Để xem full tài liệu Xin vui long liên hệ page để được hỗ trợ
: https://www.facebook.com/thuvienluanvan01
HOẶC
https://www.facebook.com/garmentspace/
https://www.facebook.com/thuvienluanvan01
https://www.facebook.com/thuvienluanvan01
tai lieu tong hop, thu vien luan van, luan van tong hop, do an chuyen nganh
Giá 10k, liên hệ page để mua tài liệu www.facebook.com/garmentspace
Với 10k bạn có ngay 5 lượt download tài liệu bất kỳ do Garment Space upload
Giá 10k, liên hệ page để mua tài liệu www.facebook.com/garmentspace
Giá 10k, liên hệ page để mua tài liệu www.facebook.com/garmentspace Giá 10k, liên hệ page để mua tài liệu www.facebook.com/garmentspace
Giá 10k, liên hệ page để mua tài liệu www.facebook.com/garmentspace Giá 10k, liên hệ page để mua tài liệu www.facebook.com/garmentspace
Giá 10k, liên hệ page để mua tài liệu www.facebook.com/garmentspace Giá 10k, liên hệ page để mua tài liệu www.facebook.com/garmentspace
Giá 10k, liên hệ page để mua tài liệu www.facebook.com/garmentspace Giá 10k, liên hệ page để mua tài liệu www.facebook.com/garmentspace
Giá 10k, liên hệ page để mua tài liệu www.facebook.com/garmentspace Giá 10k, liên hệ page để mua tài liệu www.facebook.com/garmentspace
Giá 10k, liên hệ page để mua tài liệu www.facebook.com/garmentspace
Tổng hợp và nghiên cứu cấu trúc của một số dẫn xuất 5 benzyliđen-3-n-(4-metyl...TÀI LIỆU NGÀNH MAY
Để xem full tài liệu Xin vui long liên hệ page để được hỗ trợ
: https://www.facebook.com/thuvienluanvan01
HOẶC
https://www.facebook.com/garmentspace/
https://www.facebook.com/thuvienluanvan01
https://www.facebook.com/thuvienluanvan01
tai lieu tong hop, thu vien luan van, luan van tong hop, do an chuyen nganh
Giá 10k, liên hệ page để mua tài liệu www.facebook.com/garmentspace
Với 10k bạn có ngay 5 lượt download tài liệu bất kỳ do Garment Space upload
Giá 10k, liên hệ page để mua tài liệu www.facebook.com/garmentspace
Giá 10k, liên hệ page để mua tài liệu www.facebook.com/garmentspace Giá 10k, liên hệ page để mua tài liệu www.facebook.com/garmentspace
Giá 10k, liên hệ page để mua tài liệu www.facebook.com/garmentspace Giá 10k, liên hệ page để mua tài liệu www.facebook.com/garmentspace
Giá 10k, liên hệ page để mua tài liệu www.facebook.com/garmentspace Giá 10k, liên hệ page để mua tài liệu www.facebook.com/garmentspace
Giá 10k, liên hệ page để mua tài liệu www.facebook.com/garmentspace Giá 10k, liên hệ page để mua tài liệu www.facebook.com/garmentspace
Giá 10k, liên hệ page để mua tài liệu www.facebook.com/garmentspace Giá 10k, liên hệ page để mua tài liệu www.facebook.com/garmentspace
Giá 10k, liên hệ page để mua tài liệu www.facebook.com/garmentspace
Báo cáo thực tập du lịch Giải pháp khai thác nhà thờ Bác Trạch phục vụ phát triển du lịch điểm cao
- sdt/ ZALO 093 189 2701
Viết thuê Báo cáo thực tập ngành du lịch, Bài mẫu Báo cáo thực tập ngành du lịch, Khóa luận tốt nghiệp ngành du lịch, Đề tài báo cáo thực tập ngành du lịch
http://vietthuewriter.com/category/bao-cao-thuc-tap-nganh-du-lich/
Tổng hợp một số hợp chất 5 arylidene-2-imino-3-(6-methylbenzothiazol-2-yl)th...TÀI LIỆU NGÀNH MAY
Để xem full tài liệu Xin vui long liên hệ page để được hỗ trợ
: https://www.facebook.com/thuvienluanvan01
HOẶC
https://www.facebook.com/garmentspace/
https://www.facebook.com/thuvienluanvan01
https://www.facebook.com/thuvienluanvan01
tai lieu tong hop, thu vien luan van, luan van tong hop, do an chuyen nganh
Để xem full tài liệu Xin vui long liên hệ page để được hỗ trợ
: https://www.facebook.com/thuvienluanvan01
HOẶC
https://www.facebook.com/garmentspace/
https://www.facebook.com/thuvienluanvan01
https://www.facebook.com/thuvienluanvan01
tai lieu tong hop, thu vien luan van, luan van tong hop, do an chuyen nganh
Để xem full tài liệu Xin vui long liên hệ page để được hỗ trợ
: https://www.facebook.com/thuvienluanvan01
HOẶC
https://www.facebook.com/garmentspace/
https://www.facebook.com/thuvienluanvan01
https://www.facebook.com/thuvienluanvan01
tai lieu tong hop, thu vien luan van, luan van tong hop, do an chuyen nganh
Nhận viết luận văn Đại học , thạc sĩ - Zalo: 0917.193.864
Tham khảo bảng giá dịch vụ viết bài tại: vietbaocaothuctap.net
Download luận văn thạc sĩ ngành sinh thái học với đề tài: Điều tra thành phần loài cây làm thuốc cây thuốc ở vườn quốc gia Lò Gò – Xa Mát, tỉnh Tây Ninh, cho các bạn làm luận văn tham khảo
Giá 10k, liên hệ page để mua tài liệu www.facebook.com/garmentspace
Với 10k bạn có ngay 5 lượt download tài liệu bất kỳ do Garment Space upload
Giá 10k, liên hệ page để mua tài liệu www.facebook.com/garmentspace
Giá 10k, liên hệ page để mua tài liệu www.facebook.com/garmentspace Giá 10k, liên hệ page để mua tài liệu www.facebook.com/garmentspace
Giá 10k, liên hệ page để mua tài liệu www.facebook.com/garmentspace Giá 10k, liên hệ page để mua tài liệu www.facebook.com/garmentspace
Giá 10k, liên hệ page để mua tài liệu www.facebook.com/garmentspace Giá 10k, liên hệ page để mua tài liệu www.facebook.com/garmentspace
Giá 10k, liên hệ page để mua tài liệu www.facebook.com/garmentspace Giá 10k, liên hệ page để mua tài liệu www.facebook.com/garmentspace
Giá 10k, liên hệ page để mua tài liệu www.facebook.com/garmentspace Giá 10k, liên hệ page để mua tài liệu www.facebook.com/garmentspace
Giá 10k, liên hệ page để mua tài liệu www.facebook.com/garmentspace
Tổng hợp và nghiên cứu cấu trúc của một số dẫn xuất 5 benzyliđen-3-n-(4-metyl...TÀI LIỆU NGÀNH MAY
Để xem full tài liệu Xin vui long liên hệ page để được hỗ trợ
: https://www.facebook.com/thuvienluanvan01
HOẶC
https://www.facebook.com/garmentspace/
https://www.facebook.com/thuvienluanvan01
https://www.facebook.com/thuvienluanvan01
tai lieu tong hop, thu vien luan van, luan van tong hop, do an chuyen nganh
Giá 10k, liên hệ page để mua tài liệu www.facebook.com/garmentspace
Với 10k bạn có ngay 5 lượt download tài liệu bất kỳ do Garment Space upload
Giá 10k, liên hệ page để mua tài liệu www.facebook.com/garmentspace
Giá 10k, liên hệ page để mua tài liệu www.facebook.com/garmentspace Giá 10k, liên hệ page để mua tài liệu www.facebook.com/garmentspace
Giá 10k, liên hệ page để mua tài liệu www.facebook.com/garmentspace Giá 10k, liên hệ page để mua tài liệu www.facebook.com/garmentspace
Giá 10k, liên hệ page để mua tài liệu www.facebook.com/garmentspace Giá 10k, liên hệ page để mua tài liệu www.facebook.com/garmentspace
Giá 10k, liên hệ page để mua tài liệu www.facebook.com/garmentspace Giá 10k, liên hệ page để mua tài liệu www.facebook.com/garmentspace
Giá 10k, liên hệ page để mua tài liệu www.facebook.com/garmentspace Giá 10k, liên hệ page để mua tài liệu www.facebook.com/garmentspace
Giá 10k, liên hệ page để mua tài liệu www.facebook.com/garmentspace
Báo cáo thực tập du lịch Giải pháp khai thác nhà thờ Bác Trạch phục vụ phát triển du lịch điểm cao
- sdt/ ZALO 093 189 2701
Viết thuê Báo cáo thực tập ngành du lịch, Bài mẫu Báo cáo thực tập ngành du lịch, Khóa luận tốt nghiệp ngành du lịch, Đề tài báo cáo thực tập ngành du lịch
http://vietthuewriter.com/category/bao-cao-thuc-tap-nganh-du-lich/
Tổng hợp một số hợp chất 5 arylidene-2-imino-3-(6-methylbenzothiazol-2-yl)th...TÀI LIỆU NGÀNH MAY
Để xem full tài liệu Xin vui long liên hệ page để được hỗ trợ
: https://www.facebook.com/thuvienluanvan01
HOẶC
https://www.facebook.com/garmentspace/
https://www.facebook.com/thuvienluanvan01
https://www.facebook.com/thuvienluanvan01
tai lieu tong hop, thu vien luan van, luan van tong hop, do an chuyen nganh
Để xem full tài liệu Xin vui long liên hệ page để được hỗ trợ
: https://www.facebook.com/thuvienluanvan01
HOẶC
https://www.facebook.com/garmentspace/
https://www.facebook.com/thuvienluanvan01
https://www.facebook.com/thuvienluanvan01
tai lieu tong hop, thu vien luan van, luan van tong hop, do an chuyen nganh
Để xem full tài liệu Xin vui long liên hệ page để được hỗ trợ
: https://www.facebook.com/thuvienluanvan01
HOẶC
https://www.facebook.com/garmentspace/
https://www.facebook.com/thuvienluanvan01
https://www.facebook.com/thuvienluanvan01
tai lieu tong hop, thu vien luan van, luan van tong hop, do an chuyen nganh
Nhận viết luận văn Đại học , thạc sĩ - Zalo: 0917.193.864
Tham khảo bảng giá dịch vụ viết bài tại: vietbaocaothuctap.net
Download luận văn thạc sĩ ngành sinh thái học với đề tài: Điều tra thành phần loài cây làm thuốc cây thuốc ở vườn quốc gia Lò Gò – Xa Mát, tỉnh Tây Ninh, cho các bạn làm luận văn tham khảo
Nhận viết luận văn Đại học , thạc sĩ - Zalo: 0917.193.864
Tham khảo bảng giá dịch vụ viết bài tại: vietbaocaothuctap.net
Download luận văn thạc sĩ ngành hóa hữu cơ với đề tài: Nghiên cứu tổng hợp một số dẫn xuất nitrile của hai auronol alphitonin và maesopsin và hoạt tính sinh học của chúng, cho các bạn làm luận văn tham khảo
Nhận viết luận văn đại học, thạc sĩ trọn gói, chất lượng, LH ZALO=>0909232620
Tham khảo dịch vụ, bảng giá tại: https://vietbaitotnghiep.com/dich-vu-viet-thue-luan-van
Download luận văn đồ án tốt nghiệp ngành dược với đề tài: Khảo sát sơ bộ thành phần hóa học và chiết phân đoạn rễ cây Đinh lăng, cho các bạn tham khảo
Giá 10k, liên hệ page để mua tài liệu www.facebook.com/garmentspace
Giá 10k, liên hệ page để mua tài liệu www.facebook.com/garmentspace
Giá 10k, liên hệ page để mua tài liệu www.facebook.com/garmentspace
Giá 10k, liên hệ page để mua tài liệu www.facebook.com/garmentspace Giá 10k, liên hệ page để mua tài liệu www.facebook.com/garmentspace
Giá 10k, liên hệ page để mua tài liệu www.facebook.com/garmentspace Giá 10k, liên hệ page để mua tài liệu www.facebook.com/garmentspace
Giá 10k, liên hệ page để mua tài liệu www.facebook.com/garmentspace Giá 10k, liên hệ page để mua tài liệu www.facebook.com/garmentspace
Giá 10k, liên hệ page để mua tài liệu www.facebook.com/garmentspace Giá 10k, liên hệ page để mua tài liệu www.facebook.com/garmentspace
Giá 10k, liên hệ page để mua tài liệu www.facebook.com/garmentspace Giá 10k, liên hệ page để mua tài liệu www.facebook.com/garmentspace
Giá 10k, liên hệ page để mua tài liệu www.facebook.com/garmentspace
Nghiên cứu chế tạo và tính chất cao su cstn graphen nanocomposit bằng phương ...TÀI LIỆU NGÀNH MAY
Để xem full tài liệu Xin vui long liên hệ page để được hỗ trợ
: https://www.facebook.com/thuvienluanvan01
HOẶC
https://www.facebook.com/garmentspace/
https://www.facebook.com/thuvienluanvan01
https://www.facebook.com/thuvienluanvan01
tai lieu tong hop, thu vien luan van, luan van tong hop, do an chuyen nganh
Nhận viết luận văn đại học, thạc sĩ trọn gói, chất lượng, LH ZALO=>0909232620
Tham khảo dịch vụ, bảng giá tại: https://vietbaitotnghiep.com/dich-vu-viet-thue-luan-van
Download luận văn thạc sĩ ngành hóa vô cơ với đề tài: Tổng hợp, nghiên cứu cấu trúc và ứng dụng của phức chất Lysine với một số kim loại sinh học, cho các bạn làm luận văn tham khảo
Giá 10k, liên hệ page để mua tài liệu www.facebook.com/garmentspace
Giá 10k, liên hệ page để mua tài liệu www.facebook.com/garmentspace
Giá 10k, liên hệ page để mua tài liệu www.facebook.com/garmentspace
Giá 10k, liên hệ page để mua tài liệu www.facebook.com/garmentspace Giá 10k, liên hệ page để mua tài liệu www.facebook.com/garmentspace
Giá 10k, liên hệ page để mua tài liệu www.facebook.com/garmentspace Giá 10k, liên hệ page để mua tài liệu www.facebook.com/garmentspace
Giá 10k, liên hệ page để mua tài liệu www.facebook.com/garmentspace Giá 10k, liên hệ page để mua tài liệu www.facebook.com/garmentspace
Giá 10k, liên hệ page để mua tài liệu www.facebook.com/garmentspace Giá 10k, liên hệ page để mua tài liệu www.facebook.com/garmentspace
Giá 10k, liên hệ page để mua tài liệu www.facebook.com/garmentspace Giá 10k, liên hệ page để mua tài liệu www.facebook.com/garmentspace
Giá 10k, liên hệ page để mua tài liệu www.facebook.com/garmentspace
Giá 10k, liên hệ page để mua tài liệu www.facebook.com/garmentspace
Với 10k bạn có ngay 5 lượt download tài liệu bất kỳ do Garment Space upload
Giá 10k, liên hệ page để mua tài liệu www.facebook.com/garmentspace
Giá 10k, liên hệ page để mua tài liệu www.facebook.com/garmentspace Giá 10k, liên hệ page để mua tài liệu www.facebook.com/garmentspace
Giá 10k, liên hệ page để mua tài liệu www.facebook.com/garmentspace Giá 10k, liên hệ page để mua tài liệu www.facebook.com/garmentspace
Giá 10k, liên hệ page để mua tài liệu www.facebook.com/garmentspace Giá 10k, liên hệ page để mua tài liệu www.facebook.com/garmentspace
Giá 10k, liên hệ page để mua tài liệu www.facebook.com/garmentspace Giá 10k, liên hệ page để mua tài liệu www.facebook.com/garmentspace
Giá 10k, liên hệ page để mua tài liệu www.facebook.com/garmentspace Giá 10k, liên hệ page để mua tài liệu www.facebook.com/garmentspace
Giá 10k, liên hệ page để mua tài liệu www.facebook.com/garmentspace
Giá 10k/ 5 lượt tải liên hệ page để mua https://www.facebook.com/garmentspace
Chỉ với 10k THẺ CÀO VIETTEL bạn có ngay 5 lượt download tài liệu bất kỳ do Garment Space upload, hoặc với 100k THẺ CÀO VIETTEL bạn được truy cập kho tài liệu chuyên ngành vô cùng phong phú
Liên hệ: www.facebook.com/garmentspace
Nhận viết luận văn đại học, thạc sĩ trọn gói, chất lượng, LH ZALO=>0909232620
Tham khảo dịch vụ, bảng giá tại: https://vietbaitotnghiep.com/dich-vu-viet-thue-luan-van
Đề tài hoạt tính sinh học của phức Ion Ni2 và Cd2, ĐIỂM CAO. Chia sẻ cho các bạn sinh viên tài liệu tốt nghiệp ngành khoa học tự nhiên các bạn làm chuyên đề tốt nghiệp khoa học tự nhiên vào tải nhé.
