàn toàn hydrazit trong hỗn hợp
nước:dioxan (2:1) để tạo thành dung dịch đồng nhất. Vì dung dịch thu được là
trong suốt nên ta dễ dàng nhận biết phản ứng có xảy ra hay không nhờ lượng kết
tủa dần được tạo thành trong quá trình đun hồi lưu hỗn hợp phản ứng.
Sau khi kết tinh sản phẩm bằng nước:DMF (1:2), khi lọc lấy chất rắn cần
rửa lại bằng etanol để loại bỏ DMF bám trên sản phẩm.
Trên phổ hồng ngoại của các hydrazit N-thế (3a-f) (xem phụ lục 6; 9;12; 15;
18 và 21) đều có một số vân hấp thụ đặc trưng như sau:
- Vân hấp thụ ở vùng 3110-3200 cm-1
là vân đặc trưng cho dao động hóa
trị của liên kết N-H. Tín hiệu của dao động hoá trị của nhóm Csp2-H có
sự trùng chập với tín hiệu của nhóm –NH nên không xuất hiện trên các
phổ IR.
- Ở vùng 2850-2950 cm-1
có sự xuất hiện đám vân hấp thụ mạnh đặc trưng
cho dao động hoá trị của liên kết Csp3-H
- Ở vùng 1670-1700 cm-1
có xuất hiện vân hấp thụ mạnh đặc trưng cho
dao động hóa trị của liên kết >C=O.
- Vân hấp thụ ở khoảng 1600-1620 cm-1
và 1510-1520 cm-1
ứng với dao
động hóa trị của liên kết C=C thơm, C=N.
- Bên cạnh một số vân hấp thụ có đặc điểm chung như trên thì phổ IR của
các hydrazit thế (3a-f) còn có một số vân hấp thụ riêng đặc trưng cho
từng chất. Cụ thề:
o Phổ IR của (3a) có đám vân tù và rộng có đỉnh ở 3489 cm-1
đặc
trưng cho dao động hóa trị của nhóm OH tham gia liên kết hydro và
vân hấp thụ ở 544 cm-1
đặc trưng cho dao động hoá trị của liên kết
C-Br.

o Phổ IR của (3d) có sự xuất hiện vân hấp thụ ở 593 cm-1
đặc trưng
cho dao động hoá trị của liên kết C-Cl.
Kết quả quy kết phổ IR của các hydrazit N-thế được tóm tắt ở bảng 4
BẢNG 4: MỘT SỐ TÍN HIỆU HẤP THỤ TIÊU BIỂU TRÊN PHỔ IR
CỦA CÁC HYDRAZIT N-THẾ
O2N
HN
NH - N
N
O
CH
R
và
O2N
N
NH - N
NH
O
CH
R
Hợp chất
-R
Tần số (cm-1
)
O-H N-H C-H no C=O C=C, C=N
3a 5-Br-2-OH 3489 3190 - 1692 1605
3b 4-OCH3 -
3169
3119
2916
2848
1667 1609
3c
4-N(CH3)2
- 3160 2917 1663 1598
3d 4-Cl -
3140
3111
- 1682 1591
3e 4-NO2 -
3188
3163
- 1670 1603
3f 4-CH3 - 3185 - 1667 1604
H-NMR)
Khi tổng hợp hợp chất (2) đã tạo thành hỗn hợp đồng phân. Khi ngưng tụ
(2) với các benzandehit thơm khác nhau tạo nên các hợp chất (3a-f) cũng có sự
xuất hiện đồng phân như hợp chất (2). Phổ 1
H-NMR của các hợp chất này có sự
trùng chập của 2 bộ phổ nên mất đi nhiều nét tinh tế của hình dạng vân phổ (xem
hình các phụ lục 7; 8;10; 11; 13; 14; 16; 17; 19;20; 22 và 23) . Ở hợp chất (3a)
thể hiện rõ nét nhất hiện tượng đồng phân với tỉ lệ mol 1:1, các hợp chất cũng
thể hiện hiện tượng này tuy nhiên với các tỉ lệ mol khác nhau.

Hình 2: Một phần phổ 1
H-NMR của hợp chất (3a)
Với qui ước đúng số vị trí:
OO22
NN
NNHH
NNHH -- NN
NN
OO
CC
HH11
22
33
44
55
66
77 88
1111
1100
99
RR
1122
1133
và
O2N
N
NH - N
NH
O
C
H1
2
3
4
5
6
7 8
11
10
9
R
12
13
Dựa vào độ dịch chuyển hóa học, sự tách spin-spin giữa các tín hiệu và
của các hợp chất (3a-f) như sau:
- Trong vùng trường yếu có độ dịch chuyển hoá học từ 11,30 – 12,30 ppm
và 14,10 – 14,30 ppm có sự xuất hiện hai tín hiệu dạng singlet hoặc tù
rộng cường độ tương đối là 1H, dựa vào công thức cấu tạo của các hợp
chất chúng tôi dự đoán đây là các tín hiệu của H5
và H7
. Khi xem xét mật
độ electron của các hạt nhân thì mật độ electron của H5
lớn hơn mật độ
electron của H7
; mặc khác khi so sánh phổ với hợp chất (2) thì tín hiệu
H5
dịch chuyển về trường mạnh hơn so với H7
. Chúng tôi quy kết tín
hiệu trong vùng 11,30 – 12,30 ppm được quy kết cho H5
của nhóm N-H
trên dị vòng pyrazole, tín hiệu trong vùng 14,10 – 14,30 ppm được quy
kết cho H7
. Đối với hợp chất (3a) tín hiệu H5
và H7
xuất hiện dưới dạng

