Документ рассматривает гетерогенность наследственных заболеваний, их диагностику и лечение. Упоминаются различные типы генетических мутаций, приводящих к заболеваниям, а также важность раннего выявления и консультирования специалистов. Генетическая гетерогенность обуславливает сложности в клиническом полиморфизме и диагностике наследственных болезней.

1. Гетерогенность наследственных болезней: значение для диагностики и лечения Горовенко Наталия Григорьевна Заведующая кафедрой медицинской и лабораторной генетики НМАПО Член-корр. НАМН Украины, доктор мед. наук, профессор Киев, 10 июня 2011 г.

2. Наследственные болезни вызваны повреждением наследственной информации на любом уровне генном хромосомном геномном

3. Заподозрить наличие наследственного заболевания можно по его клиническим проявлениям Заподозрить наличие наследственного заболевания может только врач первого контакта – неонатолог, педиатр, врач общей практики, семейный врач ИЛИ узкий специалист Диагноз наследственного заболевания ставит ГЕНЕТИК

4. Аномалад Пьера Робена Микро(ретро)гнатия Незаращение неба Глоссоптоз, который сопровождается обструкцией дыхательних путей

5. Аномалад Пьера Робена Пациент с синдромом Стиклера в возрасте 6 лет Аномалад Пьера Робена имеет место при более чем 30 синдромах множественных пороков развития

6. Генетическая гетерогенность Характерна для большинства наследственных заболеваний. Ее обусловливают: разные мутации одного гена ( аллельная гетерогенность ) или мутации разных генов ( неаллельная гетерогенность , или локусная гетерогенность ).

7. Аллельная гетерогенность Обусловлена разными мутациями одного гена Вследствие генных мутаций ген превращается в свои альтернативные формы (варианты) или аллели. Все аллели гена занимают один и тот же локус на определенной хромосоме, контролируют развитие одного и того же признака, но дают его различные качественные варианты. Аллели гена отличаются друг от друга определенными изменениями в нуклеотидной последовательности Число аллелей разных генов колеблется от двух до десятков, сотен и тысяч (множественный аллелизм)

8. Муковисцидоз ( cystic fibrosis ) Частоты встречаемости мутаций в CFTR у белых американцев: Всего для CFTR известно ~ 1,400 различных мутаций, вызывающих муковисцидоз Mutation Frequency worldwide ΔF508 66.0% G542X 2.4% G551D 1.6% N1303K 1.3% W1282X 1.2%

9. Клинический полиморфизм разное время начала заболевания, тяжесть течения многообразие симптомов, степень прогредиентности, сроки летального исхода

10. Клинический полиморфизм Одни и те же формы генных болезней характеризуются клиническим полиморфизмом не только межсемейным, но и внутрисемейным, когда в одинаковом характере мутаций не приходится сомневаться. Обусловлен межгенными взаимодействиями (гены-модификаторы) и воздействием факторов внутренней и внешней среды.

11. Аллельная гетерогенность Обусловлена мутациями одного гена при различной клинической картине Мышечная дистрофия псевдогипертрофическая Дюшенна Беккера (ген дистрофина) Мукополисахаридоз І Гурлера Шейе (ген альфа- L -идуронидазы)

12. Клинический полиморфизм M ПС I Средний возраст диагноза < 1 (0.2–7 лет ) 4 (0.2–36 лет ) 9 (2–54 лет ) Когнитивные функции выраженная задержка умственного развития с потерей приобретенных навыков Без/с легкой задержкой умственного развития ; труднообучаемы Без нарушения когнитивных функций Средняя продолжительность жизни 7.3 лет (0.8–12.5 лет ) около 20 лет Около 40 лет ГУРЛЕР ГУРЛЕР-ШЕЙЕ ШЕЙЕ

13. Быстро прогрессирующая форма МПС І – Гурлер синдром

14. Медленно прогрессирующая форма МПС І – Шейе синдром Medical training document for internal use only 3 года 4 года 6 лет 8 лет 11 лет

16. Неаллельная гетерогенность Обусловлена мутациями разных генов при клиническом сходстве Элерса-Данло, мукополисахаридозы, несфероцитарные гемолитические анемии Гиперфенилаланинемия с дефицитом фенилаланингидроксилазы (классическая фенилкетонурия) или с дефектами ферментов, вовлекаемых в биосинтез и регенерацию тетрагидробиоптерина

17. Синдром Марфана Гомоцистинурия

18. Генетическая гетерогенность Распознавание возможно с учетом следующих различий: фенотипических (подробное сравнение клинической картины), биохимических (разные нарушения обмена веществ), 3) генетических (разные типы наследования и группы сцепления), 4) физиологических.