Giá 10k/ 5 lượt tải liên hệ page để mua https://www.facebook.com/garmentspace
Chỉ với 10k THẺ CÀO VIETTEL bạn có ngay 5 lượt download tài liệu bất kỳ do Garment Space upload, hoặc với 100k THẺ CÀO VIETTEL bạn được truy cập kho tài liệu chuyên ngành vô cùng phong phú
Liên hệ: www.facebook.com/garmentspace
Khảo sát hoạt tính kháng oxy hoá và ức chế quá trình tổng hợp hắc tố ở loài ô...TÀI LIỆU NGÀNH MAY
Để xem full tài liệu Xin vui long liên hệ page để được hỗ trợ
: https://www.facebook.com/thuvienluanvan01
HOẶC
https://www.facebook.com/garmentspace/
https://www.facebook.com/thuvienluanvan01
https://www.facebook.com/thuvienluanvan01
tai lieu tong hop, thu vien luan van, luan van tong hop, do an chuyen nganh
Nhận viết luận văn Đại học , thạc sĩ - Zalo: 0917.193.864
Tham khảo bảng giá dịch vụ viết bài tại: vietbaocaothuctap.net
Download luận văn đồ án tốt nghiệp ngành hóa hữu cơ với đề tài: Tổng hợp và nghiên cứu cấu trúc của một số dẫn xuất 5-benzyliđen-3-N-(4-metylphenyl)-2-thioxothiazoliđin-4- on, cho các bạn làm luận văn tham khảo
Nghiên cứu khả năng hấp phụ amoni trong nước của vật liệu hấp phụ chế tạo từ ...TÀI LIỆU NGÀNH MAY
Để xem full tài liệu Xin vui long liên hệ page để được hỗ trợ
: https://www.facebook.com/thuvienluanvan01
HOẶC
https://www.facebook.com/garmentspace/
https://www.facebook.com/thuvienluanvan01
https://www.facebook.com/thuvienluanvan01
tai lieu tong hop, thu vien luan van, luan van tong hop, do an chuyen nganh
Download luận văn đồ án tốt nghiệp ngành dược với đề tài: Khảo sát hoạt tính chống oxy hóa của cây Hồ đằng rễ mành (Cissus verticillata (L.) Nicolson & C.E.Jarvis, cho các bạn có thể tham khảo
Nhận viết luận văn Đại học , thạc sĩ - Zalo: 0917.193.864
Tham khảo bảng giá dịch vụ viết bài tại: vietbaocaothuctap.net
Download luận văn đồ án tốt nghiệp ngành dược học với đề tài: Nghiên cứu bào chế viên nén chứa cao Hà thủ ô đỏ, các bạn có thể làm luận án tham khảo
Nhận viết luận văn Đại học , thạc sĩ - Zalo: 0917.193.864
Tham khảo bảng giá dịch vụ viết bài tại: vietbaocaothuctap.net
Download luận văn đồ án tốt nghiệp ngành dược học với đề tài: Khảo sát hoạt tính chống oxy hóa của rễ cây Đinh lăng (Polyscias fruticosa (L.) Harms) trồng tại An Giang, cho các bạn làm luận án tham khảo
Để xem full tài liệu Xin vui long liên hệ page để được hỗ trợ
: https://www.facebook.com/thuvienluanvan01
HOẶC
https://www.facebook.com/garmentspace/
https://www.facebook.com/thuvienluanvan01
https://www.facebook.com/thuvienluanvan01
tai lieu tong hop, thu vien luan van, luan van tong hop, do an chuyen nganh
Giá 10k, liên hệ page để mua tài liệu www.facebook.com/garmentspace
Với 10k bạn có ngay 5 lượt download tài liệu bất kỳ do Garment Space upload
Giá 10k, liên hệ page để mua tài liệu www.facebook.com/garmentspace
Giá 10k, liên hệ page để mua tài liệu www.facebook.com/garmentspace Giá 10k, liên hệ page để mua tài liệu www.facebook.com/garmentspace
Giá 10k, liên hệ page để mua tài liệu www.facebook.com/garmentspace Giá 10k, liên hệ page để mua tài liệu www.facebook.com/garmentspace
Giá 10k, liên hệ page để mua tài liệu www.facebook.com/garmentspace Giá 10k, liên hệ page để mua tài liệu www.facebook.com/garmentspace
Giá 10k, liên hệ page để mua tài liệu www.facebook.com/garmentspace Giá 10k, liên hệ page để mua tài liệu www.facebook.com/garmentspace
Giá 10k, liên hệ page để mua tài liệu www.facebook.com/garmentspace Giá 10k, liên hệ page để mua tài liệu www.facebook.com/garmentspace
Giá 10k, liên hệ page để mua tài liệu www.facebook.com/garmentspace
Nghiên cứu động học quá trình hấp phụ cu2+ trên vật liệu hấp thu tổng hợp từ ...TÀI LIỆU NGÀNH MAY
Để xem full tài liệu Xin vui long liên hệ page để được hỗ trợ
: https://www.facebook.com/thuvienluanvan01
HOẶC
https://www.facebook.com/garmentspace/
https://www.facebook.com/thuvienluanvan01
https://www.facebook.com/thuvienluanvan01
tai lieu tong hop, thu vien luan van, luan van tong hop, do an chuyen nganh
Cấu trúc và hoạt tính độc tế bào của một số hợp chất benzothiazepine và 2-pyrazoline xuất phát từ 3-acetyl-4-hydroxy-n-methyl-2(1h)-quinolone. Trong đề tài này chúng tôi tổng hợp một số dãy xeton,-không no đi từ chất đầu là N-metylanilin,xuất phát từ các xeton,-không no tổng hợp được chúng tôi tiến hành tổng hợp ra các hợp chất hữu cơ chứa các nhân dị vòng như: pyrimiđin, benzođiazepin, pirazolin...đây là những chất theo các công trình nghiên cứu thấy mang hoạt tính sinh học, từ đó chúng tôi hi vọng sẽ tìm ra được những hợp chất có hoạt tính sinh học quý giá.
Nhận viết luận văn Đại học , thạc sĩ - Zalo: 0917.193.864
Tham khảo bảng giá dịch vụ viết bài tại: vietbaocaothuctap.net
Download luận văn thạc sĩ ngành hóa hữu cơ với đề tài: Nghiên cứu tổng hợp một số dẫn xuất nitrile của hai auronol alphitonin và maesopsin và hoạt tính sinh học của chúng, cho các bạn làm luận văn tham khảo
Nhận viết luận văn đại học, thạc sĩ trọn gói, chất lượng, LH ZALO=>0909232620
Tham khảo dịch vụ, bảng giá tại: https://vietbaitotnghiep.com/dich-vu-viet-thue-luan-van
Download luận văn đồ án tốt nghiệp ngành dược với đề tài: Khảo sát sơ bộ thành phần hóa học và chiết phân đoạn rễ cây Đinh lăng, cho các bạn tham khảo
Giá 10k, liên hệ page để mua tài liệu www.facebook.com/garmentspace
Giá 10k, liên hệ page để mua tài liệu www.facebook.com/garmentspace
Giá 10k, liên hệ page để mua tài liệu www.facebook.com/garmentspace
Giá 10k, liên hệ page để mua tài liệu www.facebook.com/garmentspace Giá 10k, liên hệ page để mua tài liệu www.facebook.com/garmentspace
Giá 10k, liên hệ page để mua tài liệu www.facebook.com/garmentspace Giá 10k, liên hệ page để mua tài liệu www.facebook.com/garmentspace
Giá 10k, liên hệ page để mua tài liệu www.facebook.com/garmentspace Giá 10k, liên hệ page để mua tài liệu www.facebook.com/garmentspace
Giá 10k, liên hệ page để mua tài liệu www.facebook.com/garmentspace Giá 10k, liên hệ page để mua tài liệu www.facebook.com/garmentspace
Giá 10k, liên hệ page để mua tài liệu www.facebook.com/garmentspace Giá 10k, liên hệ page để mua tài liệu www.facebook.com/garmentspace
Giá 10k, liên hệ page để mua tài liệu www.facebook.com/garmentspace
Nghiên cứu chế tạo và tính chất cao su cstn graphen nanocomposit bằng phương ...TÀI LIỆU NGÀNH MAY
Để xem full tài liệu Xin vui long liên hệ page để được hỗ trợ
: https://www.facebook.com/thuvienluanvan01
HOẶC
https://www.facebook.com/garmentspace/
https://www.facebook.com/thuvienluanvan01
https://www.facebook.com/thuvienluanvan01
tai lieu tong hop, thu vien luan van, luan van tong hop, do an chuyen nganh
Nhận viết luận văn đại học, thạc sĩ trọn gói, chất lượng, LH ZALO=>0909232620
Tham khảo dịch vụ, bảng giá tại: https://vietbaitotnghiep.com/dich-vu-viet-thue-luan-van
Download luận văn thạc sĩ ngành hóa vô cơ với đề tài: Tổng hợp, nghiên cứu cấu trúc và ứng dụng của phức chất Lysine với một số kim loại sinh học, cho các bạn làm luận văn tham khảo
Giá 10k, liên hệ page để mua tài liệu www.facebook.com/garmentspace
Giá 10k, liên hệ page để mua tài liệu www.facebook.com/garmentspace
Giá 10k, liên hệ page để mua tài liệu www.facebook.com/garmentspace
Giá 10k, liên hệ page để mua tài liệu www.facebook.com/garmentspace Giá 10k, liên hệ page để mua tài liệu www.facebook.com/garmentspace
Giá 10k, liên hệ page để mua tài liệu www.facebook.com/garmentspace Giá 10k, liên hệ page để mua tài liệu www.facebook.com/garmentspace
Giá 10k, liên hệ page để mua tài liệu www.facebook.com/garmentspace Giá 10k, liên hệ page để mua tài liệu www.facebook.com/garmentspace
Giá 10k, liên hệ page để mua tài liệu www.facebook.com/garmentspace Giá 10k, liên hệ page để mua tài liệu www.facebook.com/garmentspace
Giá 10k, liên hệ page để mua tài liệu www.facebook.com/garmentspace Giá 10k, liên hệ page để mua tài liệu www.facebook.com/garmentspace
Giá 10k, liên hệ page để mua tài liệu www.facebook.com/garmentspace
Giá 10k, liên hệ page để mua tài liệu www.facebook.com/garmentspace
Với 10k bạn có ngay 5 lượt download tài liệu bất kỳ do Garment Space upload
Giá 10k, liên hệ page để mua tài liệu www.facebook.com/garmentspace
Giá 10k, liên hệ page để mua tài liệu www.facebook.com/garmentspace Giá 10k, liên hệ page để mua tài liệu www.facebook.com/garmentspace
Giá 10k, liên hệ page để mua tài liệu www.facebook.com/garmentspace Giá 10k, liên hệ page để mua tài liệu www.facebook.com/garmentspace
Giá 10k, liên hệ page để mua tài liệu www.facebook.com/garmentspace Giá 10k, liên hệ page để mua tài liệu www.facebook.com/garmentspace
Giá 10k, liên hệ page để mua tài liệu www.facebook.com/garmentspace Giá 10k, liên hệ page để mua tài liệu www.facebook.com/garmentspace
Giá 10k, liên hệ page để mua tài liệu www.facebook.com/garmentspace Giá 10k, liên hệ page để mua tài liệu www.facebook.com/garmentspace
Giá 10k, liên hệ page để mua tài liệu www.facebook.com/garmentspace
Giá 10k/ 5 lượt tải liên hệ page để mua https://www.facebook.com/garmentspace
Chỉ với 10k THẺ CÀO VIETTEL bạn có ngay 5 lượt download tài liệu bất kỳ do Garment Space upload, hoặc với 100k THẺ CÀO VIETTEL bạn được truy cập kho tài liệu chuyên ngành vô cùng phong phú
Liên hệ: www.facebook.com/garmentspace
Nhận viết luận văn đại học, thạc sĩ trọn gói, chất lượng, LH ZALO=>0909232620
Tham khảo dịch vụ, bảng giá tại: https://vietbaitotnghiep.com/dich-vu-viet-thue-luan-van
Đề tài hoạt tính sinh học của phức Ion Ni2 và Cd2, ĐIỂM CAO. Chia sẻ cho các bạn sinh viên tài liệu tốt nghiệp ngành khoa học tự nhiên các bạn làm chuyên đề tốt nghiệp khoa học tự nhiên vào tải nhé.