tín hiệu singlet với tổng cường độ tương đối là 1H. Ở hợp chất (3c) hai
tín hiệu này lại trao đổi với dung môi nên không xuất hiện trên phổ.
- Tín hiệu proton H6
tương đối ổn định có dạng singlet, độ dịch chuyển
trong khoảng 7,45 – 7,60 ppm cường độ tương đối 1H.
- Tín hiệu proton H8
của nhóm imin N=CH xuất hiện dưới dạng singlet
cường độ tương đối 1H trong khoảng 8,50 – 8,70 ppm. Đối với hợp chất
(3c) tín hiệu này trùng chập với tín hiệu của các proton H1,2
.
- Tín hiệu H1,2
và H3,4
có độ dịch chuyển trong vùng từ 7,54 – 8,35 ppm
dạng doublet, cường độ tương đối là 2H hằng số tách 3
J = 8-8,5 ppm. Do
nhóm –NO2 là nhóm rút electron nên tín hiệu H1,2
dịch chuyển về trường
yếu hơn so với H3,4
. Nhưng đối với hợp chất (3a) và (3f) thì 2 tín hiệu
này không xác được hình dạng do sự trùng chập 2 bộ phổ với nhau.
- Tín hiệu proton H9,10
và H11,12
ở hợp chất (3b) và (3c) có độ dịch chuyển
trong vùng trường thơm từ 6,76 – 8,13 ppm, dạng doublet cường độ
tương đối 2H. Đối với hợp chất còn lại 2 tín hiệu này tương đối không ổn
định và hình dạng tín hiệu có sự thay đổi.
- Bên cạnh những nét chung của các tín hiệu trên, thì phổ 1
H-NMR của
các hợp chất cũng có những nét riêng như sau:
o Hợp chất (3a) có sự xuất hiện tín hiệu dạng singlet cường độ
tương đối 1H ở 12,23 ppm được quy kết cho proton của nhóm
-OH (H13
).
o Hợp chất (3b); (3c) và (3f) có sự xuất hiện tín hiệu dạng
singlet cường độ tương đối lần lượt là 3H, 6H và 3H có độ
dịch chuyển hoá học lần lượt là 3,82; 2,98 và 2,50 ppm được
quy kết cho H13
.
Kết quả quy kết phổ 1
H-NMR của các hydrazit N-thế được tóm tắt ở bảng 5.

BẢNG 5: BẢNG QUY KẾT MỘT SỐ TÍN HIỆU TRÊN PHỔ 1
H-NMR
CỦA CÁC HYDRAZIT N-THẾ
OO22
NN
NNHH
NNHH -- NN
NN
OO
CC
HH11
22
33
44
55
66
77 88
1111
1100
99
RR
1122
1133
và
O2N
N
NH - N
NH
O
C
H1
2
3
4
5
6
7 8
11
10
9
R
12
13
Vị trí
Tín hiệu (δ, ppm và J, Hz)
3a 3b 3c 3d 3e 3f
1,2
(2H) 8,35 (*)
8,34 (d)
3
J = 8,5
8,33 (d)
3
J = 8,5
8,34 (d)
3
J = 8,5
8,34 (*) 8,34 (d)
3
J = 8,0
3,4
(2H) 8,11 (*)
8,09 (d)
3
J = 8,5
8,09 (d)
3
J = 8,5
7,54 (d)
3
J = 8,5
8,34 (*)
7,28 (d)
3
J = 8,0
5
(1H)
11,30 (s)
11,34 (s)
11,75 (br)
- 11,98 (br) 12,22 (br)
11,89 (s)
11,73 (s)
6
(1H)
7,56 (s)
7,49 (s)
7,49 (s)
7,48 (s) 7,54 (s) 7,55 (s) 7,51 (s)
7
(1H)
14,29 (s)
14,19 (s)
14,13 (br)
- 14,13 (br) 14,22 (br) 14,15 (br)
8
(1H)
8,70 (s)
8,62 (s)
8,42 (s)
8,33 8,49 (br) 8,62 (br) 8,50 (br)
9,10
(2H)
7,85 (s)
7,73 (s)
7,68 (d)
3
J = 8,5
7,55 (d)
3
J = 8,0
7,76 (br) 8,13 (br) 8,13 (br)
11,12
(2H)
7,40 (*)
6,91 (*)
7,03 (d)
3
J = 8,5
6,76 (d)
3
J = 8,0
8,13 (*) 8,01 (*) 7,64 (*)
13 12,23 (s)
3,82 (s)
2,98 (s) - - 2,50 (s)
Qua kết quả phân tích phổ IR và 1
H-NMR của chất (3a-f) chúng tôi khẳng định đã
tổng hợp thành công các hợp chất hydrazit N-thế và có công thức đúng như dự kiến.

V. Tổng hợp các dẫn xuất chứa dị vòng 1,3,4-oxadiazolin từ
các hợp chất hidrazit N-thế (4b-c)
+ (CH3CO)2O
Hr C
N
O
N
C
COCH3
H
R'
Hr NH - N
O
CH
R
+ H2O
Theo tài liệu [18] cơ chế của phản ứng tạo vòng oxadiazolin từ các hợp chất
hydrazon và anhydrit axetic được đề nghị như sau:
Hr C
O
N N CH
H
Hr C
OH
N N CH
+ (CH3CO)2O
Hr C
O
N N
C
C
CH3
O
H
Hr C
O
N N
C
H
COCH3
Hr C
N
O
N
C
COCH3
H
R R
R
R
R
3. Phương pháp nâng cao hiệu suất
Trong phản ứng này ta cần hòa tan hydrazit N-thế với lượng (CH3CO)2O
dư gấp 2-3 lần để đảm bảo phản ứng xảy ra hoàn toàn. Dùng 1 cốc nước đá thật
lạnh để cho hỗn hợp sau phản ứng vào nhằm loại bỏ lượng (CH3CO)2O dư.
Dùng đũa thuỷ tinh khuấy mạnh để sản phẩm sẽ kết tủa dưới đáy cốc.

Các hợp chất (4b-c) được tổng hợp từ anhydrit axetic các hợp chất (3b-c)
tương ứng. Trên phổ hồng ngoại của các hợp chất (4b-c) (xem phụ lục 24 và 27)
đều có một số vân hấp thụ đặc trưng như sau:
- Vân hấp thụ ở vùng khoảng 3125cm-1
là vân đặc trưng cho dao động hóa trị
của liên kết N-H.
- Ở vùng 2850-2950 cm-1
có sự xuất hiện đám vân hấp thụ mạnh đặc trưng
cho dao động hoá trị của liên kết Csp3-H
- Ở vùng khoảng 1750 cm-1
có xuất hiện vân hấp thụ mạnh đặc trưng cho dao
động hóa trị của liên kết >C=O.
- Vân hấp thụ ở khoảng 1600-1620 cm-1
và 1510-1520 cm-1
ứng với dao
động hóa trị của liên kết C=C thơm, C=N.
Kết quả quy kết phổ IR của các hợp chất (4b-c) được tóm tắt ở bảng 6.
BẢNG 6: MỘT SỐ TÍN HIỆU HẤP THỤ TIÊU BIỂU TRÊN PHỔ IR
CỦA CÁC HỢP CHẤT (4b-c)
Hr C
N
O
N
C
COCH3
H
R'
T
T
Trên phổ IR của các hợp chất (4b-c) vân hấp thụ của nhóm >C=O có sự dịch
chuyển về trường mạnh hơn so với các hợp chất trước, có lẽ do sự hình thành dị
vòng 1,3,4-oxadiazolin nên vấn hấp thụ này có tần số cao hơn. Ngoài ra vẫn còn
có sự xuất hiện của pic N-H ở khoảng 3125 cm-1
chứng tỏ phản ứng khép vòng
Chất -R
Tần số (cm-1
)
O-H N-H Csp2-H C-Hno C=O
C=C
C=N
4b -OCH3 - 3123 - -
1748
1721
1693
1604
4c -N(CH3)2 - 3125 - -
1757
1720
1689
1604