19. ГЕНОКОПИРОВАНИЕ ГЕНЕТИЧЕСКОЕ ЯВЛЕНИЕ, КОГДА СХОДНОЕ СОСТОЯНИЕ ФЕНОТИПИЧЕСКОГО ПРИЗНАКА ОПРЕДЕЛЯЕТСЯ РАЗНЫМИ ГЕНАМИ

20. Распространение гемофилии в королевских семьях Европы

21. Гемофилия Классическая гемофилия, гемофилия A Ген фактора VIII расположен на Х-хромосоме (Xq 28) Лечение – криопреципитат (концентрат фактора VIII ) Болезнь Кристмаса , гемофилия В Ген фактора IX расположен на Х-хромосоме (Xq27.1.) Лечение – свежезамороженая плазма

22. Гипертрофия Нормальное сердце Дилатация Гипертрофическая кардиомиопатия ( ГКМП) - заболевание миокарда, характеризующееся утолщением стенок сердца, гипертрофией и дезорганизацией кардиомиоцитов, фиброзом Распространенность : 1 на 500 Частая причина внезапной смерти в молодом возрасте В большинстве случаев обусловлено генетически, наследуется по аутосомно-доминантному типу . Высокая степень генетической гетерогенности , как межгенной ( > 12 генов), так и внутригенной ( >200 мутаций); Неполная пенетрантность и различная экспрессивность мутаций

23. Известные гены ГКМП Компоненты толстых филаментов Компоненты тонких филаментов Цитоскелет и стабилизация саркомера Регуляция синтеза АТФ Генный продукт Ген (символ) Хромосомная локализация Тяжелая цепь β-миозина Основная легкая цепь миозина Регуляторная легкая цепь миозина Миозинсвязывающий белок С Сердечный тропонин Т α-тропомиозин C ердечный тропонин I Сердечный α-актин Тяжелая цепь α-миозина Сердечный тропонин С Титин LIM -белок γ2-регуляторная субъединица АМФ-активируемой протеин киназы Митохондриальная ДНК tRNA Ile tRNA Gly MYH 7 MYL 3 MYL2 MYBPC 3 TNNT 2 TPM 1 TNNI 3 ACTC MYH6 TNNC1 TTN CRP3 PRKAG2 MTTI MTTG 14q12 3p21.3 12q23-24.3 11p11.2 1q32 15q22.1 19p13.2 15q11 14q1 3p21.3-3p14.3 2q24.1 3 p14.3 7q35-q36 mtDNA mtDNA

24. Семейный случай ГКМП: Мутация Leu 714 Arg в гене тяжелой цепи  -миозина Тяжелый случай ГКМП: мутация Leu714Arg . Сравнительный анализ последовательности конвертерного участка миозина показывает, что эта позиция является консервативной. В данном участке известны другие мутации, и почти все они характеризуются тяжелым течением заболевания. 1 2 3 4

25. Неполная пенетрантность мутации Arg663His в гене тяжелой цепи β миозина Мутация Arg663His в 18 экзоне MYH7 идентифицирована у пробанда с ранним началом заболевания (15 лет), с признаками обструкции и нарушениями ритма сердца. Эта же мутация обнаружена у отца пробанда (39 лет), который не имел признаков гипертрофии и сердечной недостаточности. Неполная пенетрантность мутаций свидетельствует, что мутация является необходимой, но недостаточной для развития кардиомиопатии. Большую роль играет также «генетический фон» - полиморфизм генов-модификаторов * *

26. ФЕНОКОПИРОВАНИЕ СХОДНОЕ СОСТОЯНИЕ ФЕНОТИПИЧЕСКОГО ПРИЗНАКА, КОТОРОЕ В ЧАСТИ СЛУЧАЕВ ОПРЕДЕЛЯЕТСЯ НАЛИЧИЕМ ГЕНА, ТОГДА КАК В ЧАСТИ СЛУЧАЕВ БЛАГОДАРЯ ДЕЙСТВИЮ ФАКТОРОВ СРЕДЫ или УСЛОВИЯМ ЭМБРИОГЕНЕЗА

27. Катаракта – помутнение хрусталика, может быть обусловлено мутацией или вызвано вирусом краснухи

28. Синдром алкогольного плода – это фенокопия аутосомно-рецессивного синдрома Дубовитца.

29. Аутосомно-рецессивный синдром Робертса может давать такую же картину, как и талидомид, и Agent Orange .

30. ГЕНОМНЫЙ ИМПРИНТИНГ ГЕНОМНЫЙ ИМПРИНТИНГ ЗАКЛЮЧАЕТСЯ в ПОЛУЧЕНИИ ПОТОМКОМ ПРИ ОПЛОДОТВОРЕНИИ ИЗБИРАТЕЛЬНО СУПРЕССИРОВАННОГО ГЕНЕТИЧЕСКОГО МАТЕРИАЛА ОДНОГО ИЗ РОДИТЕЛЕЙ – ОТЦА или МАТЕРИ ; ФОРМИРОВАНИЕ ФЕНОТИПА В ТАКОМ СЛУЧАЕ ПРОИСХОДИТ ПОД КОНТРОЛЕМ АЛЛЕЛЬНОГО ГЕНА либо ОТЦОВСКОГО, либо МАТЕРИНСКОГО ПРОИСХОЖДЕНИЯ (так как ГОМОЛОГИЧНЫЙ ГЕН или ГЕНЕТИЧЕСКИЙ МАТЕРИАЛ ВТОРОГО РОДИТЕЛЯ СУПРЕССИРОВАН ИЛИ ОТСУТСТВУЕТ) ;

31. Примеры геномного импринтинга При синдроме Шерешевского-Тернера: если единственная Х-хромосома материнского происхождения – интеллект выше и аномалий меньше; если отцовская – чаще гибель плода и тяжелее клиника – крыловидная шея и пороки сердца.