Giá 10k/ 5 lượt tải liên hệ page để mua https://www.facebook.com/garmentspace
Chỉ với 10k THẺ CÀO VIETTEL bạn có ngay 5 lượt download tài liệu bất kỳ do Garment Space upload, hoặc với 100k THẺ CÀO VIETTEL bạn được truy cập kho tài liệu chuyên ngành vô cùng phong phú
Liên hệ: www.facebook.com/garmentspace
Khảo sát hoạt tính kháng oxy hoá và ức chế quá trình tổng hợp hắc tố ở loài ô...TÀI LIỆU NGÀNH MAY
Để xem full tài liệu Xin vui long liên hệ page để được hỗ trợ
: https://www.facebook.com/thuvienluanvan01
HOẶC
https://www.facebook.com/garmentspace/
https://www.facebook.com/thuvienluanvan01
https://www.facebook.com/thuvienluanvan01
tai lieu tong hop, thu vien luan van, luan van tong hop, do an chuyen nganh
Nhận viết luận văn Đại học , thạc sĩ - Zalo: 0917.193.864
Tham khảo bảng giá dịch vụ viết bài tại: vietbaocaothuctap.net
Download luận văn đồ án tốt nghiệp ngành hóa hữu cơ với đề tài: Tổng hợp và nghiên cứu cấu trúc của một số dẫn xuất 5-benzyliđen-3-N-(4-metylphenyl)-2-thioxothiazoliđin-4- on, cho các bạn làm luận văn tham khảo
Nghiên cứu khả năng hấp phụ amoni trong nước của vật liệu hấp phụ chế tạo từ ...TÀI LIỆU NGÀNH MAY
Để xem full tài liệu Xin vui long liên hệ page để được hỗ trợ
: https://www.facebook.com/thuvienluanvan01
HOẶC
https://www.facebook.com/garmentspace/
https://www.facebook.com/thuvienluanvan01
https://www.facebook.com/thuvienluanvan01
tai lieu tong hop, thu vien luan van, luan van tong hop, do an chuyen nganh
Download luận văn đồ án tốt nghiệp ngành dược với đề tài: Khảo sát hoạt tính chống oxy hóa của cây Hồ đằng rễ mành (Cissus verticillata (L.) Nicolson & C.E.Jarvis, cho các bạn có thể tham khảo
Nhận viết luận văn Đại học , thạc sĩ - Zalo: 0917.193.864
Tham khảo bảng giá dịch vụ viết bài tại: vietbaocaothuctap.net
Download luận văn đồ án tốt nghiệp ngành dược học với đề tài: Nghiên cứu bào chế viên nén chứa cao Hà thủ ô đỏ, các bạn có thể làm luận án tham khảo
Nhận viết luận văn Đại học , thạc sĩ - Zalo: 0917.193.864
Tham khảo bảng giá dịch vụ viết bài tại: vietbaocaothuctap.net
Download luận văn đồ án tốt nghiệp ngành dược học với đề tài: Khảo sát hoạt tính chống oxy hóa của rễ cây Đinh lăng (Polyscias fruticosa (L.) Harms) trồng tại An Giang, cho các bạn làm luận án tham khảo
Để xem full tài liệu Xin vui long liên hệ page để được hỗ trợ
: https://www.facebook.com/thuvienluanvan01
HOẶC
https://www.facebook.com/garmentspace/
https://www.facebook.com/thuvienluanvan01
https://www.facebook.com/thuvienluanvan01
tai lieu tong hop, thu vien luan van, luan van tong hop, do an chuyen nganh
Giá 10k, liên hệ page để mua tài liệu www.facebook.com/garmentspace
Với 10k bạn có ngay 5 lượt download tài liệu bất kỳ do Garment Space upload
Giá 10k, liên hệ page để mua tài liệu www.facebook.com/garmentspace
Giá 10k, liên hệ page để mua tài liệu www.facebook.com/garmentspace Giá 10k, liên hệ page để mua tài liệu www.facebook.com/garmentspace
Giá 10k, liên hệ page để mua tài liệu www.facebook.com/garmentspace Giá 10k, liên hệ page để mua tài liệu www.facebook.com/garmentspace
Giá 10k, liên hệ page để mua tài liệu www.facebook.com/garmentspace Giá 10k, liên hệ page để mua tài liệu www.facebook.com/garmentspace
Giá 10k, liên hệ page để mua tài liệu www.facebook.com/garmentspace Giá 10k, liên hệ page để mua tài liệu www.facebook.com/garmentspace
Giá 10k, liên hệ page để mua tài liệu www.facebook.com/garmentspace Giá 10k, liên hệ page để mua tài liệu www.facebook.com/garmentspace
Giá 10k, liên hệ page để mua tài liệu www.facebook.com/garmentspace
Nghiên cứu động học quá trình hấp phụ cu2+ trên vật liệu hấp thu tổng hợp từ ...TÀI LIỆU NGÀNH MAY
Để xem full tài liệu Xin vui long liên hệ page để được hỗ trợ
: https://www.facebook.com/thuvienluanvan01
HOẶC
https://www.facebook.com/garmentspace/
https://www.facebook.com/thuvienluanvan01
https://www.facebook.com/thuvienluanvan01
tai lieu tong hop, thu vien luan van, luan van tong hop, do an chuyen nganh
Cấu trúc và hoạt tính độc tế bào của một số hợp chất benzothiazepine và 2-pyrazoline xuất phát từ 3-acetyl-4-hydroxy-n-methyl-2(1h)-quinolone. Trong đề tài này chúng tôi tổng hợp một số dãy xeton,-không no đi từ chất đầu là N-metylanilin,xuất phát từ các xeton,-không no tổng hợp được chúng tôi tiến hành tổng hợp ra các hợp chất hữu cơ chứa các nhân dị vòng như: pyrimiđin, benzođiazepin, pirazolin...đây là những chất theo các công trình nghiên cứu thấy mang hoạt tính sinh học, từ đó chúng tôi hi vọng sẽ tìm ra được những hợp chất có hoạt tính sinh học quý giá.
Download luận án tiến sĩ ngành kĩ thuật môi trường với đề tài: Nghiên cứu xử lý phenol trong nước thải quá trình luyện cốc bằng phương pháp ozon hóa kết hợp xúc tác, cho các bạn làm luận án tham khảo
Nhận viết luận văn đại học, thạc sĩ trọn gói, chất lượng, LH ZALO=>0909232620
Tham khảo dịch vụ, bảng giá tại: https://baocaothuctap.net
Tài liệu Tổng Hợp, Chuyển Hóa Một Số Xetone Α,Β-Không No Thành Các Hợp Chất Benzothiazepine Đi Từ P-Cresol.doc,các bạn có thể tham khảo thêm nhiều tài liệu và luận văn ,bài mẫu điểm cao tại teamluanvan.com
Download luận án tiến sĩ ngành hóa học với đề tài: Nghiên cứu tổng hợp vật liệu bán dẫn hữu cơ ứng dụng trong lĩnh vực quang điện tử, cho các bạn tham khảo
Nhận viết luận văn đại học, thạc sĩ trọn gói, chất lượng, LH ZALO=>0909232620
Tham khảo dịch vụ, bảng giá tại: https://baocaothuctap.net
Khảo sát thành phần hóa học từ cao ethyl acetate của lá chùm ngây moringa ole...NOT
Giá 10k/lượt download Liên hệ page để mua: https://www.facebook.com/garmentspace Xin chào, Nếu bạn cần mua tài liệu xin vui lòng liên hệ facebook: https://www.facebook.com/garmentspace Tại sao tài liệu lại có phí ??? Tài liệu một phần do mình bỏ thời gian sưu tầm trên Internet, một số do mình bỏ tiền mua từ các website bán tài liệu, với chi phí chỉ 10k cho lượt download tài liệu bất kỳ bạn sẽ không tìm ra nơi nào cung cấp tài liệu với mức phí như thế, xin hãy ủng hộ Garment Space nhé, đừng ném đá. Xin cảm ơn rất nhiều
Để xem full tài liệu Xin vui long liên hệ page để được hỗ trợ
: https://www.facebook.com/thuvienluanvan01
HOẶC
https://www.facebook.com/garmentspace/
https://www.facebook.com/thuvienluanvan01
https://www.facebook.com/thuvienluanvan01
tai lieu tong hop, thu vien luan van, luan van tong hop, do an chuyen nganh
Nhận viết luận văn đại học, thạc sĩ trọn gói, chất lượng, LH ZALO=>0909232620
Tham khảo dịch vụ, bảng giá tại: https://vietbaitotnghiep.com/dich-vu-viet-thue-luan-van
Download luận văn thạc sĩ ngành hóa hữu cơ với đề tài: Nghiên cứu chế tạo hệ xúc tác la,Zn,P/TiO2 để etylester hóa một số mỡ cá ở việt nam và đánh giá thành phần omega 3, OMEGA 6 bằng gc-ms
Nhận viết luận văn đại học, thạc sĩ trọn gói, chất lượng, LH ZALO=>0909232620
Tham khảo dịch vụ, bảng giá tại: https://vietbaitotnghiep.com/dich-vu-viet-thue-luan-van
Download luận văn thạc sĩ ngành hóa hữu cơ với đề tài: Nghiên cứu chế tạo hệ xúc tác La,Zn,P/Tio2 để etylester hóa một số mỡ cá ở việt nam và đánh giá thành phần omega 3, omega 6 bằng Gc-Ms, cho các bạn tham khảo
Để xem full tài liệu Xin vui long liên hệ page để được hỗ trợ
: https://www.facebook.com/thuvienluanvan01
HOẶC
https://www.facebook.com/garmentspace/
https://www.facebook.com/thuvienluanvan01
https://www.facebook.com/thuvienluanvan01
tai lieu tong hop, thu vien luan van, luan van tong hop, do an chuyen nganh
Nhận viết luận văn đại học, thạc sĩ trọn gói, chất lượng, LH ZALO=>0909232620
Tham khảo dịch vụ, bảng giá tại: https://vietbaitotnghiep.com/dich-vu-viet-thue-luan-van
Download luận văn đồ án tốt nghiệp ngành công nghệ hóa dầu với đề tài: Nghiên cứu tổng hợp Zeolit 3A từ cao lanh và khảo sát khả năng làm khan cồn, cho các bạn có thể làm luận văn tham khảo
Nhận viết luận văn Đại học , thạc sĩ - Zalo: 0917.193.864
Tham khảo bảng giá dịch vụ viết bài tại: vietbaocaothuctap.net
Download luận văn khoa học công nghệ với đề tài: Nghiên cứu xử lý amoni trong nước ô nhiễm thông qua việc sử dụng than sinh học biến tính sản xuất từ phế phụ phẩm nông nghiệp, cho các bạn tham khảo
Luận văn Tìm hiểu quy trình công nghệ sản xuất nấm metarhizium spp trừ sâu hại cây trồng.các bạn có thể tham khảo thêm nhiều tài liệu và luận văn ,bài mẫu điểm cao tại teamluanvan.com
Nghiên cứu chế tạo và tính chất vật liệu polyme nanocompozit trên cơ sở polya...TÀI LIỆU NGÀNH MAY
Để xem full tài liệu Xin vui long liên hệ page để được hỗ trợ
: https://www.facebook.com/thuvienluanvan01
HOẶC
https://www.facebook.com/garmentspace/
https://www.facebook.com/thuvienluanvan01
https://www.facebook.com/thuvienluanvan01
tai lieu tong hop, thu vien luan van, luan van tong hop, do an chuyen nganh
Nhận viết luận văn Đại học , thạc sĩ - Zalo: 0917.193.864
Tham khảo bảng giá dịch vụ viết bài tại: vietbaocaothuctap.net
Download luận văn thạc sĩ ngành phương pháp dạy hóa vô cơ với đề tài: Thực trạng ứng dụng dạy học dự án trong môn hóa học ở một số trường THPT, cho các bạn làm luận văn tham khảo
Chuyển hóa một số xetone α,β-không no thành các hợp chất benzothiazepine đi từ p-cresol. Phổ cộng hưởng từ hạt nhân (1H NMR, 13C NMR, HSQC, HMBC) được đo trên máy Bruker Avance – Đức 500 MHz tại Viện Hóa học-Viện Hàn lâm Khoa học và Công nghệ Quốc gia Việt Nam trong dung môi DMSO- d6, chất chuẩn nội là TMS.
Nhận viết luận văn đại học, thạc sĩ trọn gói, chất lượng, LH ZALO=>0909232620
Tham khảo dịch vụ, bảng giá tại: https://vietbaitotnghiep.com/dich-vu-viet-thue-luan-van
Download luận văn đồ án tốt nghiệp ngành hóa vô cơ với đề tài: Nghiên cứu tổng hợp và khảo sát cấu trúc, tính chất của vật liệu NaNo Nife2o4, cho các bạn làm luận văn tham khảo
Similar to Tổng hợp 2,3 bis-[4- (methoxyphenyl)ethynyl]quinoxaline từ 1-iodo-4-methoxybenzene bằng phản ứng sonogashira (20)
Để xem full tài liệu Xin vui long liên hệ page để được hỗ trợ
:
https://www.facebook.com/garmentspace/
https://www.facebook.com/thuvienluanvan01
HOẶC
https://www.facebook.com/thuvienluanvan01
https://www.facebook.com/thuvienluanvan01
tai lieu tong hop, thu vien luan van, luan van tong hop, do an chuyen nganh
GIÁO TRÌNH 2-TÀI LIỆU SỬA CHỮA BOARD MONO TỦ LẠNH MÁY GIẶT ĐIỀU HÒA.pdf
https://dienlanhbachkhoa.net.vn
Hotline/Zalo: 0338580000
Địa chỉ: Số 108 Trần Phú, Hà Đông, Hà Nội
Tổng hợp 2,3 bis-[4- (methoxyphenyl)ethynyl]quinoxaline từ 1-iodo-4-methoxybenzene bằng phản ứng sonogashira
1. BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO
TRƯỜNG ĐẠI HỌC SƯ PHẠM THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH
--------
ĐẶNG THÙY TRANG
NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP
2,3-BIS-[4-
(METHOXYPHENYL)ETHYLNYL]
QUINOXALINE TỪ 1-IODO-4-METHOXY
BENZENE BẰNG PHẢN ỨNG
SONOGASHIRA
KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC
Chuyên ngành: HÓA HỮU CƠ
TP. HỒ CHÍ MINH
5 - 2012
2. BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO
TRƯỜNG ĐẠI HỌC SƯ PHẠM THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH
--------
ĐẶNG THÙY TRANG
NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP
2,3-BIS-[4-
(METHOXYPHENYL)ETHYLNYL]
QUINOXALINE TỪ 1-IODO-4-METHOXY
BENZENE BẰNG PHẢN ỨNG
SONOGASHIRA
KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC
Chuyên ngành: HÓA HỮU CƠ
HƯỚNG DẪN KHOA HỌC
TS. ĐẶNG CHÍ HIỀN
TP. HỒ CHÍ MINH
5 - 2012
3. LỜI CẢM ƠN
------
Hoàn thành luận văn này, tôi xin chân thành cảm ơn
Thầy Đặng Chí Hiền đã luôn tận tình chỉ bảo, hướng dẫn cũng như động viên,
khuyến khích tôi trong suốt thời thực hiện đề tài.