1,3,4-oxadiazolin không xảy ra phản ứng axyl hoá ở nguyên tử nitơ trong vòng
pyrazole.
Qua việc quy kết phổ IR của các hợp chất (4b-c) chúng tôi bước đầu khẳng
định việc tạo thành 2 hợp chất trên đúng theo công thức cấu tạo dự kiến.
H-NMR)
Các các hợp chất (4b-c) cũng xảy ra hiện tượng đồng phân như các hợp chất
trước nên nhiều tín hiệu mất đi nét đặc trưng của hình dạng vân phổ.
O2N
HN
C
NN
O
N
C
COCH3
H
1
2
4
3
5
6
7
8
9
1210
11
R
13
và
O2N
N
C
NNH
O
N
C
COCH3
H
1
2
4
3
5
6
7
8
9
1210
11
R
13
Dựa vào độ chuyển dịch hóa học, sự tách spin-spin giữa các tín hiệu và
của chất (4b-c) như sau (xem phụ lục 25; 26 và 28; 29):
- Khi so sánh phổ của hợp chất (4b-c) và hợp chất (3b-c) chúng tôi nhận thấy
có lẽ do hình thành dị vòng 1,3,4-oxadiazolin nên tín hiệu của proton nhóm
imin CH=N (singlet, 1H ở 8,30-8,40ppm) không còn nữa mà lại thấy tín
hiệu H8
dạng singlet dịch chuyển về trường mạnh hơn so với các hợp chất
(3) có độ dịch chuyển hoá học lần lượt là 8,09 ppm và 8,06 ppm. Ngoài ra
còn có sự xuất hiện tín hiệu dạng singlet có cường độ tương đối là 3H ở gần
2,50 ppm ứng với các proton trong nhóm C(O)CH3 được quy kết cho H7
.
- Tín hiệu singlet cường độ tương đối là 1H, có độ dịch chuyển hoá học là
lượt là 8,03 ppm và 7,93ppm lần lượt ở các chất (4b-c) được quy kết cho
proton H6
của vòng pyrazole. Tín hiệu dịch chuyển không đáng kể so với
các hợp chất hydrazit N-thế trước.
- Tín hiệu H5
của nhóm N-H trên dị vòng pyrazole rất linh động có khả năng
trao đổi với dung môi nên tín hiệu này không xuất hiện trong phổ của hợp
chất (4b-c).
- Trên phổ cộng hưởng từ của (4b-c) đều có sự xuất hiện hai tín hiệu dạng
doublet, 3
J=8,5 Hz, có cường độ tương đối bằng 2, đều ở trong vùng trường
yếu ở δ = 8,20-8,35 ppm tương ứng với hai loại proton H1,2
và H3,4
trên

vòng benzen. Do hiệu ứng rút electron của oxi trong nhóm –NO2 mạnh nên
proton H1,2
sẽ dịch chuyển về phía trường yếu hơn so với proton H3,4
.
- Ngoài những tín hiệu phổ chung giống nhau như ở trên, thì hợp chất (4b-c)
còn có những nét đặc trưng riêng, cụ thể:
o Ở hợp chất (4b) có 1 tín hiệu dạng multiplet ở vùng trường yếu có độ
dịch chuyển hoá học là 6,92 ppm, cường độ 4H được quy kết cho 4
proton H9,10,11,12
có lẽ do có sự tồn tại đồng phân nên làm mất đi hình
dạng tinh tế của vân phổ. Tín hiệu singlet có cường độ 3H, có độ dịch
chuyển hoá học là 3,73 ppm đặc trưng cho nhóm –OCH3 được quy kết
cho H13
.
o Sự xuất hiện đồng phân ở hợp chất (4c) cũng làm mất đi hình dạng của
vân phổ. Ở vùng trường yếu có độ dịch chuyển từ 6,60-6,70 ppm có
sự xuất hiện 2 tín hiệu doublet và multiplet có cường độ tương đối 2H
được quy kết cho H9,10
và H11,12
. Do hiệu ứng đẩy electron của nhóm –
N(CH3)2 nên tín hiệu của H9,10
sẽ dịch chuyển về trường yếu hơn so
với H11,12
. Nên tín hiệu H11,12
có dạng doublet độ dịch chuyển hoá học
là 6,65 ppm; tín hiệu H9,10
có dạng multiplet với độ dịch chuyển hoá
học là 6,79 ppm. Tín hiệu singlet còn lại có độ dịch chuyển hoá học là
2,87 ppm, cường độ tương đối 6H được quy kết cho H13
ứng với nhóm
–N(CH3)2.
Kết quả quy kết phổ 1
H-NMR của các hợp chất (4b-c) được tóm tắt ở bảng 7.

BẢNG 7: BẢNG QUY KẾT MỘT SỐ TÍN HIỆU TRÊN PHỔ 1
H-NMR CỦA
CÁC HỢP CHẤT (4b-c)
Vị trí Tín hiệu (δ, ppm và J,Hz)
4b 4c
1, 2
(2H)
8,31 (d)
3
J=8,5
8,31 (d)
3
J=8,5
3,4
(2H)
8,23 (d)
3
J=8,5
8,21 (d)
3
J=8,5
5
(1H)
- -
6
(1H)
8,03 (s) 7,93 (s)
7
(3H)
2,50 (s) 2,50 (s)
8
(1H)
8,09 (s) 8,06 (s)
9,10
(2H)
6,93 (m) 6,79 (b)
11,12
(2H)
6,93 (m)
6,65 (d)
3
J=9
13 3,73 (s) 2,87 (s)
Qua kết quả phân tích phổ IR và 1
H-NMR của chất (4b-c) chúng tôi khẳng định
đã tổng hợp thành công 2 hợp chất trên và có công thức đúng như dự kiến.