33. ГЕНОМНЫЙ ИМПРИНТИНГ 2. ИМПРИНТИРОВАНИЕ ПРОИСХОДИТ в СПЕРМАТОГЕНЕЗЕ / ОВОГЕНЕЗЕ ПРЕДПОЛОЖИТЕЛЬНО ПУТЕМ МЕТИЛИРОВАНИЯ ЦИТОЗИНОВ ДНК ; 3. ФЕНОТИПИЧЕСКИЙ ЭФФЕКТ ИМПРИНТИРОВАНИЯ ВОСПРОИЗВОДИТСЯ В СЛУЧАЕ ДЕЛЕЦИИ СООТВЕТСТВУЮЩИХ УЧАСТКОВ ДНК или при ОДНОРОДИТЕЛЬСКОЙ ДИСОМИИ (ОРД), когда ОБЕ ГОМОЛОГИЧНЫЕ ХРОМОСОМЫ УНАСЛЕДОВАНЫ ПОТОМКОМ либо от ОТЦА, либо от МАТЕРИ ;

34. Синдром Ангельмана ВЫКЛЮЧЕНЫ МАТЕРИНСКИЕ ГЕНЫ УЧАСТКА 15( q11-q13 )

35. Синдром Прадера -Вилли ВЫКЛЮЧЕНЫ ОТЦОВСКИЕ ГЕНЫ УЧАСТКА 15( q11-q13 )

36. ГЕНОМНЫЙ ИМПРИНТИНГ 4. ПРИЧИНЫ РАЗВИТИЯ ПАТОЛОГИЧЕСКОГО ФЕНОТИПА НА ПРИМЕРЕ синдрома АНГЕЛЬМАНА: ДЕЛЕЦИЯ 15(q 11- q 13 ) на МАТЕРИНСКОЙ ХРОМОСОМЕ – 70-75% , ОБЕ ХРОМОСОМЫ 15 В КАРИОТИПЕ ПОТОМКА от ОТЦА (ОДНОРОДИТЕЛЬСКАЯ ДИСОМИЯ) – 20-25% , НАЗВАННЫЙ УЧАСТОК МАТЕРИНСКОЙ ХРОМОСОМЫ 15 ИМПРИНТИРОВАН – 3-4%,

38. ГЕНОМНЫЙ ИМПРИНТИНГ 5. СЕЙЧАС ИЗВЕСТНО БОЛЕЕ 30 НАСЛЕДСТВЕННЫХ “ БОЛЕЗНЕЙ ИМПРИНТИНГА ” ЧЕЛОВЕКА. 6. ПРЕДПОЛОЖИТЕЛЬНО, ГЕНОМНОЕ ИМПРИНТИРОВАНИЕ ИСПОЛЬЗУЕТСЯ как МЕХАНИЗМ РЕГУЛЯЦИИ ГЕННОЙ АКТИВНОСТИ в РАННЕМ ЭМБРИОГЕНЕЗЕ

39. Различия в риске повтора заболевания в семье При обнаружении у пациента делеции или однородительской дисомии риск будет низким (около 1 %) При обнаружении мутаций импринтинга риск возрастает до 50% не только для родителей, но и ближайших родственников.

40. Экспансия нуклеотидных повторов В кодирующей части гена – всегда повтор трех нуклеотидов, иначе – сдвиг рамки считывания Пример – хорея Гентингтона (4р16.3) Повтор ЦАГ –до 35 повторов – здоровые; от 36 до 121 – больные. Рост повторов происходит в ОТЦОВСКОМ мейозе В некодирующей части гена – может быть повтор разного числа нуклеотидов Пример – синдром Мартина-Белл , или ломкой Х хромосомы ( Х q 27.3) Повтор ЦГГ – от 6 до 53 – норма, от 54 до 229 – премутация, свыше 230 – полная мутация Рост повторов происходит в МАТЕРИНСКОМ мейозе

41. Влияние экспрессии антисмысловых РНК на фенотип трансгенных мышей

42. Заподозрить наличие наследственного заболевания можно по его клиническим проявлениям Заподозрить наличие наследственного заболевания может только врач первого контакта – неонатолог, педиатр, врач общей практики, семейный врач ИЛИ узкий специалист Диагноз наследственного заболевания ставит ГЕНЕТИК