Thầy Nguyễn Thành Danh đã giúp đỡ và tạo điều kiện thuận lợi, tận tình hướng
dẫn giải đáp thắc mắc cho tôi trong suốt thời gian thực hiện đề tài.
Các anh chị học viên Cao học K17 - Đại học Cần Thơ luôn động viên giúp đã tôi
trong suốt thời gian thực hiện đề tài.
Quý thầy cô Khoa Hoá Trường Đại học Sư Phạm Thành phố Hồ Chí Minh đã dạy
dỗ tôi trong suốt thời gian học tập tại trường.
Gia đình là chỗ dựa tinh thần vững vàng nhất giúp tôi vượt qua mọi khó khăn
trong cuộc sống.
Bạn bè thân thiết đã luôn bên cạnh động viên, quan tâm giúp đỡ và cho những lời
khuyên quý nhất trong suốt những năm học ở trường.
Do thời gian nghiên cứu có hạn nên luận văn không thể tránh khỏi những sai sót,
mong thầy cô và các bạn thông cảm. Vì vậy, tôi rất mong muốn nhận được sự góp ý chân
thành từ thầy cô và các bạn cho nội dung của luận văn.
Xin gửi những lời chúc tốt đẹp nhất đến tất cả mọi người.
ĐẶNG THÙY TRANG
5. NMR Nuclear Magnetic
J Scalar coupling constant
1
H-NMR Proton Nuclear Magnetic Resonance
13
C-NMR Carbon-13 Nuclear Magnetic Resonance
ppm Parts per million
DEPT
Distortionless Enhancement by Polarization
Transfer
Hz Herzt
m Multiplet (NMR)- mũi đa
dd Doublet doublet (NMR)-mũi đôi
6. DANH MỤC CÁC BẢNG
--------
Bảng 1. Kết quả khảo sát tỷ lệ số mol và thời gian tối ưu của phản ứng khi thực hiện phản
ứng trên bồn siêu âm …………………………………………………………………… 22
Bảng 2. Dữ liệu phổ 1
H-NMR của trimethyl[2-(4-methoxyphenyl)ethynyl]silane ……..23
Bảng 3. Dữ liệu phổ 13
C-NMR của trimethyl[2-(4-methoxyphenyl)ethynyl]silane……. 23
Bảng 4. Dữ liệu phổ 13
C-NMR và DEPT của trimethyl[2-(4-methoxyphenyl)ethynyl]silane
…………………………………………………………. 23
Bảng 5. Dữ liệu phổ 1
H-NMR của 1-ethynyl-4-methoxybenzene ………………………25
Bảng 6. Dữ liệu phổ 13
C-NMR của 1-ethynyl-4-methoxybenzene…………………….. 26
Bảng 7. Dữ liệu phổ 13
C-NMR và DEPT của 1-ethynyl-4-methoxybenzene…………. 26
Bảng 8. So sánh phương pháp tổng hợp 2,3-Bis-[4-(methoxyphenyl)ethynyl]quinoxaline
……………………………………………………………………………………………27
Bảng 9. Kết quả ảnh hưởng theo tỷ lệ mol trên thanh siêu âm………………………… 28
Bảng 10. Kết quả ảnh hưởng theo thời gian trên siêu âm ………………………………29
Bảng 11. Khảo sát ảnh hưởng của biên độ siêu âm đến hiệu suất (H%) của phản ứng… 30
Bảng 12. Dữ liệu phổ 1
H-NMR của 2,3-bis-[4-(methoxyphenyl]ethynyl]quinoxaline
(DMAPQ)..........................................................................................................................32
Bảng 13. Dữ liệu phổ 13
C-NMR của 2,3-bis-[4-(methoxyphenyl)ethynyl]quinoxaline
(DAMPQ)………………………………………………………………………………..33
Bảng 14. Dữ liệu phổ 13
C-NMR và DEPT của 2,3-bis-[4-
methoxyphenyl)ethynyl]quinoxaline (DAMPQ)………………………………………...34
Bảng 15. Dữ liệu phổ 1
H-NMR, 13
C-NMR, DEPT và HMBC của 2,3-bis-
[4-(methoxyphenyl)ethynyl]quinoxaline (DMAPQ)…………………………………… 34
7. MỤC LỤC
------
MỞ ĐẦU ...............................................................................................................................1
Chương I TỔNG QUAN ......................................................................................................3
1.1 GIỚI THIỆU VỀ PHẢN ỨNG SONOGASHIRA ..................................................3
1.1.1 Sơ lược về phản ứng Sonogashira .......................................................................3
1.1.2 Cơ chế phản ứng ....................................................................................................3
1.1.3 Điều kiện phản ứng................................................................................................5
1.2 MỘT SỐ CÔNG TRÌNH NGHIÊN CỨU ỨNG DỤNG PHẢN ỨNG
SONOGASHIRA.............................................................................................................6
1.2.1 Phản ứng ankyl hóa.............................................................................................6
1.2.2 Sản phẩm tự nhiên................................................................................................7
1.2.3 Enynes và enediynes............................................................................................7
1.2.4 Dược phẩm...........................................................................................................8
1.3 GIỚI THIỆU VỀ TÁC CHẤT,CHẤT NỀN...........................................................9
1.3.1 Giới thiệu về chất nền: 1-Iodo-4-methoxybenzene [16]
..........................................9
1.3.2 Giới thiệu về tác chất ...........................................................................................9
1.4 GIỚI THIỆU VỀ THIẾT BỊ SIÊU ÂM [8]
............................................................11
1.4.1 Định nghĩa............................................................................................................11
1.4.2 Vai trò của siêu âm trong tổng hợp....................................................................12
1.4.3 Phân loại thiết bị siêu âm...................................................................................12
1.4.4 Ưu điểm của siêu âm..........................................................................................14
1.4.5 Nhược điểm của bồn siêu âm.............................................................................14
Chương II NGHIÊN CỨU ...................................................................................................15
8. 2.1 NỘI DUNG NGHIÊN CỨU VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU.....................15
2.1.1 Nội dung nghiên cứu............................................................................................15
2.1.2 Phương pháp nghiên cứu ...................................................................................17
2.2 NGHIÊN CỨU VÀ TỔNG HỢP 2,3-BIS-
[4-(METHOXYPHENYL)ETHYLNYL]QUINOXALINE .........................................18
2.2.1 Quy trình tổng hợp...............................................................................................18
2.2.2 Nghiên cứu các phương pháp phản ứng ............................................................20
2.3 KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN: ............................................................................21
2.3.1 Tổng hợp trimethyl[(4-methoxyphenyl)ethynyl]silane .....................................21
2.3.2 Tổng hợp 1-ethynyl-4-methoxybenzene:...........................................................24
2.3.3 Khảo sát và tổng hợp 2,3-bis-[4-(methoxyphenyl)ethynyl]quinoxaline: ............26
CHƯƠNG III THỰC NGHIỆM.........................................................................................37
3.1 DỤNG CỤ, HÓA CHẤT VÀ THIẾT BỊ..............................................................37
3.1.1 Dụng cụ..............................................................................................................37
3.1.2 Thiết bị ...............................................................................................................37
3.1.3 Hóa chất .............................................................................................................38
3.2 TỔNG HỢP 1-ETHYLNYL-4-METHOXYBENZEN ........................................39
3.2.1 Tổng hợp và xác định cấu trúc trimethyl[2-(4-methoxyphenyl)ethynyl]silane...39
3.2.2 Tồng hợp và xác định cấu trúc 1-ethylnyl-4-methoxybenzene ..........................41
3.3 TỔNG HỢP 2,3-BIS-[4-(METHOXYPHENYL)ETHYNYL]QUINOXALINE...41
3.3.1 Cách tiến hành.....................................................................................................41
3.3.2 Xác định cấu trúc ...............................................................................................42
KẾT LUẬN .........................................................................................................................43
KIẾN NGHỊ.........................................................................................................................44
TÀI LIỆU THAM KHẢO ...................................................................................................45
PHỤ LỤC ............................................................................................................................46
9. MỞ ĐẦU
------
Cùng với sự phát triển của xã hội, tốc độ phát triển của ngành hóa học hữu cơ trong
thời gian gần đây cũng hết sức nhanh chóng. Hàng triệu các hợp chất hữu cơ được tổng
hợp. Các hợp chất hữu cơ với tính chất đa dạng và đặc biệt đã và đang được các nhà
nghiên cứu tìm tòi thử nghiệm bằng những phương pháp mới nhằm tìm ra những điều kiện
tối ưu nhất cho quá trình phản ứng, nâng cao chất lượng sản phẩm, giảm giá thành của
hàng hóa, đáp ứng nhu cầu của con người và xã hội.
Tổng hợp các hợp chất từ dẫn xuất acetylene từ lâu đã được ít người nghiên cứu vì
sự hạn chế của các dẫn xuất của acetylene và sự khó khăn của phản ứng ái nhân của tác
chất ái nhân vào liên kết ba, mặc dù các hợp chất dị vòng này có nhiều ứng dụng trong hóa
dược, hóa nông, được dùng để tổng hợp pheromone làm thuốc bảo vệ thực vật. Dựa trên
những ứng dụng này, chúng tôi đã nghiên cứu tổng hợp hợp chất dị vòng từ dẫn xuất
acetylene bằng phản ứng Sonogashira, kết hợp với khảo sát để tìm ra những điều kiện tối
ưu nhất cho quá trình.
Trong quá trình nghiên cứu có áp dụng một phương pháp mới bên cạnh phương
pháp truyền thống khuấy từ là sử dụng thanh siêu âm. Và trong quá trình tổng hợp, chúng
tôi đã khảo sát các điều kiện số mol, thời gian khi dùng phương pháp siêu âm để tìm ra
điều kiện tối ưu nhất có thể. Mặt khác,phản ứng Sonogashira trên dichloroquinoxaline với
dẫn xuất của phenylacetylen chứa nhóm đẩy điện tử (-OCH3) chưa được nghiên cứu và
khảo sát. Đây là những cơ sở khoa học để hình thành nên đề tài: “ Tổng hợp 2,3-bis-[4-
(methoxyphenyl)ethynyl]quinoxaline từ 1-Iodo-4-methoxybenzene bằng phản ứng
Sonogashira”.
Mục tiêu của đề tài
Nghiên cứu tổng hợp 2,3-bis-[4-(methoxyphenyl)ethynyl]quinoxaline từ 1-ethynyl-
4-methoxybenzene (được tạo thành từ 1-Iodo-4-methoxybenzene và
Ethynyltrimethylsilane bằng phản ứng Sonogashira ) và 2,3-dichloroquinoxaline , và khảo
sát tìm ra những điều kiện tối ưu cho phản ứng.
10. Nội dung nghiên cứu
- Tổng hợp trimethyl[(4-methoxyphenyl)ethynyl]silane từ 1-iodo-
4-methoxybenzene và ethynyltrimethylsilane.
- Tổng hợp 1-ethynyl-4-methoxybenzene từ
trimethyl[(4-methoxyphenyl)ethynyl]silane.
- Khảo sát phản ứng tổng hợp 2,3-bis-[(methoxyphenyl)ethynyl]quinoxaline
từ 1-ethynyl-4-methoxybenzene và 2,3-dichloroquinoxaline.
11. Chương I
TỔNG QUAN
------
1.1 GIỚI THIỆU VỀ PHẢN ỨNG SONOGASHIRA
1.1.1 Sơ lược về phản ứng Sonogashira
Phương pháp tổng hợp các hơp chất dị vòng phổ biến nhất từ các dẫn xuất acetylen
là dựa trên cơ sở của sự cộng hợp tác chất ái nhân vào liên kết ba С≡С. Phản ứng
Sonogashira là một phản ứng ghép của alkyne đầu mạch với aryl hoặc halide vinyl. Phản
ứng này là của Kenkichi Sonogashira và Nobue Hagihara được công bố lần đầu năm
1975.[1]
Phương trình tổng quát [2]
R1 X R2 R1 R2
H
+
Pd. cat, Cu +. cat
base
R1: aryl, hetaryl, vinyl
R2: aryl, hetaryl, alkenyl, alkyl, SiR3
X: I, Br, Cl, OTf
Vào năm 1975, sử dụng xúc tác đồng thể là phức của kim loại chuyển tiếp Pd,
Sonogashira đã đề ra phương pháp tối ưu với tính chọn lọc cao để tổng hợp các dẫn xuất
acetylene. Sản phẩm của phản ứng là một dẫn xuất của alkynyl, ví dụ như phản ứng tổng
hợp diphenylacetylene dưới đây.
Ph + PhI
5 mol.% PdCl2(PPh)3
10 mol.% CuI
Et2NH, ∆, 3g
Ph Ph
1.1.2 Cơ chế phản ứng
Sơ đồ cơ chế[3]
12. Chú thích:
R = Aryl, vinyl, hetaryl ; Et = C2H5
R’
= aryl, hetaryl, alkenyl, alkyl, SiR3
X = I, Br, Cl, OTf
Ph =
Giải thích cơ chế
Cơ chế phản ứng được giải thích qua 2 chu kỳ [4]
Chu kỳ palladium
13. Chất xúc tác hoạt động palladium là hợp chất điện tử 14 Pdo
L 2 (phức A), phản ứng
với aryl hoặc vinyl halogen bằng phản ứng oxy hóa để xuất một Pd II
trung gian (phức B).
Bước này được cho là bước hạn chế tỷ lệ của phản ứng.
- Phức B phản ứng với dẫn xuất đồng acetylene ( phức F), tạo ra trong chu kỳ đồng,
để để tạo ra phức của cơ Pd, giải phóng đồng halogen ( phức G).
- Cả hai phối tử hữu cơ sẽ được đồng phân hóa trans-cis để tạo phức D.
Trong bước cuối cùng, Pd trong phức D bị khử trở lại tạo xúc tác Pd 0
L2 và dẫn xuất
alkynyl.
Chu kỳ đồng
- Sự hiện diện của CuX ( phức E ) làm cho các proton trên trên alkyne đầu mạch có
tính axit hơn, dẫn đến sự hình thành của đồng acetylene ( F ).
- Hợp chất F tiếp tục phản ứng với palladium B trung gian, với sự tái sinh của các
đồng halogen ( G ).
1.1.3 Điều kiện phản ứng
- Với điều kiện phản ứng không quá khó, phản ứng dễ xảy ra trong điều kiện có mặt
của các nhóm thế khác nhau ở cả hai tác chất, phản ứng Sonogashira đã thật sự tạo điều
kiện tổng hợp nhiều dẫn xuất acetylene của arene [9,10]
. Tiếp theo sau đó là nhiều nghiên
cứu ứng dụng xúc tác Pd trong tổng hợp hữu cơ cũng không kém phần hiệu quả như phản
ứng Stille với sự tham gia của các dẫn xuất cơ kim Sn của acetylene[5,6]
hay phản ứng
Suzuki[7,8]
.