CCCHHHƯƯƯƠƠƠNNNGGG IIIVVV:::
KKKẾẾẾTTT LLLUUUẬẬẬNNN
VVVÀÀÀ ĐĐĐỀỀỀ XXXUUUẤẤẤTTT

Trong đề tài:
“TỔNG HỢP MỘT SỐ HỢP CHẤT CHỨA DỊ VÒNG PYRAZOLE
TỪ 4-NITROAXETOPHENON”
Chúng tôi đã tiến hành tổng hợp thành công các hợp chất:
1) Etyl 4-(4-nitrophenyl)-2,4-dioxobutanoat (1)
2) Etyl hetarylcacbohydrazit (2)
3) N’-(5-brom-2-hidroxybenzyliden)hetarylcacbohydrazit (3a)
4) N’-(4-metoxybenzyliden)hetarylcacbohydrazit (3b)
5) N’-(4-dimetylaminobenzyliden)hetarylcacbohydrazit (3c)
6) N’-(4-clobenzyliden)hetarylcacbohydrazit (3d)
7) N’-(4-nitrobenzyliden)hetarylcacbohydrazit (3e)
8) N’-(4-metylbenzyliden)hetarylcacbohydrazit (3f)
9) 1-[2-(4-metoxyphenyl)-5-hetaryl-1,3,4-oxadiazol-3-yl]etanon (4b)
10)1-[2-(4-dimetylaminophenyl)-5-hetaryl-1,3,4-oxadiazol-3-yl]etanon (4c)
Các hợp chất chứa dị vòng pyrazole (bao gồm hydrazit, hydrazit N-thế và dẫn
xuất chứa dị vòng 1,3,4-oxadiazolin) chưa được tìm thấy trong các tài liệu tham khảo.
Kết quả nghiên cứu cho thấy các chất này đều tồn tại dưới hai dạng đồng phân là dẫn
xuất của 5-(4-nitrophenyl)pyrazole-3-cacbohydrazit và 3-(4-nitrophenyl)pyrazole-5-
cacbohydrazit.
Tất cả các chất đã tổng hợp đều được xác định các tính chất vật lý (nhiệt độ
nóng chảy, trạng thái, màu sắc, tính tan, dung môi kết tinh, …) và phân tích cấu trúc
phân tử bằng các phương pháp phổ IR và 1
H-NMR. Từ đó cho phép khẳng định đã
tổng hợp thành công các chất hoàn toàn phù hợp với công thức dự kiến.
Vì thời gian có hạn nên đề tài của chúng chỉ dừng lại ở việc tổng hợp một vài
dẫn xuất của hydrazit N-thế, bước đầu chuyển hoá hydrazide N-thế thành dị vòng
1,3,4-oxadiazolin. Theo chúng tôi, đề tài có thể phát triển theo các hướng sau:
- Nghiên cứu khả năng tách riêng 2 đồng phân 5-(4-nitrophenyl)pyrazole-3-
cacbohydrazit và 3-(4-nitrophenyl)pyrazole-5-cacbohydrazit bằng phương
pháp sắc ký. Sau đó tiếp tục nghiên tính chất phổ (13
C-NMR, MS, …) của
các chất đã tổng hợp.

- Tiến hành thăm dò thêm hoạt tính kháng khuẩn với các loại vi khuẩn
khác, khảo sát tính kháng nấm của các dẫn xuất hydrazit N-thế đã tổng
hợp.
- Tiếp tục thực hiện các chuyển hóa trên nhóm –NH–N=CH– để tạo thành
các hợp chất dị vòng 1,3,4-oxadiazolin sau đó tiến hành thăm dò hoạt
tính của các hợp chất tổng hợp được.

TÀI LIỆU THAM KHẢO
1. M.S.M.Ahmed, K. Kobayashi and A. Mori (2005), “One-pot construction
of pyrazole and isoxazole with palladium-catalyzed four-component
coupling”, Org.Lett, Vol 7, pp. 4487.
2. S. Arunkumar, K. Ilango, R. S. Manikandan and N. Kamalakshimi (2009),
“Synthesis and anti-inflammatory activity of some novel pyrazole
derivatives of gallic acid”, E-Journal of Chemistry, Vol 6, pp. 123-128.
3. B.A.Bahat, S.C.Puri, M.A.Qurish, K.L.Dhar and G.N.Qari (2005),
“Synthesis of 3,5-diphenyl-1H-pyrazole”, Synth.Commun,Vol 35, pp. 1135.
4. J.E.Balwin, T.Mabeck, M.K.Kindermann and M.Nieger (2001), “The
reaction of diacetylenic ketones with nitro nucleophiles; facicle preparation
of alkynyl substituted pyrimidines and pyrazoles”, J.Chem.Soc, Perkin
Trans 1, pp. 2906.
5. Santos Fustero, Antoni Simo-Fuentes and Jusan F.Sanz-Lervera (2009),
“Rencent advance in the synthesic of pyrazole”, Organic preparation and
procedures international, Vol 41, pp. 253-290.
6. Ali Gharib, Manouchehr Jahangir, Mina Roshani (2008), Efficient catylic
synthesis of pyrazolo [3,4-d]pyrimidine, pyrazolo[4,3-e][1,2,3]triazolo[1,5-
c]pyridine, pyrazolo[3,4-d]pyridin-4-one derivatives using heterogeneous
preyssler heteropoly acid H14[NaP5W30O110]/SiO2. 12th International
Electronic conference on synthesis organic chemistry (ECSOC-12).
7. F.Gosselin, P.D.O’Shea, R.A.Webster, R.A.Reamer, R.D.Tillyer and
E.J.J.Grabowski (2006), “Highly regioselective synthesis of 1-aryl-3,4,5-
substituted pyrazoles”, Synlett, pp. 3267.
8. S.T.Heller, S.R.Natarajan (2006), “1,3-diketones from acid chlorides and
ketones: a rapaid and general one-pot synthesis of pyrazole”, Org.Lett, Vol
8, pp. 2675-2678.
9. Mohamed Abdel Himd Abd, Gawaad Hawas (2008), “Synthesis and
cyclization reaction with pyrazolopyrimidinyl keto-esters and their enzymic
activity”, Acta.Chim.Slov, Vol 55, pp. 492-501.

10.M.M.Ismail, H.M.Mahamed (2005), “Synthesis and cyclization reactions
with quinolinyl ketoesters II. Synthesis of novel 3-diazoly quinolinyl and
their enzymic activity”, Chem.pap, pp.127-138.
11.A.R.Katrizky, M.Wang, S.Zhangahd, M.V.Voronkov (2001),
“Regioselective synthesis of poly substituted pyrazole and isoxazole”,
J.Org.Chem, Vol 66, pp.6787.
12.J.A.Katzenellenbogen, Y.R.Huang (2000), “Regioselective synthesis of
1,3,5-triaryl-4-alkylpyrazoles: novel ligands for the estrogen receptor”, Org.
Lett, Vol 2, pp. 2833.
13.H.L.Liu, H.F.Jiang, M.Zhang, W.J.Yao, Q.H.Zhu and Z.Tang (2006),
“One-pot, three-component synthesis of pyrazoles through a tandem
coupling-cyclocondenstion sequence”, Tetrahedron Lett, Vol 49, pp. 3805.
14.Parames Manojkumar, Thengugel Kochupappy Ravi and Gopalakrishnan
Subbuchettiar (2009), “Synthesis of coumarin heterocyclic derivates with
antiodant activity and invitro cytotoxix activity against tumour cells”, Acta
Pharm, Vol 59, pp. 159-170.
15.R.Martin, M.Rodriquez Rivero and S.L.Buchwald (2006), “Domino Cu-
catalyzed C-N coupling hydroamindation: a highty efficient synthesis
nitrogen heterocycles”, Angew.Chem.Int.Ed, Vol 45, pp. 7079-7082.
16.N.Nakamichi, Y.Kawashita and M.Hayashi (2004), “Activated carbon –
promoted oxidative aromatization of hantzsh 1,4-dihydropyridines and
1,3,5-trisubstitutedpyrazolines using molecular oxygen”, Synthesis, pp.
1015-1020.
17.Balasubranami Nasasimha, Pradeep Kumar, Deepika Sharma (2010),
“Biological activities of hydrazide derivatives in the new millennium”, Acta
Pharmaceutica Sciencia, Vol 52, pp. 169-180.
18.Ravindra et al (2006), “Synthesis of 1,3,4-oxadiazoles”, Indian.J.Chem, pp.
2507-2511.
19.Sevim Rollas and S.Guiniz Kucukguzel (2007), “Biological activitives of
hydrazone derivatives”, Moleculer, Vol 12, pp. 1910-1939.
20.Murat Sukuroglu, Burcu Caliskan Ergun, Serdar Unlu, M.Fethi Sahin, Esra
Kupeli, Erden Yesilada and Erden Banoglu (2005), “Synthesis, analgasic

and anti-inflammatory activitives of [6-(3,5-dimethyl-4-chloropyrazoles-1-
yl)-3(2H)-pyridazion-2-yl]acetamide”, Arch Pharm Res, Vol 28, No. 5, pp.
509-517.
21.Zhong-Xia Wang, Hua-Li Qin (2004), “Solventless synthesis of pyrazole
derivatives”, Green Chemistry, Vol 6, pp. 90-92.
22.F.Xie, G.Cheng and Y.Hu (2006), “Three-component, one-pot reaction for
the combinatorial synthesis 1,3,4-substitutedpyrazoles”, J.Comb.Chem,
Vol 8, pp. 286-288.
23.Wei Xiong, Jiu-Xi Chen, Miao-Chang Liu, Jin-Chang Ding, Hua-Yuc Wu
and Wei-Ke Su (2009), “A general and efficient synthesis of pyrazole
catalyzed by Sc(OTf) under solvent-free conditions”, J.Braz.Chem.Soc, Vol
20, No. 2, pp. 367-374.
24.Nguyễn Tiến Công (2010), Tổng hợp một số dị vòng chứa Nitơ. Báo cáo đề
tài cấp cơ sở (Mã số CS-2009.19.52), Trường Đại học Sư phạm TP.HCM.
25.Nguyễn Tiến Công, Đỗ Hữu Đức (2010), “Tổng hợp một số dẫn xuất của 7-
hydroxy-4-metylcoumarin chứa dị vòng năm cạnh”, Tạp chí khoa học
trường Đại học Sư phạm TP.HCM, T.24, trang 31-35.
26.Nguyễn Tiến Công, Vũ Thị Hồng Nhung (2009), Tổng hợp và cấu trúc của
một số hợp chất 1-(aryloxiaxetyl)-3,5-đimetylpyrazole, Kỷ yếu hội thảo
khoa học nửa thế kỷ trường Đại học Vinh anh hùng, trang 11-15.
27.Huỳnh Cao Cường (2010), Tổng hợp một số hợp chất ethyl-5-arylisoxazole-
3-carboxylate, Khoá luận tốt nghiệp trường Đại học Sư phạm TP.HCM.
28.Phan Thanh Sơn Nam (2010), Hoá dị vòng, NXB ại học Quốc gia
TP.HCM.
29.Vũ Thị Hồng Nhung (2008), Tổng hợp một số hợphất chứa dị vòng
pyrazole, Khoá luận tốt nghiệp trường Đại học Sư phạm TP.HCM.
30.Nguyễn Kim Phi Phụng (2005), Phổ NMR sử dụng trong phân tích hữu cơ,
NXB Đại học Quốc gia TP.HCM.
31.Trần Quốc Sơn (1979), Cơ sở lý thuyết hoá hữu cơ, NXB Giáo dục.
32.Trần Quốc Sơn (2010), Cơ sở hoá học dị vòng, NXB Đại học Sư phạm Hà
Nội.

33.Đặng Như Tại, Ngô Thị Thuận (1992), Tổng hợp hoá học hữu cơ 1, NXB
Khoa học kỹ thuật Hà Nội.
34.Đoàn Phạm Thanh Tâm (2010), Nghiên cứu tổng hợp dẫn xut pyrazole từ
Bisdemethoxycurcumin, Khoá luận tốt nghiệp trường Đại học Sư phạm
TP.HCM.
35.Nguyễn Minh Thảo (2001), Hoá học các hợp chất dị vòng, NXB Giáo dục.