- Xúc tác thường được sử dụng là phức Pd(0) và muối halide đồng I. Pd hoạt hóa các
hợp chất halogene bằng cách cộng vào liên kết giữa carbon và halogene. Phức Pd (II) có
thể cũng được dùng cho phản ứng vì bị khử một phần thành Pd (0) bởi alkyne đầu mạch.
CuX phản ứng với alkyne đầu mạch tạo thành Cu(I) acetylene, đồng acetylene hoạt động
như một chất hoạt hóa của phản ứng ghép.
- Sản phẩm trung gian của phản ứng là các hidro halogene, vì vậy các hợp chất
ankylamine như triethylamine và diethylamine được sử dụng làm dung môi, bên cạnh đó
còn sử dụng các dung môi khác như DMF (N,N-dimethylmethanamide) hay ether. Người
ta còn có thể thay thế các alkylamine bằng K2CO3, hay CsCO3.
14. - Phản ứng xảy ra trong hệ thống kín hạn chế không khí lọt vào vì phức palladium (0)
không ổn định trong không khí và oxygen thúc đẩy sự hình thành các acetylene đồng cặp.
1.2 MỘT SỐ CÔNG TRÌNH NGHIÊN CỨU ỨNG DỤNG
PHẢN ỨNG SONOGASHIRA
1.2.1 Phản ứng ankyl hóa
Sự ghép của một alkynyl đầu-cuối mạch và vòng thơm là phản ứng quan trọng khi
nói về các ứng dụng phản ứng Sonogashira. Phương pháp được sử dụng gần đây là cho các
khớp nối của phenylalanine dẫn xuất iod với một alkyne đầu-cuối mạch được chuyển hóa
từ d-biotin sử dụng như chất xúc tác Pd(0), sinh ra liên kết phenylalanine alkynyl cho các
ứng dụng phân tích sinh học. (Sơ đồ 1)
Sơ đồ 1
Sự alkynyl hóa các dị vòng được thực hiện bởi phản ứng chuyển đổi kim loại xúc
tác có kèm theo sự oxi hóa được chi phối bởi nguyên tử carbon giàu hay nghèo ái lực điện
tử. Điều này có nghĩa là halogen trong hợp chất dị vòng giàu điện tử sẽ phản ứng tốt hơn
là những halogen ít điện tử trong phản ứng ghép Sonogashira.Thêm điều kiện oxi hóa để
tạo điều kiện thuận lợi kết hợp với palladium (0) đến các nguyên tử khác loại để tạo phản
ứng dễ dàng tại vị trí C2
[14]
.
Một ví dụ về việc áp dụng phương pháp Sonogashira để alkynyl hóa một vòng
pyrazole dẫn xuất iod là sự alkynyl hóa đôi 2,6-bis(pyrazol-1-yl)pyridine với TMSA[13]
.
(Sơ đồ 2)
15. N
N N
N N
I I
SiMe3
Pd(PPh3)2Cl2 (10 mol%)
PPh3 (20 mol%), CuI (13 mol%)
Et3N, dioxane, 80o
C
N
N N
N N
Me3Si SiMe3
Sơ đồ 2
1.2.2 Sản phẩm tự nhiên
Nhiều chất chuyển hóa được tìm thấy trong tự nhiên chứa nữa alkyne hoặc enyne,
và do đó, phản ứng Sonogashira đã thường xuyên tìm thấy được những tiện ích trong tổng
hợp chúng. Một số các ứng dụng gần đây và hứa hẹn nhất của phương pháp ghép này đối
với sự tổng hợp của sản phẩm tự nhiên là sử dụng điển hình phản ứng đồng xúc tác.
Có nhiều ví dụ khác gần đây của việc sử dụng của iodides aryl cho việc chuẩn bị
các trung gian theo điều kiện Sonogashira, trong đó, sau khi tạo vòng, mang lại sản phẩm
tự nhiên như benzylisoquinoline hoặc indole alkaloid . Một ví dụ là sự tổng hợp của
benzylisoquinolinealkaloids (+) - (S) - laudanosine và (-) - (S)-xylopinine. Tổng hợp của
các sản phẩm tự nhiên liên quan đến việc sử dụng phản ứng Sonogashira để xây dựng
mạch carbon của mỗi phân tử.(Sơ đồ 2)
Sơ đồ 3. .Sản phẩm tự nhiên (+) - (S)-laudanosine và (-) - (S)-xylopinine tổng
hợp bằng cách sử dụng các phản ứng ghép cặp Sonogashira.
1.2.3 Enynes và enediynes
Phân nữa 1,3-enyne là một đơn vị cấu trúc quan trọng đối với các hợp chất hoạt
tính sinh học và tự nhiên. Nó có nguồn gốc từ các hệ thống vinylic và acetylene đầu cuối
mạch bằng cách sử dụng một quy trình duy trì cấu hình lập thể phản ứng Sonogashira,
16. được sử dụng thường xuyên nhất cho phản ứng ghép Sonogashira ở các điều kiện thường
nhẹ hơn. Một số ví dụ bao gồm:
- Sự tổng hợp Alk-2-ynylbuta-1,3-dienes từ việc ghép nối chéo một diiodide và
phenylacetylene, như sơ đồ 4.
Sơ đồ 4. Tổng hợp các Alk-2-ynylbuta-1,3,-dien thực hiện bằng cách Sonogashira
khớp nối.
- Sự ghép của 2-iodo-prop-2-enol với TMSA tạo enynyl alcohol[7]
mà có thể bị oxi
hóa tạo thành các R-alkynylated acrolein tương ứng. ( Sơ dồ 5 )
I
OH
SiMe3
Pd(PPh3)4 (1 mol%),
CuI (3 mol%), Et3N, THF
OH
Me3Si
Sơ đồ 5
1.2.4 Dược phẩm
Sự linh hoạt các phản ứng Sonogashira là nguyên nhân giúp cho nó được sử dụng
rộng rãi trong việc tổng hợp của một loạt các hợp chất. Một trong số ứng dụng dược phẩm
là tổng hợp SIB-1508Y, thường được gọi là Altinicline . Altinicline là một acetylcholine
thụ thể nicotinic có tác dụng trong việc điều trị bệnh Parkinson, bệnh Alzheimer, hội
chứng Tourette của tâm thần phân liệt. Tính đến năm 2008, Altinicline đã trải qua giai
đoạn II thử nghiệm lâm sàng.
Sơ đồ 6. Sử dụng phản ứng ghép Sonogashira tổng hợp SIB-1508Y.
17. 1.3 GIỚI THIỆU VỀ TÁC CHẤT,CHẤT NỀN
1.3.1 Giới thiệu về chất nền: 1-Iodo-4-methoxybenzene[16]
Công thức cấu tạo Công thức không gian
Công thức phân tử C 7 H 7 IO
Trọng lượng phân tử: 234.0343
Tên IUPAC: 1-Iodo-4-methoxybenzene
Điểm nóng chảy: 50-53 ° C
Chiết suất: 1,591
Điểm sôi: 239°C ở 760 mmHg
Áp suất hơi: 0,0635 mmHg ở 25°C
Sử dụng 1-iodo 4 methoxybenzene được sử dụng trong tổng hợp hữu cơ.Nó được
sử dụng làm nguyên liệu cho tổng hợp các monomer tinh thể lỏng.
Sản xuất: 1-Iodo 4 methoxybenzene có thể được sản xuất bởi phản ứng của anisole
với iod chloride.
1.3.2 Giới thiệu về tác chất
• Tác chất Ethylnyltrimethylsilane[17]
Công thức cấu tạo:
HC C Si
CH3
CH3
CH3
Công thức phân tử: C5H10Si
Khối lượng phân tử: 98,22 g/mol
18. Khối lượng riêng: 0,69 g/mL
Nhiệt độ nóng chảy: 53o
C
Chất lỏng không màu
Tên gọi khác: trimethylsilylacetylene
Ethynyltrimethylsilane là một acetylene được bảo vệ bởi nhóm trimethylsilyl,
thường được sử dụng trong phản ứng alkynyl hóa như phản ứng Sonogashira.Sau khi tách
silyl thì nhóm ethynyl được tạo thành.Và nhóm silyl được dùng để ngăn các phản ứng
ghép đôi khác không mong muốn trong quá trình thực hiện phản ứng.
Quy trình tổng hợp ethynyltrimethylsilane: sau khi tách proton của acetylene bằng
phản ứng Grignard, cho phản ứng tiếp với trimethylsilyl chloride[18]
.
n Bu-Cl
Mg
THF
n Bu-MgCl
n Bu-MgCl H H
H MgCl
H MgCl
Me3SiCl
H SiMe3
• Tác chất 2,3-dichloride quinoxaline
-Công thức cấu tạo
-Khối lượng phân tử 199,04 g/mol
-2,3-Dichloride quinoxaline là một dihalide của quinoxaline, chất này ở dạng bột mịn
màu vàng nhạt, có nhiệt độ nóng chảy là 152o
C (ghi trên nhãn lọ hóa chất).
N
N
N
N
2
2,
,3
3-
-d
di
ic
ch
hl
lo
or
ro
oq
qu
ui
in
no
ox
xa
al
li
in
ne
e
C
Cl
l
C
Cl
l
19. 1.4 GIỚI THIỆU VỀ THIẾT BỊ SIÊU ÂM[8]
1.4.1 Định nghĩa
Siêu âm là sóng âm thanh có tần số cao hơn ngưỡng nghe của con người (nghĩa là >
16 kHz). Giới hạn trên không xác định rõ ràng, thường được sử dụng là 5 MHz đối với
chất khí và 500 MHz đối với chất lỏng và rắn.
Sóng siêu âm ứng dụng trong lĩnh vực hóa học cũng như trong công nghệ tẩy rửa
hóa chất, … thường là vùng có tần số khoảng (20 KHz-100 KHz).
Siêu âm cung cấp năng lượng thông qua hiện tượng tạo và vỡ bọt (là khoảng cách
giữa các phân tử). Trong môi trường chất lỏng, bọt có thể hình thành trong nửa chu kỳ đầu
và sẽ vỡ trong nửa chu kỳ sau, giải phóng một năng lượng rất lớn. Năng lượng này có thể
sử dụng để tẩy rửa các chất bẩn ngay trong những vị trí không thể tẩy rửa bằng phương
pháp thông thường, hoạt hóa nhiều phản ứng hóa học hay làm các chất hòa tan lẫn vào
nhau.
Công dụng của siêu âm trong dãy tần số cao được chia làm hai vùng:
- Vùng thứ nhất (2-10x103
KHz): sóng siêu âm có năng lượng thấp, tần số cao. Nó
được sử dụng trong y khoa, phân tích hóa học và nghiên cứu hiện tượng thư giãn.
- Vùng thứ hai (20-100 KHz): sóng siêu âm có năng lượng cao, tần số thấp. Nó được
sử dụng trong việc rửa, hàn plastic và ảnh hưởng đến khả năng phản ứng hóa học.
Nếu trong môi trường có nước, dưới tác dụng của siêu âm nước sẽ bị phân giải thành
các gốc tự do.
H2O → H• + OH•
OH• + OH• → H2O2
20. OH• + OH• → H2O + O•
OH• + OH• → H2 + O2
H• + O2 → HO2•
OH• + H2O → H2O2 + H• …
Các gốc tự do này sẽ oxid hóa hoặc hoàn nguyên các chất có trong môi trường và kết
quả là phát quang với độ dài sóng thuộc vùng khả kiến.
1.4.2 Vai trò của siêu âm trong tổng hợp
Nó cung cấp một hình thức năng lượng để thúc đẩy phản ứng hóa học khác với các
hình thức trước đây như nhiệt, ánh sáng và áp suất. Siêu âm ảnh hưởng lên các phản ứng
thông qua sự tạo bọt. Bọt khí được hình thành trong suốt chu kỳ sóng khi chất lỏng bị tách
ra thành từng phần để hình thành những bọt nhỏ và bị vỡ trong chu kỳ nén kế tiếp. Sự vỡ
bọt khí sẽ tạo ra áp suất khoảng hàng trăm atm và nhiệt độ khoảng hàng ngàn độ.
1.4.3 Phân loại thiết bị siêu âm
Gồm 2 loại
- Thanh siêu âm:
Năng lượng siêu âm được cung cấp trực tiếp đến phản ứng thông qua thanh siêu âm
được làm bằng hợp kim titan.
Năng lượng siêu âm được cung cấp trực tiếp đến phản ứng thông qua thanh siêu âm
được làm bằng hợp kim titan. Năng lượng siêu âm được phát ra từ thanh và được tạo ra
bởi sự tạo rung của chóp thanh. Thông thường, thanh siêu âm chỉ có một tần số 20 kHz
nhưng trong một vài thiết bị hiện đại đã cho phép việc lựa chọn tần số. Loại thanh này có
sự tập trung năng lượng cao, gọn, có thể điều chỉnh những tần số khác nhau nhưng có thể
làm nhiễm bẩn chất lỏng vì chóp thanh bị gỉ sau một thời gian sử dụng.
21. -Bồn siêu âm:
Cấu tạo gồm một bể chứa bằng thép không rỉ và một hay nhiều máy biến năng gắn
bên ngoài, thường gắn ở dưới đáy bể.
Bồn siêu âm nhỏ có thể dùng một máy biến năng, nhưng đối với bồn siêu âm lớn,
phải dùng nhiều máy biến năng kết hợp với nhau mới có thể cung cấp đủ năng lượng cho
quá trình tạo bọt xảy ra. Do đó, tần số và năng lượng bồn siêu âm phụ thuộc vào số máy
biến năng.
Năng lượng được phân phối rộng khắp bồn thậm chí xuyên qua các lọ phản ứng,
không đòi hỏi lọ phản ứng đặc thù.Bồn siêu âm làm bằng inox, sát dưới đáy bồn có gắn bộ
phận gia nhiệt nhưng không cho phép nhiệt độ tăng cao.
Hình 2 . Bồn siêu âm
Hình 1.Thanh siêu âm
22. 1.4.4 Ưu điểm của siêu âm
- Phản ứng được gia tốc và ít điều kiện bắt buộc.
- Sử dụng các tác nhân thô hơn phương pháp thường.
- Phản ứng thường được khơi mào bằng siêu âm mà không cần chất phụ gia.
- Số bước phản ứng trong các phản ứng thông thường có thể giảm bớt.
1.4.5 Nhược điểm của bồn siêu âm
Bồn siêu âm chỉ có một tần số cố định đôi khi không kiểm soát được nhiệt độ (khi
siêu âm trong thời gian dài), không thực hiện được ở nhiệt độ cao (nhiệt độ cao nhất là
50o
C).
23. Chương II
NGHIÊN CỨU
------
2.1NỘI DUNG NGHIÊN CỨU VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN
CỨU
Đối tượng nghiên cứu được trình bày trong toàn bộ nội dung khóa luận là tổng hợp
hợp chất 2,3-bis-[4-(methoxyphenyl)ethynyl)quinoxaline từ 1-ethynyl-4-methoxybenzene
(được tạo thành từ 1-Iodo-4-methoxybenzene và Ethynyltrimethylsilane bằng phản ứng
Sonogashira) và Dicloquinoxaline , và khảo sát tìm ra những điều kiện tối ưu cho phản
ứng.