PHỤ LỤC
Phục lục 1: Bảng tóm tắt một số hằng số vật lý của các các chất tổng hợp được
STT Kí hiệu CTCT
to
nc
(o
C)
Hiệu
suất (%)
Đặc điểm
1 1 O2N
O
O
C2H5
O
O 115-116 48,2
Dạng bột,
màu nâu đỏ
2 2
Hr NH - NH2
O 170-172 57
Dạng bột,
màu vàng
3 3a
Hr NH - N
O
CH
OH
Br
203-205 65,5
Dạng bột,
màu trắng
4 3b
Hr NH - N
O
CH
OCH3
184-186 60,5
Dạng bột,
màu vàng
nhạt
5 3c
Hr NH - N
O
CH
N(CH3)2
206-208 61,5
Dạng bột,
màu đỏ da
cam

HOÁ LUẬN TỐT NGHIỆP GVHD: TS. NGUYỄN TIẾN C
SVTH: DƯƠNG MINH TÚ Trang 73
6 3d
Hr NH - N
O
CH
Cl
200-202 59,4
Dạng bột,
màu vàng
7 3e
Hr NH - N
O
CH
NO2
194-195 57,4
Dạng bột,
màu vàng
8 3f
Hr NH - N
O
CH
CH3
199-200 60,3
Dạng bột,
màu vàng
9 4b
Hr C
N
O
N
C
COCH3
H
OCH3
206-208 45
Dạng bột,
màu trắng
10 4c
Hr C
N
O
N
C
COCH3
H
N(CH3)2
212-214 52
Dạng bột,
màu vàng
chanh

Phụlục2:PhổIRcủaetyl4-(4-nitrophenyl)-2,4-dioxobutanoat(1)

OO22
NN
NN
NNHH--NNHH22
NNHH
OO
Phụlục3:PhổIRcủahetarylcacbohydrazit(2)
OO22
NN
NN
NNHH--NNHH22
NNHH
OO
OO22
NN
HHNN
NNHH--NNHH22
NN
OO

Phụlục4:Phổ1
H-NMRcủahetarylcacbohydrazit(2)
OO22
NN
NN
NNHH--NNHH22
NNHH
OO
OO22
NN
HHNN
NNHH--NNHH22
NN
OO

Phụlục5:Phổ1
H-NMRdãnrộngcủahetarylcacbohydrazit(2)
OO22
NN
NN
NNHH--NNHH22
NNHH
OO
OO22
NN
HHNN
NNHH--NNHH22
NN
OO

Phụlục6:PhổIRcủaN’-(5-brom-2-hydroxybenzyliden)hetarylcacbohydrazit(3a)
OO22
NN
HHNN
NNHH--NN
NN
OO
CCHH
OOHH
BBrr
OO22
NN
NN
NNHH--NN
NNHH
OO
CCHH
OOHH
BBrr

Phụlục7:Phổ1
H-NMRcủaN’-(5-brom-2-hydroxybenzyliden)hetarylcacbohydrazit(3a)
OO22
NN
HHNN
NNHH--NN
NN
OO
CCHH
OOHH
BBrr
OO22
NN
NN
NNHH--NN
NNHH
OO
CCHH
OOHH
BBrr

Phụlục8:Phổ1
H-NMRdãnrộngcủaN’-(5-brom-2-hydroxybenzyliden)hetarylcacbohydrazit(3a)
OO22
NN
HHNN
NNHH--NN
NN
OO
CCHH
OOHH
BBrrOO22
NN
NN
NNHH--NN
NNHH
OO
CCHH
OOHH
BBrr

Phụlục9:PhổIRcủaN’-(4-metoxybenzyliden)hetarylcacbohydrazit(3b)
OO22
NN
HHNN
NNHH--NN
NN
OO
CCHH
OOCCHH33
OO22
NN
NN
NNHH--NN
NNHH
OO
CCHH
OOCCHH33

Phụlục10:Phổ1
H-NMRcủaN’-(4-metoxybenzyliden)hetarylcacbohydrazit(3b)
OO22
NN
HHNN
NNHH--NN
NN
OO
CCHH
OOCCHH33
OO22
NN
NN
NNHH--NN
NNHH
OO
CCHH
OOCCHH33

Phụlục11:Phổ1
H-NMRdãnrộngcủaN’-(4-metoxybenzyliden)hetarylcacbohydrazit(3b)
OO22
NN
HHNN
NNHH--NN
NN
OO
CCHH
OOCCHH33
OO22
NN
NN
NNHH--NN
NNHH
OO
CCHH
OOCCHH33

Phụlục12:PhổIRcủaN’-(4-(dimetylaminobenzyliden)hetarylcacbohydrazit(3c)
OO22
NN
HHNN
NNHH--NN
NN
OO
CCHH
NN((CCHH33))22
OO22
NN
NN
NNHH--NN
NNHH
OO
CCHH
NN((CCHH33))22

Phụlục13:Phổ1
H-NMRcủaN’-(4-(dimetylaminobenzyliden)hetarylcacbohydrazit(3c)
OO22
NN
HHNN
NNHH--NN
NN
OO
CCHH
NN((CCHH33))22
OO22
NN
NN
NNHH--NN
NNHH
OO
CCHH
NN((CCHH33))22

Phụlục14:Phổ1
H-NMRdãnrộngcủaN’-(4-(dimetylaminobenzyliden)hetarylcacbohydrazit(3c)
OO22
NN
HHNN
NNHH--NN
NN
OO
CCHH
NN((CCHH33))22
OO22
NN
NN
NNHH--NN
NNHH
OO
CCHH
NN((CCHH33))22

Phụlục15:PhổIRcủaN’-(4-(clobenzyliden)hetarylcacbohydrazit(3d)
OO22
NN
HHNN
NNHH--NN
NN
OO
CCHH
CCll
OO22
NN
NN
NNHH--NN
NNHH
OO
CCHH
CCll

Phụlục16:Phổ1
H-NMRcủaN’-(4-(clobenzyliden)hetarylcacbohydrazit(3d)
OO22
NN
HHNN
NNHH--NN
NN
OO
CCHH
CCll
OO22
NN
NN
NNHH--NN
NNHH
OO
CCHH
CCll

Phụlục17:Phổ1
H-NMRdãnrộngcủaN’-(4-clobenzyliden)hetarylcacbohydrazit(3d)
OO22
NN
HHNN
NNHH--NN
NN
OO
CCHH
CCll
OO22
NN
NN
NNHH--NN
NNHH
OO
CCHH
CCll

Phụlục18:PhổIRcủaN’-(4-(nitrobenzyliden)hetarylcacbohydrazit(3e)
O2N
HN
NH-N
N
O
CH
NO2
OO22
NN
NN
NNHH--NN
NNHH
OO
CCHH
NNOO22

Phụlục19:Phổ1
H-NMRcủaN’-(4-(nitrobenzyliden)hetarylcacbohydrazit(3e)
O2N
HN
NH-N
N
O
CH
NO2
OO22
NN
NN
NNHH--NN
NNHH
OO
CCHH
NNOO22

Phụlục20:Phổ1
H-NMRdãnrộngcủaN’-(4-nitrobenzyliden)hetarylcacbohydrazit(3e)
OO22
NN
HHNN
NNHH--NN
NN
OO
CCHH
NNOO22
OO22
NN
NN
NNHH--NN
NNHH
OO
CCHH
NNOO22

Phụlục21:PhổIRcủaN’-(4-(metylbenzyliden)hetarylcacbohydrazit(3f)
OO22
NN
HHNN
NNHH--NN
NN
OO
CCHH
CCHH33
OO22
NN
NN
NNHH--NN
NNHH
OO
CCHH
CCHH33

`
Phụlục22:Phổ1
H-NMRcủaN’-(4-(metylbenzyliden)hetarylcacbohydrazit(3f)
OO22
NN
HHNN
NNHH--NN
NN
OO
CCHH
CCHH33
OO22
NN
NN
NNHH--NN
NNHH
OO
CCHH
CCHH33

Phụlục23:Phổ1
H-NMRdãnrộngcủaN’-(4-metylbenzyliden)hetarylcacbohydrazit(3f)
OO22
NN
HHNN
NNHH--NN
NN
OO
CCHH
CCHH33
OO22
NN
NN
NNHH--NN
NNHH
OO
CCHH
CCHH33

Phụlục24:PhổIRcủa1-[2-(4-metoxyphenyl)-5-hetaryl-1,3,4-oxadiazol-3-yl]etanon(4b)
OO22
NN
HHNN
CC
NNNN
OO
NN
CC
CCOOCCHH33
HH
OOCCHH33
OO22
NN
NN
CC
NNNNHH
OO
NN
CC
CCOOCCHH33
HH
OOCCHH33

Phụlục25:Phổ1
H-NMRcủa1-[2-(4-metoxyphenyl)-5-hetaryl-1,3,4-oxadiazol-3-yl]etanon(4b)
OO22
NN
HHNN
CC
NNNN
OO
NN
CC
CCOOCCHH33
HH
OOCCHH33
OO22
NN
NN
CC
NNNNHH
OO
NN
CC
CCOOCCHH33
HH
OOCCHH33

Phụlục26:Phổ1
H-NMRdãnrộngcủa1-[2-(4-metoxyphenyl)-5-hetaryl-1,3,4-oxadiazol-3-yl]etanon(4b)
OO22
NN
HHNN
CC
NNNN
OO
NN
CC
CCOOCCHH33
HH
OOCCHH33
OO22
NN
NN
CC
NNNNHH
OO
NN
CC
CCOOCCHH33
HH
OOCCHH33

Phụlục27:PhổIRcủa1-[2-(4-dimetylaminophenyl)-5-hetaryl-1,3,4-oxadiazol-3-yl]etanon(4c)
OO22
NN
HHNN
CC
NNNN
OO
NN
CC
CCOOCCHH33
HH
NN((CCHH33))22
OO22
NN
NN
CC
NNNNHH
OO
NN
CC
CCOOCCHH33
HH
NN((CCHH33))22

Phụlục28:Phổ1
H-NMRcủa1-[2-(4-dimetylaminophenyl)-5-hetaryl-1,3,4-oxadiazol-3-yl]etanon(4c)
OO22
NN
HHNN
CC
NNNN
OO
NN
CC
CCOOCCHH33
HH
NN((CCHH33))22
OO22
NN
NN
CC
NNNNHH
OO
NN
CC
CCOOCCHH33
HH
NN((CCHH33))22

Phụlục29:Phổ1
H-NMRdãnrộngcủa1-[2-(4-dimetylaminophenyl)hetaryl-1,3,4-oxadiazol-3-yl]etanon
(4c)
OO22
NN
HHNN
CC
NNNN
OO
NN
CC
CCOOCCHH33
HH
NN((CCHH33))22
OO22
NN
NN
CC
NNNNHH
OO
NN
CC
CCOOCCHH33
HH
NN((CCHH33))22

TỔNG HỢP MỘT SỐ HỢP CHẤT CHỨA DỊ VÒNG PYRAZOLE
TỪ 4-NITROAXETOPHENON
NGUYỄN TIẾN CÔNG, DƯƠNG MINH TÚ
Tóm tắt: Etyl 4-(4-nitrophenyl)-2,4-dioxobutanoat (1) được tạo thành trong phản ứng
giữa 4-nitroaxetophenon và dietyl oxalat. Phản ứng giữa hợp chất (1) với lượng dư
hydrazin tạo thành hỗn hợp 5-(4-nitrophenyl)pyrazole-3-cacbohydrazide và 3-(4-
nitrophenyl)pyrazole-5-cacbohydrazide, những chất này tiếp tục được chuyển hóa
thành các hidrazide N-thế (3a-f). Ngoài ra, hai dẫn xuất (4b-c) chứa đồng thời hai dị
vòng pyrazole và 1,3,4-oxadiazoline cũng đã được tổng hợp qua phản ứng của các
hidrazide N-thế tương ứng (3b-c) với anhydrit axetic. Các hợp chất chứa dị vòng
pyrazole đều chưa được tìm thấy trong các tài liệu tham khảo; cấu trúc của chúng đã
được xác nhận qua phổ IR và phổ 1
H-NMR.
Synthesized some derivatives containing pyrazole heterocycle from
4-nitroacetophenone
Abstract: The reaction of 4-nitroacetophenone and diethyl oxalate in the presence of
sodium ethylate afforded ethyl 4-(4-nitrophenyl)-2,4-dioxobutanoate (1). The reation
of (1) with a exceeding hydrazine yielded mixture of 5-(4-nitrophenyl)pyrazole-3-
carbohydrazide and 3-(4-nitrophenyl)pyrazole-5-carbohydrazide, which can be
transformed to N-substituted hydrazides (3a-f). Beside that, two derivatives (4b-c)
containing two heterocycles as pyrazole and 1,3,4-oxadiazoline were synthesized from
respective N-substituted hydrazides (3b-c) and anhydride acetic. All of the derivatives
containing pyrazole heterocycle haven’t been found in the references. Their structures
were determined by IR and 1
H-NMR spectral data.
Từ khóa (key words): hidrazide, pyrazole, 1,3,4-oxadiazoline
1. MỞ ĐẦU
Các hợp chất chứa dị vòng pyrazole đang nhận được sự quan tâm nghiên cứu
của nhiều tác giả bởi hoạt tính sinh học phong phú của chúng. Một số dẫn xuất chứa dị
vòng pyrazole có tác dụng điều trị hen suyễn, viêm khớp, tăng hoạt tính của một số
enzim…[3,4]. Một số dẫn xuất khác có khả năng kháng khuẩn, kháng nấm, ức chế
hoạt động của khối u [1]. Bên cạnh đó, các hidrazide và dẫn xuất của chúng như