2.1.1 Nội dung nghiên cứu
Để tổng hợp 2,3-bis-(4-(methoxyphenyl)ethynyl)quinoxalinechúng tôi chỉ cần thực
hiện qua một giai đoạn là phản ứng ghép giữa 2,3-dichloquinoxaline với 1-ethynyl-4-
methoxybenzene. Tuy nhiên, dẫn xuất 1-ethynyl-4-methoxybenzene không có sẵn trên thị
trường, vì thế chúng tôi cần tổng hợp 1-ethynyl-4-methoxybenzene từ 1-Iodo-4-
methoxybenzene, bằng cách thực hiện qua 2 giai đoạn:
-Tổng hợp trimethyl[(4-methoxyphenyl)ethynyl]silane từ 1-Iodo-4-
methoxybenzenevà ethynyltrimethylsilane bằng phản ứng Sonogashira. [11]
-Tổng hợp 1-ethynyl-4-methoxybenzene từ trimethyl[(4-
methoxyphenyl)ethynyl]silane.
Đồng thời ở đề tài này chúng tôi đã nghiên cứu khảo sát phản ứng Sonogashira bằng
những điều kiện khác nhau và thực hiện phản ứng trên thiết bị là khuấy từ và siêu âm
nhằm tìm ra điều kiện tối ưu để thực hiện phản ứng Sonogashira.
24. Sơ đồ tổng hợp
I + HC C Si(CH3)3
Pd2(dba)3
CuI
P(Ph)3
Et3N
H3CO C C Si(CH3)3
KOH/MeOH
H3CO C CH
H3CO
N
N Cl
Cl
N
N
C
C
C
C
H3CO
H3CO
1-Iodo-4-methoxybenzene Ethynyltrimethylsilane
1-ethynyl-4-methoxybenzene
trimethyl[(4-methoxyphenyl)ethynyl]silane
2,3-bis-[4-(methoxyphenyl)ethynyl]quinoxaline
(1)
(2)
(3)
Sơ đồ 5. Tổng hợp 2,3-bis-[4-(methoxyphenyl)ethynyl]quinoxaline bằng phản ứng
Sonogashira
- Do điều kiện phản ứng 1 và 2 đã được nhiều bài báo nghiên cứu nên trong đề tài
này tôi chỉ tập trung vào nghiên cứu tổng hợp và khảo sát về những điều kiện tối ưu của
phản ứng (3).
Các yếu tổ ảnh hưởng đến phản ứng ghép sonogashira sẽ được nghiên cứu như sau:
- Tỷ lệ mol giữa chất nên 2,3-dichloquinoxaline và tác chất phenyl acetylene.
- Thời gian phản ứng.
- Điều kiện phản ứng trong khí trơ N2 không bị lọt ẩm.
- Phản ứng ghép Sonogashira được thực hiện theo các phương pháp và điều kiện
như sau:
o Phương pháp khuấy từ ở nhiệt độ phòng.
o Phương pháp tiến hành với siêu âm.
o Phản ứng được thực hiện trong hệ thống kín đã thổi khí N2.
25. 2.1.2 Phương pháp nghiên cứu
Xác định cấu trúc sản phẩm được thực hiện bằng các phương pháp phân tích hiện đại:
- Phổ hồng ngoại IR.
- Phổ 1
H-NMR, 13
C-NMR, DEPT, HMBC, HSQC, MS.
Sản phẩm được kiểm tra các hằng số vật lý như điểm nóng chảy, khả năng hòa tan
trong các dung môi.
Theo dõi các yếu tố ảnh hưởng đến hiệu suất phản ứng
o Khảo sát trên siêu âm, xác định thời gian và tỷ lệ mol phản ứng cho độ chuyển
hóa tốt nhất.
o So sánh kết quả của siêu âm với phương pháp khuấy từ.
Qui ước và tính toán
- Hiệu suất cô lập của các chất tổng hợp, được tính theo công thức
H% =
mtt
mlt
x 100%
Trong đó:
o mtt: khối lượng sản phẩm cô lập được thực tế (gam)
o mlt: khối lượng sản phẩm tính toán theo lý thuyết (gam)
o H (%): hiệu suất của sản phẩm tổng hợp được(%)
26. Bốc hơi trông chân không
Hòa tan bằng petroleum ether
- Khuấy trong MeOH/KOH
- Bốc hơi chân không
2.2 NGHIÊN CỨU VÀ TỔNG HỢP 2,3-BIS-
[4-(METHOXYPHENYL)ETHYLNYL]QUINOXALINE
2.2.1 Quy trình tổng hợp
Ta có thể chia làm 2 quy trình sau:
Quy trình tổng hợp 1-ethynyl-4-methoxybenzene:
Pd2(dba)3, PPh3, CuI,(C2H5)3N, khí N2
1. Khuấy từ
2. Siêu âm
1-Iodo-4-methoxybenzene
Ethynyltrimethylsilane
Dung dịch
Sản phẩm thô
Sản phẩm sạch
Sắc ký
Chiết bằngether
Sắc ký
Sản phẩm sạch
27. Giải thích quy trình
Phản ứng được thực hiện theo phản ứng Sonogashira với chất nền là 1-Iodo-4-
methoxybenzene và tác chất là ethynyltrimethylsilane, cả hai đều là những chất phổ biến
được bán sẵn trên thị trường. Phản ứng được thực hiện trong dung môi triethylamine. Sản
phẩm sau khi thực hiện xong được bốc hơi chân không để đuổi hết triethylamine, vì nếu
còn triethylamine trong hỗn hợp và có hơi ẩm sẽ dễ thủy phân nhóm silyl tạo ankynylaren
đồng thời việc tinh sạch sẽ trở nên khó khăn. Hỗn hợp sau khi được bốc hơi hòa tan bằng
hexane, và cho sắc ký cột để loại bỏ những sản phẩm phụ và các chất xúc tác. Sản phẩm
sạch được hòa tan và khuấy trong KOH/MeOH. Sau đó, dung dịch lại được đem đi cô
quay để đuổi hết dung môi MeOH và tinh sạch thu được sản phẩm ankynyl.
Quy trình tổng hợp 2,3-bis-[4-(methoxyphenyl)ethynyl]quinoxaline
3. Cô quay loại bỏ dung
môi
1. Rửa với nước cất,
NaHCO3, nước muối
2. Làm khan bằng MgSO4
1. Hòa tan bằng NH4Cl
2. Chiết với dietyl ete
Dichloroquinoxaline 1-ethylnyl-4-methoxybenzen
Hỗn hợp sản phẩm
Bã Rắn Dịch chiết
1. Khuấy từ
2. Siêu âm
Pd2(dba)3, PPh3, CuI, DMF, (C2H5)3N,
Lọc cộtsilicagel
Sản phẩm
Hiệu suất
28. Giải thích quy trình
Phản ứng Sonogashira được thực hiện trên chất nền là 2,3-dichloroquinoxaline, và
tác chất là 1-ethynyl-4-methoxybenzene. Phản ứng được thực hiện với xúc tácPd2(dba)3,
PPh3, CuI, triethylamine.Sản phẩm sau phản ứng được chiết và rửa sạch, lọc cột silica gel,
cô quay để đuổi dung môi, được cân và tính hiệu suất.
Phản ứng được thực hiện trong môi trường khí trơ và sử dụng DMF làm dung môi để
phản ứng và trietylamine làm xúc tác base hữu cơ trong phản ứng. Dung môi DMF và
trietylamine phải được xử lý trước khi thực hiện phản ứng.
Sau phản ứng, hòa tan hỗn hợp sản phẩm bằng NH4Cl để ngưng phản ứng, NH4Cl có
tính acid yếu nên có khả năng hòa tan triethylamine và phân hủy xúc tác Pd2(dba)3 kéo
sản phẩm vô cơ vào trong nước, sau đó chiết bằng diethyl ether vì sản phẩm tan tốt trong
dung môi diethyl ether. Sau khi chiết chất bằng diethyl ether rửa lại dịch chiết bằng nước
cất và dung dịch NaHCO3 bão hòa để trung hòa lớp hữu cơ, sau đó ngâm dung dịch trong
MgSO4 khan để hút hết nước. Sau đó cô quay sản phẩm đuổi dung môi rồi lọc cột silica
gel để loại bỏ hoàn toàn những sản phẩm phụ và cô lập sản phẩm chính.
2.2.2 Nghiên cứu các phương pháp phản ứng
Chọn tỉ lệ mol phản ứng của chất nền so với tác chất EMB-2.
Thực hiện phản ứng trên ba phương pháp: khuấy từ, bồn siêu âm và thanh siêu âm.
Thời gian kết thúc phản ứng được tính đến khi chất nền 2,3-dichloroquinoxaline
được chuyển hóa hoàn toàn theo TLC.
2.2.3 Nghiên cứu phản ứng bằng phương pháp siêu âm
Vì phản ứng Sonogashira cần phải được thực hiện trong hệ thống kín, tránh không
khí ẩm lọt vào nên phương pháp siêu âm thực hiện ở đây là thanh siêu âm.
• Khảo sát tỷ lệ mol chất nền so với tác chất 1-ethynyl-4-methoxybenzene
Tương tự quá trình khảo sát trên khuấy từ nhưng được thực hiện trên thanh siêu âm,
thay đổi lần lượt tỷ lệ mol 1-ethynyl-4-methoxybenzene để tìm ra điều kiện số mol tối ưu
cho phản ứng. Các thông số được lựa chọn như sau:
- Cố định thời gian phản ứng lựa chọn là 2 giờ.
29. - Cố định công suất siêu âm 40W, thay đổi biên độ theo hướng tăng dần
- Thay đổi tỷ lệ mol 1-ethynyl-4-methoxybenzene theo hướng tăng dần.
• Khảo sát thời gian thực hiện phản ứng
Giữ cố định tỷ lệ mol EMB-2 thích hợp đã xác định được, tiếp tục khảo sát tối ưu hóa
về thời gian phản ứng khi thực hiện với thanh siêu âm siêu âm. Sau đó so sánh kết quả với
phản ứng đã thực hiện trên khuấy từ, các thông số phản ứng được lựa chọn như sau:
- Cố định số mol chất nền: tác chất.
- Thay đổi thời gian phản ứng tăng dần.
- Phản ứng thực hiện trong hệ thống kín đã thổi khí N2 nhiều lần và thực hiện ở nhiệt
độ phòng.
- Giữ cố định công suất siêu âm.
2.3 KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN:
2.3.1 Tổng hợp trimethyl[(4-methoxyphenyl)ethynyl]silane
Điều kiện phản ứng cho hiệu suất tối ưu
Dựa vào kết quả nghiên cứutrướcđây [11]
nhận thấy phản ứng được thực hiện trên bồn
siêu âm cho lượng chất thu được rất đáng kể cho hiệu suất cao. Kết quả khảo sát còn cho
thấy phản ứng thực hiện trên bồn siêu âm với thời gian 60 phút ở nhiệt độ thường , phản
ứng cho sự chuyển hóa cao nhất. Khi tăng thời gian phản ứng từ 60 phút lên 90 phút thì
lượng chất thu được tăng không nhiều. Như vậy, sự chuyển hóa ở thời gian 60 phút là cao
nhất trong dãy thời gian khảo sát.
Bảng1.Kết quả khảo sát tỷ lệ số mol và thời gian tối ưu của phản ứng khi thực
hiện phản ứng trên bồn siêu âm
Tỷ lệ mol TMB: ETMS Thời gian phản ứng (giờ) Hiệu suất (%)
1: 1,5 60 84
Ghi chú
• TMB : 1-Iodo-4-methoxybenzene
30. • ETMS : Ethylnyltrimethylsilane
Xác định cấu trúc
o Hợp chất trimethyl[2-(4-methoxyphenyl)ethynyl]silane là chất lỏng rắn màu
vàng tươi, không tan trong nước, tan trong petroleum ether, diethyl ether, ethyl acetate,
hexane, methanol.
o Sắc ký bản mỏng (TLC): giải ly bằng hệ petroleum ether, cho vết tròn có Rf
= 0,5
o IR (KBr, ν cm-1
): 2155,71 cm-1
(C ≡ C); 2837,68- 3039,06 cm-1
(C–Hankan);
1507,27 và 1605,67 cm-1
(C=Cthơm); 1249,02 và 1293,97 cm-1
; 866,52 cm-1
(vòng benzene
có hai nhóm thế ở vị trí 1, 4).
o 1
H-NMR (500 MHz, CDCl3, δ ppm): với tín hiệu proton xuất hiện ở độ
chuyển dịch δH = 6,8 – 7,4 ppm được gán cho là của 4 proton trên vòng benzene; ở độ
chuyển dịch δH = 6,80 – 6,83ppm là của H-3 và H-5 và ở độ chuyển dịch δH =7,29 – 7,42
ppmđược gán cho là của H-2 và H-6; nhóm OCH3 có độ chuyển dịch δH = 3,80 ppmnhóm
TMS có độ chuyển dịch nằm trong khoảng δH = 0,23 - 0,25ppm.
o 13
C-NMR (500 MHz, CDCl3, δ ppm): 8 mũi tín hiệu,12 C; xuất hiện tín hiệu
của C-2, C-6 ở δC = 133,46ppm, tín hiệu của C-3, C-5 ở δC = 113,81 ppm;tín hiệu của C≡C ở
δC = 92,42-105,21 ppm; tín hiêu của C-O ở δC = 55,25 ppm;δC = 0,07 ppm là mũi chuẩn
TMS.
o 13
C-NMR kết hợp với phổ DEPT cho 4 tín hiệu của carbon tứ cấp, so sánh
tương quan với 1
H-NMR cho thấy δC = 55ppm (C-O); δC = 133 ppm (C-2); δC = 114 ppm
(C-3).
Bảng 2. Dữ liệu phổ 1
H-NMR của trimethyl[2-(4-methoxyphenyl)ethynyl]silane
TT Số H và liên kết δ ppm Mũi
1 9H, H-TMS 0,23 - 0,25 s
2 2H, H-2, H-6 7,29 – 7,42 m
3 2H, H-3, H-5 6,80 – 6,83 m
Bảng 3. Dữ liệu phổ 13
C-NMR của trimethyl[2-(4-methoxyphenyl)ethynyl]silane
32. 8 159,76 Biến mất Biến mất =C<O C-4
Từ kết quả phổ nghiệm trên, có thể xác định đây là cấu trúc của trimethyl[2-(4-
methoxyphenyl)ethynyl]silane.