hiđrazide N-thế, dị vòng oxadiazoline, … cũng là những trung tâm mang nhiều hoạt
tính [2,6].
Với mong muốn tìm kiếm những hợp chất mới chứa dị vòng pyrazole đồng thời
chứa những nhóm chức có hoạt tính cao, chúng tôi tiến hành tổng hợp các dẫn xuất là
este, hydrazide, hydrazide N-thế và dẫn xuất chứa dị vòng 1,3,4-oxadiazoline đi từ 4-
nitroaxetophenon và dietyl oxalat.
2. THỰC NGHIỆM
Este 4-(4-nitrophenyl)-2,4-dioxobutanoat (1) được tạo thành qua phản ứng
ngưng tụ Claisen giữa 4-nitroaxetophenon và dietyl oxalat khi có mặt natri etylat. Tiếp
tục thực hiện phản ứng khép vòng pyrazol giữa (1) với hydrazin hydrat thu được 5-(4-
nitrophenyl)pyrazole-3-cacbohydrazide (2). Khi cho hợp chất (2) tác dụng với các
andehit thơm khác nhau tạo ra các dẫn xuất hidrazide N-thế (3a-f). Cuối cùng, thực
hiện phản ứng ngưng tụ khép vòng 1,3,4-oxadiazoline giữa (3b-c) với anhyrit axetic để
thu được các dẫn xuất chứa đồng thời 2 dị vòng pyrazole và 1,3,4-oxadiazoline (4b-c).
Các chuyển hoá được thực hiện theo sơ đồ ở hình 1.
Tổng hợp etyl 4-(4-nitrophenyl)-2,4-dioxobutanoat (1): Cho hỗn hợp gồm
1,15g natri và 35 ml etanol khan vào bình cầu 100 ml. Sau khi natri đã tan hết, cho từ
từ 8,26g p-nitroaxetophenon vào bình phản ứng rồi thêm tiếp 6,7 ml dietyl oxalat.
Khuấy hỗn hợp trong 8 giờ, sau đó để hỗn hợp yên trong 24 giờ. Làm lạnh và cho hỗn
hợp vào 100ml dung dịch axit HCl 2M. Lọc lấy chất rắn màu nâu đỏ, kết tinh lại bằng
etanol. Sản phẩm tinh khiết là chất rắn màu nâu đỏ, nóng chảy 115-116o
C. Hiệu suất
48,2%.
Tổng hợp 5-(4-nitrophenyl)pyrazole-3-cacbohydrazide (2): Cho 5,3g (1) (0,02
mol) vào bình cầu 100ml và thêm etanol để hoà tan hết chất rắn, thêm 8,5ml hydrazin
hydrat 80%. Đun hồi lưu hỗn hợp phản ứng trong 6 giờ rồi để nguội, lọc lấy chất rắn
màu vàng tách ra, kết tinh lại bằng dioxan : nước (1:1). Sản phẩm tinh khiết ở dạng
tinh thể màu vàng, có nhiệt độ nóng chảy 170-172o
C. Hiệu suất 57%.

+ (COOC2H5)2
C2H5ONa
O2N
CH3
O
O2N
O
O
C2H5
O
O
+ NH2-NH2
O2N
HN
NH - NH2
N
O
CHO
O2N
HN
NH - N
N
O
CH
+ (CH3CO)2O
O2N
HN
C
NN
O
N
C
COCH3
H
(1) (2)
(4b-c)
+
(3a-f)
R
R
R
R= 5-Br-2-OH (3a); 4-OCH3(3b, 4b); 4-N(CH3)2(3c, 4c); 4-Cl (3d); 4-NO2(3e); 4-CH3(3f)
Hình 1: Sơ đồ tổng hợp
Tổng hợp các N’-aryliden-5-(4-nitrophenyl)pyrazole-3-carbohydrazide (3a-f):
Cho 1,24 g (2) (0,005 mol) vào bình cầu 100ml, hoà tan bằng lượng vừa đủ dioxan
rồi thêm tiếp 0,005 mol andehit thơm. Đun hồi lưu hỗn hợp phản ứng trong 4 giờ, sau
đó để nguội, lọc lấy chất rắn tách ra. Kết tinh lại chất rắn thu được bằng dung dịch
nước : DMF (1:2).
Tổng hợp 1-(2-(4-(dimetylamino)phenyl)-5-(5-(4-nitrophenyl)pyrazole-3-yl)-
1,3,4-oxadiazol-3-yl)etanon và 1-(2-(4-metoxyphenyl)-5-(5-(4-nitrophenyl)pyrazole-
3-yl)-1,3,4-oxadiazol-3-yl)etanon (4b-c): Cho 0,01 mol (3b-c)và 8ml (CH3CO)2O vào
bình cầu 100ml. Đun hồi lưu hỗn hợp phản ứng trong 4 giờ. Sau khi để nguội, đổ hỗn
hợp phản ứng vào một cốc nước lạnh, lọc lấy chất rắn tách ra, rửa bằng nước lạnh và
kết tinh lại bằng dioxan : etanol (1:1).
3. KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN
Etyl 4-(4-nitrophenyl)-2,4-dioxobutanoat (1) được tổng hợp qua phản ứng
ngưng tụ Claisen giữa 4-nitroaxetophenon và dietyl oxalat khi có mặt bazơ mạnh (natri
etylat) làm xúc tác. Trên phổ IR của (1) thấy xuất hiện các pic hấp thụ tiêu biểu: 3124
cm-1
(Csp2-H), đám pic hấp thụ trong vùng 3000 – 2850 cm-1
hoá trị của liên kết đơn (Csp3-H), 1728cm-1
(C=O), 1578 cm-1
(C=Cthơm).

Tổng hợp một số hợp chất chứa dị vòng pyrazole từ 4 nitroaxetophenol

Tổng hợp một số hợp chất chứa dị vòng pyrazole từ 4 nitroaxetophenol

Recommended

Recommended

More Related Content

What's hot

What's hot (20)

Viewers also liked

Viewers also liked (8)

Similar to Tổng hợp một số hợp chất chứa dị vòng pyrazole từ 4 nitroaxetophenol

Similar to Tổng hợp một số hợp chất chứa dị vòng pyrazole từ 4 nitroaxetophenol (20)

More from https://www.facebook.com/garmentspace

More from https://www.facebook.com/garmentspace (20)

Recently uploaded

Recently uploaded (18)

Tổng hợp một số hợp chất chứa dị vòng pyrazole từ 4 nitroaxetophenol