H3CO C C Si
CH3
CH3
CH3
β
α
1
2
3
4
5 6
2.3.2 Tổng hợp 1-ethynyl-4-methoxybenzene:
Ở giai đoạn tách nhóm bảo vệ silyl, chất thu được ở giai đoạn 1 được hòa tan bằng
dung môi MeOH, sau đó được khuấy với KOH/MeOH ở nhiệt độ phòng trong 30 phút,
hỗn hợp tạo dung dịch màu vàng từ đục thành trong. Sản phẩm sau khi khuấy đem chiết
với ether, sau đó được lọc cột, cô quay đuổi dung môi thu được chất lỏng màu vàng tươi.
Hiệu suất phản ứng 89%; điểm sôi: 194,8o
C ở 760 mmHg.
Xác định cấu trúc :
o Hợp chất 1-ethynyl-4-methoxybenzene là chất lỏng màu vàng nhạt, không
tan trong nước, tan trong petroleum ether, diethyl ether, ethylacetate, hexane.
o Sắc ký bản mỏng (TLC): giải ly bằng hệ petroleum ether cho vết tròn có Rf = 0,7.
o IR (KBr, ν cm-1
): 3288,10 cm-1
(≡C-H); 3106,06 cm-1
(=C-Hthơm); 2105,66
cm-1
(C≡C); 1506,79 ÷ 1606,26 cm-1
(C=Cthơm); 1249,97-1291.09 cm-1
(C-O); 833,43 cm-1
(vòng benzene có hai nhóm thế ở vị trí 1, 4).
o 1
H-NMR (500 MHz, CDCl3, δ ppm): với tín hiệu proton xuất hiện ở độ
chuyển dịch δH = 6,8-7,4 ppm được gán cho là của 4 proton trên vòng benzezne; tín hiệu
proton của H-2, H-6 ở δH = 6,82-6,85ppm; tín hiệu proton của H-3, H-5 ở δH = 7,41-
1,44ppm;tín hiệu proton của –OCH3 ở δH = 3,80 ppm và tín hiệu proton xuất hiện ở δH =
2,99ppm được gán cho là proton H-β.
o 13
C-NMR (500 MHz, CDCl3, δ ppm): xuất hiện tín hiệu của C-2, C-6 ở tín
hiệu δC =133,59ppm; tín hiệu của C-3, C-5 ở δC =113,95 ppm;tín hiệu của C-α ở δC
=75,74-83,67 ppm, tín hiệu của C-OCH3 ở δC = 55,28 ppm
33. o 13
C-NMR kết hợp với phổ DEPT cho 2 tín hiệu của carbon bậc 4, so sánh
tương quan với 1
H-NMR cho thấy δC = 114,22 ppm (C-1); δC = 159,97 ppm (C-4).
Bảng 5. Dữ liệu phổ 1
H-NMR của 1-ethynyl-4-methoxybenzene
TT Số H và liên kết δ ppm Mũi
1 1H, H-β 2,99 s
2 3H, O-CH3 3,80 s
3 2H, H-2, H-6 6,82-6,85 m
4 2H, H-3, H-5 7,41-7,44 m
Bảng 6. Dữ liệu phổ 13
C-NMR của 1-ethynyl-4-methoxybenzene
TT Vị trí C δ (ppm)
1 C≡C 75,74-83,67
2 C-1 114,22
3 2C, C-2, 6 133,59
4 2C, C-3, 5 113,96
5 C-4 159,97
Bảng 7. Dữ liệu phổ 13
C-NMR và DEPT của 1-ethynyl-4-methoxybenzene
TT 13
C (δ ppm) DEPT 90 DEPT 135 Kết luận
Vị trí
của C
1 55,28 Biến mất Mũi dương O-CH3
2 113,96 Mũi dương Mũi dương >CH- C-3, C-5
34. 3 114,22 Biến mất Biến mất >C= C-1
4 133,96 Mũi dương Mũi dương >CH- C-2, C-6
5 159,97 Biến mất Biến mất >C= C-4
Từ kết quả phổ nghiệm trên, có thể xác định đây là cấu trúc của 1-ethynyl-4-
methoxybenzene.
H3CO C CH
β
α
1
2
3
4
5 6
2.3.3 Khảo sát và tổng hợp 2,3-bis-
[4-(methoxyphenyl)ethynyl]quinoxaline:
2.3.3.1 Khảo sát
Trong phản ứng,hai nhóm chloro của 2,3-dicholoroquinoxaline đối xứng nhau nên
khi phản ứng thực hiện với tỷ lệ mol 2,3-dicholoroquinoxaline: EMB-2 =1:1 sẽ cho sản
phẩm thế mono-methoxyphenylethylnyl chiếm ưu thế.Trong khi đó,nếu tỷ lệ mol 2,3-
dicholoroquinoxaline: EMB-2=1:2 cũng thu được một sản phẩm phụ mono-
methoxyphenylethylnylcó Rf= 0,9 (petroleum ether:EtOAc=100:10) với hàm lượng cao
hơn so với sản phẩm di-methoxyphenylethylnyl (Rf= 0,6 ). Phản ứng chuyển hóa gần như
hoàn toàn thành di-methoxyphenylethylnyl (quan sát theo TLC) khi sử dụng 2,5 lần số
mol EMB-2.[12]
Phản ứng được thực hiện và so sánh trên 3 thiết bị khuấy từ,bồn siêu âm và thanh
siêu âm.Tỷ lệ số mol 2,3-dicholoroquinoxaline: EMB-2 sử dụng cho phản ứng là 1:2,5.
Thời gian kết thúc phản ứng được tính đến khi chất nền 2,3-dichloroquinoxaline được
chuyển hóa hoàn toàn theo TLC.
35. Bảng 8. So sánh phương pháp tổng hợp 2,3-Bis-
[4-(methoxyphenyl)ethynyl]quinoxaline
TT Phương pháp Thời gian (h) Hiệu suất (%)
1 Khuấy từ 8h 39
2 Bồn siêu âm 4h 41,3
3 Thanh siêu âm 2h 43
Kết quả bảng trên cho thấy,phản ứng ghép cặp Sonogashira được thực hiện trên
thanh siêu âm cho hiệu suất cao hơn hai phương pháp còn lại và thời gian phản ứng cũng
giảm xuống .
Phương pháp đánh thanh siêu âm:
Khảo sát số mol:
Bảng 9. Kết quả ảnh hưởng theo tỷ lệ mol trên thanh siêu âm
Kết quả
Kết quả ở bảng 9 cho thấy khi khảo sát trên thanh siêu âm số mol của 1-ethynyl-4-
methoxybenzene 2,5 mmol và 3 mmol cho kết quả hiệu suất thay đổi không nhiều nên số
mol được chọn để thực hiện phản ứng là 2,5 mmol nhằm tiết kiệm hóa chất.
TT
Tỷ lệ mol 2,3-
Dichloquinoxaline:
EMB-2
Thời gian
(giờ)
Khối lượng
sản phẩm
(mg)
Hiệu suất (%)
1 1: 2 2 150,54 38,6
2 1: 2,5 2 170,43 43,7
3 1: 3 2 172,38 44,2
36. Đồ thị 1.Biểu diễn sự phụ thuộc của hiệu suất theo tỷ lệ mol
Khảo sát thời gian:
Bảng 10. Kết quả ảnh hưởng theo thời gian trên siêu âm
TT
Tỉ lệ mol
2,3-Dichloquinoxaline:
EMB-2
Thời gian
(giờ)
Khối lượng
sản phẩm
(mg)
Hiệu suất (%)
1 1: 2,5 1,5 137,28 35,2
2 1: 2,5 2 170,43 43,7
3 1: 2,5 2,5 171,99 44,1
Kết quả bảng 11 cho thấy lượng chất thu được tăng dần khi tăng thời gian, ở thời
gian 2 giờ và 2 giờ 30 phút lượng chất thu được có tăng nhưng không đáng kể, nên chọn
thời gian thực hiện phản ứng là 2 giờ để tiết kiệm thời gian và năng lượng. So với kết quả
thực hiện với khuấy từ thì hiệu suất phản ứng tốt hơn và thời gian phản ứng cũng ngắn
hơn.
37. Đồ thị 2.Biểu diễn sự phụ thuộc của hiệu suất theothời gian
Như vậy thông qua kết quả khảo sát trên thiết bị đánh thanh siêu âm, điều kiện tối
ưu của phản ứng tổng hợp DMAPQ từ 2,3-dichloquinoxaline với EMB-2.
• Tỷ lệ mol tác chất là 1:2,5
• Thời gian thực hiện phản ứng là 2 giờ
• Phản ứng thực hiện ở nhiệt độ phòng
• Hiệu suất sản phẩm 43,7%.
Khảo sát biên độ
Điều kiện phản ứng được lựa chọn như sau:
- Cố định tỉ lệ mol giữa giữa chất nền và tác chất là 1: 2,5
- Thay đổi biên độ siêu âm: 30%, 50%, 70%
- Thời gian phản ứng là 2h
TT Biên độ (%)
Khối lượng sản phẩm
(mg)
Hiệu suất (%)
1 30 143,13 36,7
2 50 170,43 43,7
3 70 172,38 44,2
Bảng 11. Khảo sát ảnh hưởng của biên độ siêu âm đến hiệu suất (H%) của phản ứng
38. Đồ thị 3. Biểu diễn sự phụ thuộc của hiệu suất theo biên độ siêu âm
Dựa theo kết quả đồ thị 3 nhận thấy lượng chất thu được tăng dần khi tăng biên độ,
ở biên độ 50% và 70% lượng chất thu được có tăng nhưng không đáng kể, nên chọn biên
độ thực hiện phản ứng là 50% để tiết kiệm năng lượng.
2.3.3.2 Xác định cấu trúc
• Tính chất của DMAPQ:
Hợp chất DMAPQ là một chất rắn, màu vàng đậm không tan trong nước, tan
trong petroleum ether (PE), diethyl ether, hexan, methanol.
Sắc ký bản mỏng (TLC) hiện màu bằng dung dịch H2SO4 10% trong ethanol
hoặc đèn UV tại bước song 254 nm cho vết màu xanh. Giải ly bằng hệ petroleum
ether : ethyl acetate = 1: 0,1, cho vết tròn màu vàng có Rf = 0.6 .
Phân tích phổ:
Hình 4. Sắc ký bản mỏng
(PE:EtOAC= 1,0,1)
Hình 3. Hợp chất DMAPQ
39. N
N C
C
C
C
1
2
3
4
5
6
7
8 α
β
α'
β'
a
b
c
d
e
1
2
3
4
5
6
1'
2'
3'
4'
5'
6'
OCH3
OCH3
o IR (KBr, ν cm-1
): 2921,90 cm-1
(=C-H thơm); 2200,84 cm-1
(C≡C);
1511,70-1602,36 cm-1
(C=C thơm), 1250,16(C-O) cm-1
,.
o 1
H-NMR (500 MHz,CDCl3,δppm): với tín hiệu xuất hiện ở độ chuyển dịch
8,04-8,06 ppmđược gán cho 2 proton của H-5 và H-8; tín hiệu xuất hiện ở độ chuyển
dịch 7,73-7,75ppm được gán cho 2 proton của H-6 , H-7; tín hiệu proton ở độ chuyển
dịch 7,64-7,65 ppm được gán cho 4 proton ở 4 vị trí trên 2 nhóm phenyl: H-2,6; H-2’,6’;
tín hiệu xuất hiện ở độ chuyển dịch 6,91 -6,93 ppm được gán cho 4 proton ở 4 vị trí trên
2 nhóm phenyl: H-3,5; H-3’,5’; tín hiệu proton ở độ chuyển dịch ở 3,86 ppm gán cho 6
proton của O-CH3.
o 13
C-NMR (125 MHz, CDCl3, δ ppm): tín hiệu xuất hiện ở δC = 86,15
ppm(C-α, α’), δC = 96,40 ppm (C-β, β’) kết hợp với phổ DEPT thấy có xuất hiện 4 vị trí
của nhóm CH ởδC = 114,29;128,81;130,59;134,07 (ppm).Xuất hiện 6 vị trí của C bậc bốn
ở δC = 160,87 ; 141,15 ; 140,3 ;113,72 ; 96,40; 86,15 ppm. δC = 55,39 ppm ( –CH3).
o Dựa vào tín hiệu phổ DEPT và phổ 1
H-NMR suy ra độ chuyển dịch của
proton và carbon còn lại lần lượt gán cho các vị trí sau: trên vòng cơ sở quinoxaline xác
định 2 proton gán trên C-5 và C-8 ở độ chuyển dịch δH = 8,06 (dd,J=6,5, J = 3,5 Hz, 2H,
H-5, H-8) vị trí số 5 và số 8 trên vòng quinoxaline có tương tác spin spin như nhau; 2
proton gán trên C-6 và C-7 cũng có tương tác spin như nhau ở độ chuyển dịch δH = 7,74
(dd,J= 6,25 Hz;J = 3,25 Hz, 2H, H-6, H-7), trên 2 vòng phenyl xác định 4 proton gán trên
C-2, C-6 và C-2’, C-6’ có độ chuyển dịch δH = 7,65 (dd,J= 6,75 Hz,J=1,75 Hz, 4H, H-2,6;
H-2’,6’) tương tác spin spin trên vòng phenyl ở vị trí 2 và 6 là tương đương nhau, 4 proton
ở C-3, C-5 và C-3’, C-5’ có độ chuyển dịch δH = 6,92(dd,J=6,75 Hz,J=1,75 Hz, 4H, H-3,5;
H-3’,5’), 6 proton của OCH3 có độ chuyển dịch δH = 3,86 ppm (s, 6H, -CH3).
40. Bảng 12. Dữ liệu phổ 1
H-NMR của 2,3-bis-[4-(methoxyphenyl]ethynyl]quinoxaline
(DMAPQ)
TT Số H và liên kết δ (ppm) Mũi, J (Hz)
1 6H, H -(O-CH3) 3,86 s
2 4H, H-3,5; H-3’,5’ 6,92 dd,J=6,75 ; J=1,75
3 4H, H-2,6; H-2’,6’ 7,65 dd,J=6,75 ; J=1,75
4 2H, H-6, H-7 7,74 dd, J=6,25 ; J=3,25
5 2H, H-5, H-8 8,06 dd, J=6,5 ; J=3,5
Bảng 13. Dữ liệu phổ 13
C-NMR của 2,3-bis-[4-(methoxyphenyl)ethynyl]quinoxaline
(DMAPQ)
TT Vị trí của C δ (ppm)
1 C-1e, C-4e 141,15
2 C-2, C-3 140,3
3 C-5, C-8 128,81
4 C-6, C-7 130,59
5 C-β, C-β’ 96,4
6 C-α, C-α’ 86,15
7 C-1 (Ph); C-1’(Ph’) 113,7
8
C-2,C-6 (Ph)
C-2’,C-6’ (Ph’)
134,07
9 C-3,C-5 (Ph); C-3’,C-5’ (Ph’) 114,29
10 C-4,C-4’ 160,87
11 C-(CH3) 55,39
45. CHƯƠNG III
THỰC NGHIỆM
------
3.1 DỤNG CỤ, HÓA CHẤT VÀ THIẾT BỊ
3.1.1 Dụng cụ
- Bình tam giác (erlen) loại 100 mL, 250 mL.
- Bình tam giác có nút nhám loại 100 mL.
- Bình cô quay 250 mL.
- Cốc thủy tinh (Becher) loại 50 mL, 100 mL, 250 mL.
- Ống hút, pipet, đũa thủy tinh, cá từ, lọ thủy tinh, chai đựng mẫu, giá đỡ ống nghiệm,
kẹp, giá thí nghiệm, ống nghiệm lớn.
- Cột sắc ký.
3.1.2 Thiết bị
Các thiết bị sử dụng trong quá trình tổng hợp gồm có:
- Máy đo điểm tan chảy được đo trên máy ELECTROTHERMAL Model 9100,
9200 của Anh, dùng mao quản không hiệu chỉnh, đo tại Viện Khoa học và Công nghệ Việt
Nam.
- Phổ IR được đo tại Viện Khoa học và Công nghệ Việt Nam.
- Các phổ 1
H-NMR, 13
C-NMR, DEPT được ghi trên máy đo phổ cộng hưởng từ hạt
nhân (NMR SPECTROMETER) Model DRX500 (tần số 500 MHz) BRUCKER
AVANCE, do Mỹ sản xuất, đo tại Viện Cộng Hưởng Từ Hạt Nhân. Độ dịch chuyển hóa
học được tính theoδ ppm, hằng số tương tác (J) tính bằng Hz.
- Phổ MS được ghi trên máy đo phổ EIS tại Viện Cộng Hưởng Từ Hạt Nhân.
- Phổ Raman được đo trên máy Olympus BX51, tại Viện các quá trình cơ bản hóa
học, Cộng Hòa Czech.
- Máy cô quay RE 300, Anh.
46. - Máy khuấy từ hiệu ARE của hãng VELR Scientical.
- Bồn siêu âm hiệu Power Sonic C405, Hàn Quốc.
- Đèn UV – Vis hiệu Jenway 6405.
- Cân điện tử hiệu METTLER TOLEDAB 204, SARTORIUS GP 1503P và
G&G của hãng Electronic scale.
- Tủ hút.
- Máy bơm chân không.
- Hệ thống chưng cất phân đoạn.
- Tủ sấy.
- Máy sấy.
3.1.3 Hóa chất
Hóa chất công nghiệp
Acetone
Các hóa chất của Merck
- Bản mỏng tráng sẵn silica gel dạng 60 F254 (20x20).
-Silica gel dạng 60; 0,06-0,2mm; Scharlau.
- Xúc tác Pd2(dba)3 (Tri(dibenzylideneaceton)dipalladium), PPh3, CuI
Hóa chất của Labscan
-n-Hexane 95%
Hóa chất của Trung Quốc
-2,3-Dichloquinoxaline (96%)
- Ethynyltrimethylsilane
-Potassium hydroxide (KOH) có độ tinh khiết 99,5%
-Petroleum ether 60-90 (PE)
-Diethyl ether (C2H5)2O
-Ethylacetate (EtOAc)
-Triethyl amine
47. -DMF (N,N-dimethylmethanamide)
-Ethanol(C2H5OH)
-Sunfuric acid (H2SO4) 98%
-Magnesium sunfate (MgSO4.7H2O)
3.2 TỔNG HỢP 1-ETHYLNYL-4-METHOXYBENZEN
3.2.1 Tổng hợp và xác định cấu trúc trimethyl[2-(4-
methoxyphenyl)ethynyl]silane
- Cân 45,7 mg CuI (0,239 mmol), 109,5 g Pd2(dba)3 (0,119 mmol), 62,7 mg PPh3
(0,239 mmol), và khoảng 1g 1-Iodo-4-methoxybenzene, cho tất cả vào bình phản ứng nhỏ
khoảng 15 ml, sục khí N2 vào trong 5 phút, đậy kín lại.
- Cho vào bình phản ứng 6 mL dung môi Et3N, rồi lại sục khí N2 thêm một lần nữa,
khoảng 2 phút rồi khuấy từ trong vòng 15 phút để xúc tác tan hết.
- Nhỏ giọt ethylnyltrimethylsilane (khoảng 1,1ml) vào, đóng kín bình phản ứng rồi
cho siêu âm.
Hình 6. Thực hiện phản ứng bằng bồn siêu âm
- Theo dõi độ chuyển hóa lấy vài giọt dung dịch sản phẩm hòa tan với hexane, kiểm
tra vết sản phẩm bằng bản mỏng silica gel với dung môi petroleum ether chạy sắc ký bản
mỏng cùng với chất nền ban đầu. Vết chất thu được được hiện thị dưới đèn UV ở bước
sóng 254 nm, có Rf = 0,5.
- Xử lý sản phẩm sau phản ứng, cho bốc hơi chân không dưới áp suất thấp. Sau đó
chất được hòa tan bằng petroleum rồi cho vào cột được nhồi 10 g silica gel để lọc thu sản
phẩm, dung môi lọc cột là petroleum ether.
48. Hình 7. Sắc ký cột
Sản phẩm thu được đem cô quay,nếu chất không khô có thể hòa thêm hexane vào rồi
cô quay tiếp, thu được chất lỏng màu vàng tươi.
Hình 8. Cô quay đuổi dung môi
o IR (KBr, ν cm-1
): 3039,06; 3003,00; 2959,03; 2837,68; 2155,71;
2837,68- 3039,06; 1605,67; 1507,27 và 1605,67 ; 1292,97; 1249,03; 1293,97;
866,52; 834,38; 757,72.
o 1
H-NMR (500 MHz, CDCl3, δ ppm): 6,80 – 6,83 (dd, 2H, H-3 và H-
5); 7,29 – 7,42 (dd, 2H, H-2 và H-6); 3,80 (s, 3H, OCH3); 0,23 - 0,25(nhóm TMS)
o 13
C-NMR (500 MHz, CDCl3, δ ppm): 55,25 (C-O); 92,42, 105,21
(C≡C); 113,81 (C-3, C-5); 115,30 ; 133,46 (C-2, C-6); 159,76; 0 (mũi chuẩn TMS).
49. 3.2.2 Tồng hợp và xác định cấu trúc 1-ethylnyl-4-methoxybenzene
Hòa tan chất trimethyl[2-(4-methoxyphenyl)ethynyl]silane bằng dung môi MeOH,
cho vào bình tam giác có nút nhám. Nhỏ giọt dung dịch KOH/MeOH 1 M vào, sản phẩm
sẽ tạo ra kết tủa tức thì.
- Chất khuấy xong đem cô quay để đuổi hết methanol,đem chiết với ether (ít nhất 3
lần) rồi đem đi cô quay, sau đó cho vào cột nhồi 10 g silica gel, lọc thu sản phẩm, chạy
bằng dung môi petroleum ether.
- Sản phẩm thu được đem cô quay, nếu chất không khô có thể hòa thêm hexane vào
rồi cô quay tiếp, thu được chất lỏng màu vàng nhạt.
- Điểm sôi: 194,8O
C
o IR (KBr, ν cm-1
): 3288,10; 3106,06; 2958 ;2931; 2838; 2105,66; 1606,26;
1506,79 ÷ 1606,26; 1249,97-1291.09; 833,43.
o 1
H-NMR (500 MHz, CDCl3, δ ppm): 6,82-6,85 (dd, 2H, H-2, H-6) ; 7,41-
7,44 (dd, 2H, H-3, H-5); 3,80 (s, 3H, OCH3)và 2,99 (s, 1H, H-β).
o 13
C-NMR (500 MHz, CDCl3, δ ppm): 55,28 (C-OCH3); 75,74; 83,67 ppm
(C-α); 113,95 (C-3, C-5); 114,72; 133,59 (C-2, C-6); 159,97.
3.3 TỔNG HỢP 2,3-BIS-
[4-(METHOXYPHENYL)ETHYNYL]QUINOXALINE
3.3.1 Cách tiến hành
Cho 2,3-dichloquinoxaline (199mg; 1mmol) vào hỗn hợp CuI (19mg; 0,1mmol),
Pd2(dba)3 (46mmg; 0,05), PPh3 (26mg; 0,1mmol), trong 2ml triethylamine và 5ml DMF.
Khuấy trong 10ph, hỗn hợp được thêm vào 2,5mmol 1-ethylnyl-4-methoxybenzene khuấy
từ hay siêu âm trong khí N2. Đem chiết bằng dung dịch diethyl ether. Dịch chiết được rửa
lại với H2O, dung dịch NaHCO3, nước muối, làm khan bằng MgSO4, đuổi dung môi. Sản
phẩm được làm sạch trên cột silica gel trong hệ dung môi.
Nhồi cột silica gel (25 g), pha động bằng dung môi petroleum ether: ethyl acetate
tăng dần tỷ lệ dung môi ethyl acetate (0% , 1% , 2% , 3%).
Ở phân đoạn 0% không thu được sản phẩm.
Ở cuối phân đoạn 1% thu được 1 sản phẩm phụ .
50. Ở cuối phân đoạn 2% đến 3% thu được sản phẩm thế dialkyl. Đây chính là sản phẩm
chính tôi cô lập được. Sản phẩm có Rf = 0,6 ( PE:EtOAc = 1:0,1)và được xác định bằng
phổ NMR, IR, DEPT, 13
C.
3.3.2 Xác định cấu trúc
o TLC: Rf = 0,6 ( PE: EtOAc = 1: 0,01)
o IR (KBr, ν cm-1
): 3000,93; 2921,90;2851,76; 2200,84; 1602,36 1511,70; 1250,16;
869,96; 740,04.
o 1
H-NMR (500 MHz,CDCl3,δppm): 3,86 (s, 3H, OCH3).8,06 ppm (dd, 2H; H-5 và H-
8); 7,74 (dd, 2H, H-6, H-7); 7,65 (dd, 4H, H-2,6; H-2’,6’); 6,92 (dd, 4H, H-3,5; H-
3’,5’).
o 13
C-NMR (125 MHz, CDCl3, δ ppm): 86,15 (C-α, α’); 96,40 (C-β, β’) 114,29 (C-3, C-
5(Ph)), C-3’, C-5’ (Ph’)); 128,81 (C-5,C-8); 130,59 (C-6, C-7); 134,07 (C-2, C-6 (Ph),
C-2’, C-6’ (Ph’)); 160,87 (C-1, C-1’); 141,15 ( C-1e, 4e); 140,3 (C-2, C-3); 113,72
(C-4, C-4’); 96,40 (C- β); 86,15 (C- α);55,39 ( –CH3).
51. KẾT LUẬN
------
Nhìn lại mục tiên đề tài “Tổng hợp 2,3-bis-[4-(methoxyphenyl)ethynyl] quinoxaline
bằng phản ứng Sonogashira” các kết quả khóa luận đạt được có thể tóm tắt như sau:
- Tổng hợp và xác định cấu trúc trimethyl[2-(4-methoxyphenyl)ethynyl]silane và 1-
ethylnyl-4-methoxybenzene.
- Tổng hợp được sản phẩm 2,3-bis-[4-(methoxy phenyl)ethynyl]quinoxaline với
hiệu suất 43 %.
- Hiệu suất của phản ứng Sonogashira khi thực hiện trên thanh siêu âm cao hơn so
với trên khuấy từ và bồn siêu âm, và thời gian thực hiện phản ứng rút ngắn hơn.
- Thời gian tối ưu để thực hiện phản ứng trên thanh siêu âm là 2 giờ.
- Nồng độ mol tối ưu để thực hiện phản ứng là 1: 2,5 .
- Việc khảo sát phản ứng Sonogashira sử dụng thanh siêu âm rút ngắn được thời gian
phản ứng đồng thời thu được hiệu suất cao hơn. Sản phẩm khi thu được không bị
lẫn nhiều các sản phẩm phụ và sản phẩm tinh khiết .
52. KIẾN NGHỊ
------
Từ các kết quả đạt được cũng như mặt còn hạn chế trong quá trình thí nghiệm, tôi có
một số kiến nghị cho hướng nghiên cứu tiếp theo của đề tài như sau:
-Thử hoạt tính sinh học của sản phẩm 2,3-bis-[4-(methoxyphenyl)ethynyl]
quinoxaline.
-Nghiên cứu tổng hợp sản phẩm 2,3-bis-[4-(methoxyphenyl)ethynyl]quinoxaline sử
dụng vi sóng để rút ngắn thời gian.
-Tổng hợp các dẫn xuất bromo và iodo của quinoxaline khác.
53. TÀI LIỆU THAM KHẢO
------
[1] Sonogashira K., Tohda Y., Hagihara N. Tetrahedron Lett. 1975,16, 4467.
[2] Kenkichi Sonogashira. Journal of Organometallic Chemistry 653 (2002) 46-49.
[3] Chinchilla, R.: Najera, C. (2011), Recent advances in Sonogashira reactions, Chem.
Soc. Rev.40: 5084–5121, doi:10.1039/c1cs15071e.
[4] Chinchilla, R.; Najera, C. (2007), The Sonogashira Reaction: A Booming
Methodology in Synthetic Organic Chemistry, Chem. Rev.107: 874–922.
[5] Schroter, S.; Stock, C.; Bach, T. Tetrahedron 2005, 61, 2245.
[6] Schnurch, M.; Flasik, R.; Khan, A. F.; Spina, M.; Mihovilovic, M. D.; Stanetty. P.
Eur. J. Org. Chem. 2006, 3283.
[7] Thongsornkleeb, C.; Danhaiser, R. L. J. Org. Chem. 2005, 70, 2364.
[8] T.J.Manson, J.P.Lorimer, Sonochemistry: Theory, Applications and Uses of
Ultrasound in Chemistry, Ellis Horwood, England, 1, 1988.
[9] Rossi R., Carpita A., Belina F. // Org. Prep. Proc. Int. 1995, 27, 129-160.
[10] Campbell I. B.// In: Organocopper Reagenrs, 1994, 217-235.
[11] Christine Gottardo, Thosmas M. kraf, M. Selm Hossain, Peter V. Zawada, and
Heidi M. Muchall (2008), Linear free- energy correlation analysic of the alectronic
effects of the substituents in the Sonogashira, Can. J. Chem, 86, 411-413.
[12] Nguyễn Thành Danh, Đặng Chí Hiền, Đặng Văn Sử, Tạp chí Hóa học, T-49 (6A),
43-47, 2011.
[13] Zoppellaro, G.; Baumgarten, M. Eur. J. Org. Chem. 2005, 2888.
[14] Schroter, S.; Stock, C.; Bach, T. Tetrahedron 2005, 61, 2245.
[15] http://www.en.wikipedia.org/wiki/Sonogashira_coupling
[16] http://www.lookchem.com/1-Iodo-4-methoxybenzene.
[17] http://www.en.wikipedia.org/wiki/Trimethylsilylacetylene
[18] orgsyn.org/orgsyn/orgsyn