Λυρατζόπουλος Αίτια καρκινογένεσης Γενετικοί και περιβαλλοντικοί παράγοντες, χημικά καρκινογόνα, ακτινοβολίες, ιοί, ογκογονίδια, ογοκατασταλτικά

1. Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 1
Αίτια καρκινογένεσης: Κατηγορίες, μηχανισμοί δράσης, τρόποι
προφύλαξης και αντιμετώπισης.
ΕΙΣΑΓΩΓΗ
Ως καρκίνος ορίζεται η μη φυσιολογική ανάπτυξη των κυττάρων που προκαλείται
από πολλαπλές αλλαγές στην έκφραση γονιδίων και οδηγούν σε απορρύθμιση της
ισορροπίας ανάμεσα στον κυτταρικό πολλαπλασιασμό και τον κυτταρικό θάνατο.
Τελικά εξελίσσεται σε έναν πληθυσμό κυττάρων που μπορούν να εισβάλουν σε
άλλους ιστούς σε απομακρυσμένα σημεία (μετάσταση), γεγονός που προκαλεί
σημαντική νοσηρότητα και, αν αφεθεί χωρίς θεραπεία, οδηγεί στο θάνατο.
Από ιατρικής άποψης ο καρκίνος είναι μια μεγάλη ετερογενή ομάδα ασθενειών,
πιθανόν πάνω από 100, που διαφέρουν στην ηλικία εκδήλωσης, στο ρυθμό
ανάπτυξης του, στην ικανότητα διάγνωσης, στη μεταστατική δυναμική και στη
δυνατότητα θεραπείας και πρόγνωσης.
Από την άποψη της Μοριακής Βιολογίας ο καρκίνος είναι μια σχετικά μικρή ομάδα
ασθενειών, οι οποίες προκαλούνται από παρόμοιες μοριακές δυσλειτουργίες των
κυττάρων που οφείλονται σε σχετικά κοινές αλλαγές των γονιδίων.
Τελικά, ο καρκίνος είναι μια ασθένεια για την οποία ευθύνεται η μη φυσιολογική
γονιδιακή έκφραση.
Είναι μια ασθένεια που η πιθανότητα να την εμφανίσει κάποιος στο Δυτικό Κόσμο
είναι 1/3.
Οι καρκίνοι των επιθηλιακών κυττάρων του πνεύμονα και του παχέος εντέρου είναι
οι σημαντικότεροι και στα δύο φύλα, ενώ ο καρκίνος του στήθους στις γυναίκες και
του προστάτη στους άντρες.
Κακοήθης όγκος είναι ένας όγκος που χαρακτηρίζεται από μόνιμο πολλαπλασιασμό
κυττάρων, και δυνατότητα μετάστασης, ενώ ο καλοήθης όγκος είναι ένας όγκος
που δεν αναπτύσσεται πέρα από μια οριοθετημένη περιοχή μέσα σε ένα ιστό.
Ιδιότητες των καρκινικών κυττάρων

2. Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 2
1. Αυξημένη και αυτόνομη κυτταρική διαίρεση
2. Μονοκλωνική προέλευση
3. Μη φυσιολογική απόπτωση
4. Αλλαγή στην κυτταρική διαφοροποίηση
5. Αλλαγή στο μεταβολισμό
6. Αστάθεια γονιδιώματος
7. Αδιάκοπη διαίρεση (αθανατοποίηση)
8. Εμβρυονικά αντιγόνα στην επιφάνεια των κυττάρων
9. Ικανότητα διείσδυσης μεμβρανών-μετάσταση
10. Αγγειογένεση
Εικόνα 1: Χαρακτηριστικά καρκινικού κυττάρου. [1]
ΑΙΤΙΕΣ

3. Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 3
Εικόνα 2: Αιτίες καρκινογένεσης. [2]
Εικόνα 3: Γονίδια που εμπλέκονται στην καρκινογένεση.

4. Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 4
Εικόνα 4: Mοντέλο τριών σταδίων καρκινογένεσης και συσχέτιση με τα επίπεδα
των ελευθέρων ριζών. [3]
Εικόνα 5: Βλάβες στο DNA λόγω ακτινοβολίας, σπάσιμο φωσφοδιεστερικού,
διμερή θυμίνης, απώλεια βάσεων, αντικατάσταση βάσεων…

5. Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 5
Εικόνα 6: Στάδια εξέλιξης του καρκίνου.
Πηγές βλαβών του DNA
1. Ενδογενείς βλάβες
Προκαλούνται κατά τη διάρκεια κυτταρικών διαδικασιών όπως η αντιγραφή του
DNA και ο μεταβολισμός.
2. Εξωγενείς βλάβες
Προκαλούνται από εξωτερικούς παράγοντες όπως UV, θερμική διάσπαση ουσιών,
τοξίνες, κάπνισμα, χημικά μεταλλαξιογόνα.
«Τυπογραφικά» λάθη της πολυμεράσης κατά την αντιγραφή του DNA
• Αλλοιώσεις βάσεων (οξειδώσεις, μεθυλιώσεις, αποπουρινώσεις, απαμινώσεις)
• Θραύση της μίας αλυσίδας του DNA
• Διμερή πυριμιδινών
• Προσθήκη ογκωδών χημικών μορίων
• Θραύση και των δύο αλυσίδων του DNA
Εικόνα 24

6. Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 6
Χημικά καρκινογόνα
Προέρχονται από διαφορετικές πηγές, όπως νικέλιο, κάδμιο, αρσενικό, οργανικές
ενώσεις, όπως νιτροζαμίνες σε καπνιστά φαγητά, τριχλωροαιθυλένιο που
χρησιμοποιείται ως καθαριστικό. Αρωματικές ενώσεις όπως το βενζοπυρένιο στον
καπνό του τσιγάρου ή από την καύση άνθρακα και υγρών καυσίμων.
Φάρμακα όπως το κυκλοφωσφαμίδιο, διάφορες ορμόνες.
Αναμφίβολα το πιο άφθονο καρκινογόνο είναι το οξυγόνο. Ενεργές ρίζες οξυγόνου
παράγονται κατά τις αντιδράσεις του μεταβολισμού και αντιμετωπίζονται από το
ανοσοποιητικό σύστημα, εάν αυξηθούν όμως μπορούν να οδηγήσουν σε
καρκινογένεση. Εικόνες 7, 8, 25 [4]

7. Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 7
Εικόνα 7: Χημικά καρκινογόνα.
Μπόνιος Μ., Ρεπάσος Ε., Πούλου Μ., Μελεξοπούλου Χ., Παπαδάκου Μ.

8. Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 8
Εικόνα 8: Δομή χημικών καρκινογόνων.

9. Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 9
Επιγενετικά καρκινογόνα
Η μεθυλίωση του DNA είναι σημαντική για τη σταθερότητα των χρωμοσωμάτων, το
ρυθμό γονιδιακής έκφρασης και το μήκος των τελομερών. Περιλαμβάνει τη
μεταφορά μεθυλομάδας σε κυτοσίνη σε ένα CpG δινουκλεοτίδιο μέσω μιας
μεθυλοτρανσφεράσης. Στον άνθρωπο υπάρχουν 28 233 094 CpGs, περίπου το 70%
εκ των οποίων είναι μεθυλιωμένο.
Στον καρκίνο το πρότυπο της μεθυλίωσης αλλάζει δραματικά. Παρατηρείται
υπερμεθυλίωση υποκινητών που έχει σαν συνέπεια τη μη έκφραση των γονιδίων.
Επηρεάζονται γονίδια που σχετίζονται με τον κυτταρικό κύκλο, την απόπτωση και
την επιδιόρθωση του DNA.
Τα επιγενετικά καρκινογόνα εμπλέκονται στους μηχανισμούς μεθυλίωσης. Είναι
αυτά που στερούνται της μοριακής δομής που απαιτείται για το σχηματισμό
ηλεκτρονιόφιλων μορίων και επομένως δεν αντιδρούν με το DNA.
Ασκούν τη δράση τους είτε έμμεσα, οδηγώντας σε νεοπλασματικό μετασχηματισμό
των κυττάρων, είτε άμεσα ευνοώντας την ανάπτυξη όγκων από κρυπτογενετικά
μετασχηματισμένα κύτταρα.
Συνήθως, πρόκειται για συνθετικά εντομοκτόνα, προσθετικές ουσίες των τροφών
και φάρμακα. Για να προκαλέσουν καρκίνο απαιτείται μακροχρόνια έκθεση και
υψηλές συγκεντρώσεις της χημικής ουσίας.
Έκθεση στο Κάδμιο (Cd) αποσιωπά γονίδια απαραίτητα για την επιδιόρθωση του
DNA. To αρσενικό και τα οιστρογόνα επηρεάζουν επιγενετικά τη ρύθμιση
έκφρασης γονιδίων. Εικόνα 9, [5]

10. Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 10
Εικόνα 9: Μεθυλίωση του DNA και έλεγχος της γονιδιακής έκφρασης (Η3= ιστόνη)
Φυσικά καρκινογόνα
Πολλές ακτινοβολίες μπορούν να έχουν καρκινογόνο δράση. Η υπεριώδης
ακτινοβολία UVB, σημαντικό καρκινογόνο του δέρματος και η UVA. Ακτινοβολίες
που χρησιμοποιούνται στην Ιατρική όπως οι ακτίνες Χ, διαπερνούν το ανθρώπινο
σώμα και μπορούν να επιδράσουν άμεσα ή και έμμεσα ενεργοποιώντας ενεργές
ρίζες οξυγόνου. Η πιο επικίνδυνη ακτινοβολία είναι η γ ακτινοβολία (ραδιενεργός)
που προέρχεται από το καίσιο, το ουράνιο και το πλουτώνιο.
Βιολογικά καρκινογόνα
Διάφοροι ιοί και βακτήρια μπορούν να λειτουργήσουν ως καρκινογόνα.
Στελέχη του ιού των ανθρώπινων θηλωμάτων (HPV16 και HPV18) σχετίζονται με τον
καρκίνο του τραχήλου της μήτρας. Ερπητοιοί όπως ο HHV8 στο σάρκωμα του
Kaposi, ο Epstein-Barr virus (EBV) στα λεμφώματα. Ο ιός της ηπατίτιδας Β
εμπλέκεται στον καρκίνο του ήπατος. Ο HTLV1 (human T-cell leukemia virus)
προκαλεί μια σπάνια μορφή λευχαιμίας με άμεση διέγερση των Τ λεμφοκυττάρων.
Οι RNA ιοί ενεργοποιούν ογκογονίδια, ενώ οι DNA ιοί απενεργοποιούν
ογκοκατασταλτικά.

11. Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 11
Τα ογκογονίδια των ρετροιών προέρχονται από ένα πρωτογκογονίδιο του κυττάρου
ξενιστή που ενσωματώθηκε στο γενετικό υλικό του ιού κατά την ιική αντιγραφή.
Το βακτήριο Helicobacter pylori στον καρκίνο του στομάχου.
Το Schistosoma trematodes προκαλεί καρκίνο στην ουροδόχο κύστη. Εικόνα 10
[6,7]
Εικόνα 10: Ογκογόνοι ιοί.
Ενδογενή καρκινογόνα
Είναι προιόντα του ανθρώπινου μεταβολισμού, όπως νιτροζαμίνες, αρωματικές
αμίνες, αλδεύδες, ενεργές ρίζες οξυγόνου.
Υπάρχουν ενδείξεις ότι προκαλούν βλάβες στο DNA και τα κύτταρα.
Ο μηχανισμός μπορεί να είναι άμεσος, προκαλώντας γονιδιακές μεταλλάξεις,
μετατοπίσεις, διπλασιασμοί και ελλείψεις, ή έμμεσος αλλάζοντας τη γονιδιακή
έκφραση.
Τα καρκινογόνα μπορούν να λειτουργούν ως αλκυλιωτικά μέσα, να μετατρέπονται
σε ισχυρά πυρηνόφιλα από το κυτόχρωμα P450, να μετατρέπονται σε εποξείδια
(αρωματικοί κυκλικοί υδρογονάνθρακες), να προκαλούν μεταλλάξεις στο
ογκοκατασταλτικό γονίδιο p53 (αφλατοξίνη Β1), να δρουν επιγενετικά (νικέλιο), να
διεγείρουν την παραγωγή ελευθέρων ριζών.
Εκτός από την εξωγενή πρόκληση καρκίνου, υπάρχουν περιπτώσεις κληρονομικής
αιτιολογίας. Ο καρκίνος δεν κληρονομείται ως μενδελικός χαρακτήρας αλλά ως
προδιάθεση. Εικόνες 11, 26

12. Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 12
Εικόνα 11: Γενετική προδιάθεση σε διάφορες μορφές καρκίνου. [8]
Το νεφροβλάστωμα ή Wilms’ tumor είναι ένας τύπος καρκίνου των νεφρών και
σχετίζεται με ένα ογκοκατασταλτικό το wt-1.
Η οικογενής αδενοματώδης πολυποδίασης (Familial adenomatous polyposis FAP)
είναι μια αυτοσωμική επικρατής γενετική ασθένεια λόγω σημειακών μεταλλάξεων
του γονιδίου apc στο χρωμόσωμα 5q21. Η πρωτείνη του γονιδίου συνδέεται με τις
a- και b-κατενίνες.
Μεταλλάξεις στο γονίδια BRCA1 και BRCA2 σχετίζονται με τον καρκίνο του μαστού
και των ωοθηκών. Τα γονίδια εμπλέκονται σε μηχανισμούς επιδιόρθωσης του DNA.
Η χρόνια μυελογενή λευχαιμία (CML) είναι αποτέλεσμα μετατόπισης ανάμεσα στα
χρωμοσώματα 9 και 22 με αποτέλεσμα να παράγεται μια ογκογόνα πρωτείνη η
bcr/abl. Εικόνα 12, [9]

13. Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 13
Εικόνα 12: Χρωμόσωμα Φιλαδέλφεια στη Χρόνια Μυελογενή Λευχαιμία.

14. Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 14
ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΙ
Ο καρκίνος οφείλεται σε μεταλλάξεις γονιδίων σωματικών κυττάρων. Τα γονίδια
που εμπλέκονται είναι τα ογκογονίδια και τα ογκοκατασταλτικά.
Σε πολλούς τύπους καρκίνου εμπλέκονται και οι δύο κατηγορίες γονιδίων.
Μπορεί να είναι και αποτέλεσμα βλάβης επιδιορθωτικών μηχανισμών
(μελαγχρωματική ξηροδερμία).
Η ενεργοποίηση ογκογονιδίων και η απενεργοποίηση των ογκοκατασταλτικών (p53)
μπορεί να οφείλεται σε γονιδιακές μεταλλάξεις όπως αντικατάσταση, προσθήκη ή
έλλειψη βάσεων, ή σε έλλειψη ολόκληρου γονιδίου καθώς και σε χρωμοσωμικές
ανωμαλίες όπως μετατόπιση, ή αναστροφή. Εικόνες 13, 14, 15
Επίσης Επιγενετικοί μηχανισμοί μπορούν να αλλάζουν τη γονιδιακή δραστηριότητα
με ακετυλίωση των ιστονών που προάγει τη γονιδιακή δραστηριότητα,
απακετυλίωση των ιστονών ή μεθυλίωση του DNA που αναστέλλει τη γονιδιακή
δραστηριότητα. Επιγενετικά καρκινογόνα παρεμβαίνουν στη μεθυλίωση του DNA
(ρύθμιση γονιδιακής έκφρασης), στη μεθυλίωση του RNA (ρύθμιση μεταγραφής
γονιδίων), αποσιώπηση του RNA και τροποποίηση ιστονών-χρωματίνης.

15. Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 15
Εικόνα 13: Δράση σημειακών μεταλλάξεων στην κωδικοποιούσα περιοχή ενός
γονιδίου.

16. Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 16
Εικόνα 14: Αποτέλεσμα της χρωμοσωμικής μετατόπισης στον καρκίνο.

17. Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 17
Εικόνα 15: Ενεργοποίηση του γονιδίου RET με αναστροφή στον καρκίνο του
θυρεοειδή. Στο χρωμόσωμα η αναστροφή προκαλεί συγχώνευση των γονιδίων
PTC/RET που οδηγεί σε υπερέκφραση.

18. Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 18
ΟΓΚΟΓΟΝΙΔΙΑ
ΟΓΚΟΓΟΝΙΔΙΑ
Εκκρινόμενες πρωτείνες: sis, KS/hst,
wnt1, int2
Αυξητικοί παράγοντες: c-sis αλυσίδα Β
του PDGF, KS/HST, wnt1, int2
Διαμεμβρανικές: erb, neu, kit, fms,
mas, ros
Υποδοχείς αυξητικών παραγόντων: c-
erbB κινάση-υποδοχέας EGF, c-fms
κινάση υποδοχέας CSF, c-kit κινάση
υποδοχέας της Steel, mas υποδοχέας
αγγειοτενσίνης
Συνδεόμενες στη μεμβράνη: gsp, gip,
ras, src
Πρωτείνες G/μεταγωγή σήματος: c-ras
πρωτείνη που δεσμεύει GTP
Κυτταροπλασματικές: abl, raf, mos,
crk, vav
Ενδοκυτταρικές κινάσες τυροσίνης: c-
src, c-abl, c-fps
Πυρηνικές: myc, myb, fos, jun, rel,
erbA
Κινάσες σερίνης θρεονίνης: c-raf, c-
mos
Σηματοδότηση: crk, vav
Μεταγραφικοί παράγοντες: c-myc, c-
myb, c-fos πρωτείνη με φερμουάρ
λευκίνης, c-jun πρωτείνη με φερμουάρ
λευκίνης, c-rel οικογένεια NF-kB, c-
erbA υποδοχέας της θυρεοειδούς
ορμόνης

19. Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 19
Τα πρωτοογκογονίδια ρυθμίζουν φυσιολογικά τον κυτταρικό πολλαπλασιασμό,
πολλά προιόντα των γονιδίων αυτών είναι κινάσες, είτε ως υποδοχείς αυξητικών
παραγόντων με ενεργότητα κινάσης της τυροσίνης, είτε στο κυτταρόπλασμα, ή
λειτουργούν ως μεταγραφικοί παράγοντες. Εικόνα 16
Η οικογένεια των υποδοχέων των επιδερμικών αναπτυξιακών παραγόντων ErbB
(HER) ανήκει στους υποδοχείς με λειτουργία τυροσινικής κινάσης. Αποτελείται
από 4 διαμεμβρανικούς υποδοχείς, τους EGFR (ErbB1/Her1), Her2 (ErbB2), Her3
(ErbB3) και Her4 (ErbB4). Οι υποδοχείς εντοπίζονται σε κύτταρα επιθηλιακής
προέλευσης, όπου η βασεοπλευρική τους τοποθέτηση, τους επιτρέπει να
μεσολαβούν στην μεταγωγή σημάτων μεταξύ μεσεγχύματος και επιθηλίου. Τα
σήματα που μεταφέρονται καθορίζουν την τύχη των επιθηλιακών κυττάρων
ενεργοποιώντας και ρυθμίζοντας ένα σύνολο κυτταρικών απαντήσεων, όπως ο
πολλαπλασιασμός, η μετανάστευση, η προσκόλληση, η διαφοροποίηση και η
απόπτωση των κυττάρων. Η οικογένεια των υποδοχέων ErbB, μαζί με τους
προσδέτες τους και τις πρωτεΐνες που μεταφέρουν ενδοκυτταρικά το σήμα,
δημιουργούν ένα εξαιρετικά πολύπλοκο και δυναμικό δίκτυο σηματοδότησης.
Τα μέλη της οικογένειας HER μετά την πρόσδεση του προσδέτη έχουν την τάση
σχηματισμού ομοδιμερών ή ετεροδιμερών. Η πρόσδεση του προσδέτη αλλάζει την
στερεοδιάταξη της πρωτεΐνης
Ο σχηματισμός διμερών από τα μέλη της οικογενείας HER οδηγεί σε ενεργοποίηση
(φωσφορυλίωση) του ενδοκυτταρίου τμήματος(κινάση τηςτυροσίνης) και την αγωγή
σήματος προς τον πυρήνα. Η αγωγή σήματος περιλαμβάνει την ενεργοποίηση
μεταγραφικών μορίων σε κάποια συγκεκριμένη θέση του DNA. Κλασσικά μονοπάτια
αγωγής σήματος είναι το μονοπάτι της κινάσης που εξαρτάται από την πρωτεΐνη που
ενεργοποιείται από τα μιτογόνα (Mitogen activated protein kinase, MAP-kinase) και
το μονοπάτι της κινάσης του φωσφοϊνοσιτιδίου 3 (Phosphoinositide 3-kinase,
PI3K/Akt)). Τα δύο αυτά κύρια μονοπάτια αλληλεπιδρούν σε 3 τουλάχιστον γνωστές
θέσεις μέχρι σήμερα, πράγμα που σημαίνει ότι η διακοπή ενός μονοπατιού δεν
οδηγεί σε διακοπή της αγωγής σήματος λόγω των παρακάμψεων αυτών.

20. Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 20
Τελευταία το μονοπάτι του υποδοχέα του παρόμοιου με την ινσουλίνη αυξητικού
παράγοντα (insulin-like growth factor-I receptor, IGF-IR) απέκτησε μεγάλη σημασία
και έγινε αντικείμενο εντατικής μελέτης.
Η ενεργοποίηση της MAP-κινάσης σχετίζεται με επαγωγή του κυτταρικού κύκλου
λόγω αποσταθεροποίησης και αποδόμησης του αναστολέα των εξαρτώμενων από
την κυκλίνη κινασών p27 και επαγωγή τηςέκφρασης της G1 κυκλίνης. Οι εξαρτώμενες
από την κυκλίνη κινάσες είναι ο κυριότερος ρυθμιστής του κυτταρικού κύκλου. Οι
ενδογενείς αναστολείς της (p21 και p27) σταματούν τον κυτταρικό κύκλο στη φάση
G1 και G2/Μ. Εικόνες 27, 29
Το μονοπάτι της PI3K/Akt έχει σημαντικό ρόλο σε πολλές κυτταρικές λειτουργίες,
όπως αύξηση, πολλαπλασιασμό, απόπτωση, διείσδυση και κινητικότητα. Υπάρχουν
δύο ομάδες κινασών του φωσφοϊνοσιτιδίου 3: οι αληθείς κινάσες του
φωσφοϊνοσιτιδίου 3 (PI3K) που έχουν δραστηριότητα λιπιδικής κινάσης και οι
καλούμενες τάξης IV PI3K που δρουν αποκλειστικά σαν πρωτεϊνικές κινάσες. Η τάξης
IV PI3K περιλαμβάνουν οικογένεια πρωτεϊνών που ονομάζονται FRAP/TOR (target of
rapamycin) καθώς και την οικογένεια ενζύμων που ονομάζονται ATM/ATR/DNA-PK
(ataxia telangiectasia mutated/ataxia telangiectasia related/DNA-dependent protein
kinase). Η οικογένεια πρωτεϊνών FRAP/TOR είναι ιδιαίτερα σημαντική στην βιολογία
του καρκίνου του μαστού και ήδηφάρμακα που αναστέλλουν την mTOR (mammalian
target of rapamycin) βρίσκονται σε μελέτες φάσης ΙΙΙ.
Η αγωγή του σήματος μέσω της PI3K γίνεται κυρίως με την βοήθεια 2 σημαντικών
πρωτεϊνών, της Akt (ή πρωτεϊνικής κινάσης Β) και της εξαρτώμενης από το
φωσφοϊνοσιτίδιο πρωτεϊνικής κινάσης1 (phosphoinositide-dependent protein kinase
1, PDK1). Όταν η PI3K ενεργοποιείται τριφωσφορικά ινοσιτιδικά λιπίδια παράγονται
στην κυτταρική μεμβράνη και συγκεντρώνουν αυτές τις πρωτεΐνες που διαθέτουν
πολλές θέσεις δέσμευσης των λιπιδίων. Οι πρωτεΐνες αυτές ενεργοποιούνται μέσω
φωσφορυλίωσης και αντιδρούν με τα υποστρώματά τους άγοντας το σήμα μέσω
σειράς φωσφορυλιώσεων. Η πρωτεΐνη Akt έχει την ικανότητα να φωσφορυλιώνει
διάφορα μόρια ρυθμίζοντας κατά συνέπεια πολλές κυτταρικές λειτουργίες όπως
επιβίωση, απόπτωση, αύξηση, μεταβολισμό, μεταγραφή του DNA και κυτταρικό
κύκλο, αγγειογένεση, διείσδυση και μεταστατικό δυναμικό.

21. Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 21
Το μονοπάτι της PI3K/Akt ενεργοποιείται από υποδοχείς της οικογένειας HER και
κυρίως τον HER-3, ο οποίος έχει 6 θέσεις δέσμευσης της PI3K. Κατά συνέπεια η
παρουσία υποδοχέα HER υποδηλώνει και την ενεργοποίηση του μονοπατιού της
PI3K. Η ενεργοποίηση αυτή οδηγεί σε αυξημένο κυτταρικό πολλαπλασιασμό και
αυξημένη κυτταρική μετανάστευση και μετάσταση.
Το μονοπάτι της PI3K/Akt αναστέλλεται από τη δράση φωσφατασών του
φωσφοϊνοσιτιδίου. Η αγωγή σήματος μέσω αυτού του μονοπατιού μπορεί να
ανασταλεί τελείως από μέλη της οικογενείας των φωσφατασών που είναι παράγωγα
του ογκοκατασταλτικού γονιδίου PTEN. Το PTEN είναι ο κυριότερος ρυθμιστής του
μονοπατιού της PI3K/Akt και έχει την δυνατότητα να αναστέλλει και όλα τα
ενδιάμεσα στάδια κατά την αγωγή σήματος μέσω αυτού του μονοπατιού.
Μεταλλάξεις του PTEN σταγεννητικά κύτταρα συνιστούν το σύνδρομο Cowden, όπου
ο κίνδυνος εμφάνισης καρκίνου του μαστού είναι πολύ αυξημένος (30%), ενώ
μεταλλάξεις του PTEN στα σωματικά κύτταρα ανευρίσκονται συχνά σε όγκους όπως
καρκίνος μαστού, ωοθηκών, προστάτου και στο γλοιοβλάστωμα. Επιπλέον 30-40%
των σποραδικών κρουσμάτων καρκίνου μαστού έχουν απώλεια της ετεροζυγωτίας
του PTEN. Όταν υπάρχει μειωμένη δραστηριότητα του PTEN η δραστηριότητα του
μονοπατιού της PI3K/Akt είναι αυξημένη και ανεξάρτητη της παρουσίας υποδοχέα
της οικογένειας HER. Η γονιδιακή θεραπεία έχει ως σκοπό την αποκατάσταση της
λειτουργικότητας του PTEN. [10-20]

22. Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 22

23. Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 23
Εικόνα 16: Ογκογονίδια και τύποι καρκίνου, βιοχημικήτους δράση και κυτταρική
θέση.
Εικόνα 17: Ενεργοποίηση RAS.

24. Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 24
Η οικογένεια RAS. H οικογένεια αυτή περιλαμβάνει τα H-RAS, K-RAS και N-RAS. Οι
πρωτεΐνες RAS έχουν μοριακό βάρος 21 kDa και είναι ομόλογες της πρωτεΐνης G.
Διαδραματίζουν κρίσιμο ρόλο στην μορφομετατροπή των σημάτων και τον
πολλαπλασιασμό των κυττάρων. Οι δράσεις αυτές πετυχαίνονται με ενεργοποίηση
κινασών της σερίνης/θρεονίνης, όπως η RΑF και άλλες μιτογόνες κινάσες. Η κύρια
μετάλλαξη ανιχνεύεται στη θέση 1 του κωδικονίου 12 του γονιδίου RAS.
Εικόνες 17,28
Η οικογένεια MYC περιλαμβάνει τα c-MYC, N-MYC και L-MYC, εκ των οποίων η
πλέον αναγνωρισμένη οικογένεια είναι η c-MYC. Έχει αναγνωρισθεί ότι ελέγχει τη
διαδικασία από τη φάση G1 του κυτταρικού κύκλου.
Η δράση του c-MΥC διέρχεται μέσω δύο διαδρομών, που έλεγχουν την εξέλιξη στη
φάση G1 του κυτταρικού κύκλου. Η υπερέκφραση του ογκογονιδίου επάγει τη
δραστηριότητα παραγόντων μεταγραφής καθώς επίσης και την δράση της κινάσης
της κυκλίνης, οδηγώντας έτσι, σε καταστολή των παραγόντων αναστολής της
αυξήσεως. Εικόνα 18
Η οικογένεια ογκογονιδίων Kit είναι παρόμοια με τον αιμοπεταλιακό αυξητικό
παράγοντα. Βρίσκεται στο χρωμόσωμα 4q11-q12 (υποδοχέας PDGF).
Η λιγανδίνη για το ογκογονίδιο είναι ο παράγων των αρχεγόνων κυττάρων SCF που
επίσης είναι γνωστός ως steel factor. Η λιγανδίνη αυτή υποστηρίζει την αύξηση και
την επιβίωση των άωρων κυττάρων του αιμοποιητικού ιστού, πολλών σειρών.
Η οικογένεια Met. Πρόκειται για ένα ετεροδιμερές από δύο αλυσίδες, συνδεόμενες
με δισουλφιδικούς δεσμούς, μια εξωκυττάρια, alpha, και μια beta, που εμπεριέχει
τη θέση συνδέσεως με τη λιγανδίνη της (τον αυξητικό παράγοντα των
ηπατοκυτάρων, επίσης γνωστή ως παράγοντας scatter), σε απλό διαμεμβρανικό
τόπο, και μια ενδοκυττάρια κινάση τυροσίνης, που προκαλεί φωσφορυλίωση σε
διάφορες θέσεις.

25. Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 25
H οικογένεια Epth. Παριστούν την μεγαλύτερη οικογένεια υποδοχέων της κινάσης
της τυροσίνης και αντεπιδρούν με λιγανδίνες, που ονομάζονται ephrins. Οι
υποδοχείς Eph και oi Eprhins χωρίζονται σε δύο τάξεις Α και Β, ανάλογα με τις
χημικές τους ιδιότητες, τη δομή και τις συγγένειές τους. Εμπεριέχουν μια
ενδοκυττάρια και μια εξωκυττάρια υπομονάδα. Ο υποδοχέας ενεργοποιούμενος
από τη λιγανδίνη του επάγει την νεοαγγειογένεση, τη συγκόλληση των κυττάρων,
και την προσήλωση, το σχήμα, και την κινητικότητά τους. Πρόσφατες μελέτες έχουν
αναδείξει τις ικανότητες αναρρυθμίσεως/υπορυθμίσεως των ειδικών υποδοχέων
Eph και των συναφών τους λιγανδινών, στους πνευμονικούς καρκίνους κι έχουν
καταδείξει τη σχέση μεταξύ της εκφράσεώς τους και του σταδίου της παθήσεως.
Ογκογονίδια jun. Η αναγνώριση παραγόντων μεταγραφής έφερε στο κέντρο του
επιστημονικού ενδιαφέροντος, ζητήματα σχετικά με την απορύθμιση της
μεταγραφής, στη διαδικασία ογκογενέσεως. Ο έλεγχος της μεταγραφής είναι
κρίσιμος παράγων στην γονιδιακή έκφραση κυτταρικών προφίλς, που
χαρακτηρίζουν κυτταρικούς φαινότυπους και διευκολύνουν την διαφοροποίησή
τους. Το ογκογονίδιο jun εισφέρει στη ρύθμιση της μεταγραφής με ισχυρή
ογκογενετική δυναμική. Διαδραματίζει κρίσιμο ρόλο στον κυτταρικό κύκλο και
επάγει τον πολαπλασιασμό των κυττάρων. Η δραστηριότητά του ελέγχεται στενά
στο φυσιολογικό κυτταρικό κύκλο. Απουσία του ελέγχου αυτού το jun μπορεί να
επάγει την ογκογένεση, τουλάχιστον σε πειραματικές διατάξεις, και πιθανόν
διευκολύνει την ανάπτυξη κακοηθειών στον άνθρωπο συμπεριλαμβανομένων του
καρκίνου του πνεύμονος.

26. Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 26
Εικόνα 18: Υπερεκφραση του γονιδίου myc.
Ογκοκατασταλτικά
Η πρωτείνη RB1 είναι προιόν ογκοκατασταλτικού γονιδίου που εμπλέκεται στον
κυτταρικό κύκλο. Η απώλεια του οδηγεί σε ανεξέλεγκτο πολλαπλασιασμό
ανεξάρτητα από εξωκυτταρικά σήματα.
Ένα άλλο σημαντικό γονίδιο το p53 στο χρωμόσωμα 17p13.1 (20 kb) διαθέτει 11
εξώνια και δίνει 2.2 kb mRNA, από το οποίο παράγεται μια 53 kDa φωσφοπρωτείνη.
Η πρωτείνη λειτουργεί ως μεταγραφικός παράγοντας πολλών γονιδίων.
Εικόνες 19, 20

27. Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 27
Εικόνα 19: Δομικές περιοχές του γονιδίου p53.
Εικόνα 20: Το p53 δίκτυο.

28. Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 28
Το p53 συντονίζει την κυτταρική αντίδραση σε βλάβες του DNA που προκλήθηκαν
από χημικά ή ιονίζουσα ακτινοβολία, η σε κυτταρικό stress από κάποια ιικήμόλυνση
ή ενεργοποίηση ογκογονιδίου.
Η πρωτείνη του γονιδίου έχει μικρή διάρκεια ζωής και η δράση της ρυθμίζεται
μεταμεταφραστικά με φωσφορυλίωση. Η μικρή διάρκεια ζωής οφείλεται στην
πρωτείνη MDM2/HDM2 που εμποδίζει την μεταγραφική δραστηριότητα της p53,
την οδηγεί έξω από τον πυρήνα και συμβάλλει στην αποικοδόμησης της από το
πρωτέοσωμα. Εικόνα 22
Figure 5.8
Εικόνα 21: Ρύθμιση του p53 και RB1 από τις πρωτείνες CDKN2A.

29. Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 29
Μηχανισμοί απενεργοποίησης του p53
Μεταλλάξεις αντικατάστασης και αλλαγής αμινοξέων ή σχηματισμός πρόωρου
κωδικονίου λήξης.
Έλλειψη ενός αλληλόμορφου.
Υπερέκφραση του γονιδίου HDM2
Υπερμεθυλίωση του υποκινητή του.
Απώλεια ενεργοποιητών ATM, CHK1, BAX
Απενεργοποίηση από ιική ογκοπρωτείνη HPV E6, Εικόνες 22, 23 [21-33]
Εικόνα 22: Απενεργοποίηση των p53 και RB1 από ογκογόνους DNA ιούς.
Διάφορα ογκοκατασταλτικά γονίδια
p21CIP1 CDKN1A 6p21.2 several p53, growth factors, senescence
p27KIP1 CDKN1B 12p13.1-p12 CDK2 TGF, GSK(?)
p57KIP2 CDKN1C 11p15.5 several cell differentiation, senescence
p16INK4A CDKN2A 9p21 CDK4 growth factors, senescence
p15INK4B CDKN2B 9p21 CDK4 TGF
p18INK4C CDKN2C 1p32 CDK4/6 ?
p19INK4D CDKN2D 19p13 CDK4/6 ?

30. Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 30
Εικόνα 23: Ενεργοποίηση και απενεργοποίηση του γονιδίου p53. Trends in Molecular
Medicine vol. 8 No. 4 2002.
Χαρακτηριστικό του κυτταρικού κύκλου των καρκινικών κυττάρων είναι η
ανεξαρτητοποίηση του από εξωκυττάριους μιτογόνους παράγοντες. Μερικοί όγκοι
(γλοιοβλαστώματα και σαρκώματα) παράγουν οι ίδιοι αυξητικούς παράγοντες,
όπως PDGF και TGFa, δημιουργώντας έναν συνεχή αυτοκρινή κύκλο.
Σε μερικούς καρκίνους παρατηρείται υπερέκφραση των υποδοχέων των
αυξητικών παραγόντων, οπότε το κύτταρο αποκτά ευαισθησία σε συγκεντρώσεις
αυξητικών παραγόντων που φυσιολογικά δεν θα οδηγούσαν σε μίτωση. Σε
ακραίες καταστάσεις, τα κύτταρα πολλαπλασιάζονται και απουσία αυξητικών
παραγόντων. Σε πολλές περιπτώσεις, λόγω μεταλλάξεων των αντίστοιχων
γονιδίων, οι υποδοχείς μετατρέπονται σε ιδιοσυστατικά ενεργά μόρια, εκπέμποντας
μιτογόνα σήματα απουσία αυξητικού παράγοντα.

31. Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 31
Εικόνα 24: Απεικόνιση βλαβών στο DNA.

32. Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 32
Εικόνα 25: Επίδραση χημικών καρκινογόνων στη γουανοσίνη.
Εικόνα 26: Ασθένειες και γενετική προδιάθεση στον καρκίνο. [34-38]

33. Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 33
Εικόνα 27: Το μονοπάτι MAPK. Ενεργοποίηση πρώτα της RAF (πρωτεινική
κινάση) – ενεργοποίηση MEK και ERK πρωτεινών (μέσω φωσφορυλίωσης). Η
ERK φωσφορυλίωνει διάφορα υποστρώματα και ενεργοποιεί την
πρωτεινοσύνθεση, τη δομή του κυτταροσκελετού και τη γονιδιακή έκφραση.
Απενεργοποιούνται από φωσφατάσες MKP1 (MAP kinase phosphatase 1).
Ενεργοποιούν ογκογονίδια FOS, JUN, MYB, MYC.

34. Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 34
Εικόνα 28: Το μονοπάτι RAS.

35. Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 35
Εικόνα 29: Το μονοπάτι PI3K.
[39-49]

36. Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 36
Απόπτωση
Σήματα θανάτου εκπέμπουν οι TNF και FAS μέσω TNFa-Rl και του υποδοχέα FAS
αντιστοίχως, που ενεργοποιούνται όταν οι ενδοκυτταρικοί αισθητήρες
διαπιστώσουν παθολογικές καταστάσεις του κυττάρου, όπως βλάβη DNA,
διαταραχές στη σηματοδότηση λόγω δράσεως ογκογονιδίων, έλλειψη παραγόντων
επιβίωσης ή υποξία. Τα αποπτωτικά σήματα δρουν στα μιτοχόνδρια που
απελευθερώνουν κυτόχρωμα e, έναν ισχυρό καταλύτη της αποπτώσεως. Βασικό
ρόλο παίζουν οι προαποπτωτικές πρωτεΐνες Bax, Bak και Bim και οι
αντιαποπτωτικές πρωτεΐνες Bcl-2, Bel-XL και Bcl-W, που δρουν μέσω ελέγχου της
απελευθερώσεως του κυτοχρώματος e. Η ογκοκατασταλτική πρωτεΐνη ρ53, σε
απάντηση βλάβης του DNA, προκαλεί απόπτωση, ενισχύοντας την έκφραση της Bax.
Τελικά, ενεργοποιούνται ενδοκυτταρικές πρωτεάσες, οι κασπάσες, που οδηγούν
στην επιλεκτική κατάλυση κυτταρικών δομών και του γονιδιώματος.
Πολλά πειραματικά δεδομένα δείχνουν ότι η απόπτωση θέτει φραγμό στην
ανάπτυξη του όγκου
Η απόπτωση αρχίζει με μηνύματα “θανάτου” που παίρνει το κύτταρο από το
περιβάλλον του. Τα μηνύματα αυτά ενεργοποιούν τον καταρράκτη των κασπασών
που είναι ικανός να επιφέρει τον κυτταρικό θάνατο. Μηνύματα θανάτου από το
εσωτερικό του κυττάρου οδηγούν στην απελευθέρωση από τα μιτοχόνδρια του
κυτοχρώματος c το οποίο με την σειρά του ενεργοποιεί τον καταρράκτη των
κασπασών. Η οικογένεια των πρωτεϊνών BCL-2 (20 μέλη) βρίσκεται υψηλά στην
διαδικασία υποδοχής σημάτων θανάτου και αποτελεί ένα θεμελιώδες σημείο
ρύθμισης. Τα επαγωγικά της απόπτωσης μέλη του ΒΗ-3 (BID, BAD και BIM)
αναγνωρίζουν σήματα θανάτου και γειτνιάζουν με το βασικό μονοπάτι απόπτωσης.
Ενεργοποιημένα μόρια ΒΗ-3 έμμεσα ή άμεσα ενεργοποιούν τις αποπτωτικές
πρωτεΐνες BAX και BAK, που αποτελούν απαραίτητη προϋπόθεση για την
ενεργοποίηση του ενδογενούς μονοπατιού που εδράζεται στην επιφάνεια των
μιτοχονδρίων και στο ενδοπλασματικό δίκτυο. Αντίθετα τα αντιαποπτωτικά μόρια
(BCL-2, BCL-XL και MCL-1) ενώνονται και απομονώνουν το ΒΗ-3 εμποδίζοντας την
ενεργοποίηση των BAX και BAK.

37. Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 37
Οι κασπάσες είναι πρωτεολυτικά ένζυμα που υπάρχουν μέσα στο κύτταρο σε μορφή
προενζύμων και εμπλέκονται στην διαδικασία της φλεγμονής και της απόπτωσης. Η
ενεργοποίηση των κασπασώνγίνεται από πρωτεολυτικά ένζυμαπου αποκόπτουν ένα
κομμάτι του προενζύμου. Οι ενεργοποιημένες κασπάσες σχηματίζουν διμερή ή και
τεραμερή. Διακρίνονται δε σε εναρκτήριες (initiator) κασπάσες που συνδέουν τα
σήματα θανάτου με τις κυτταρικές δομές που οδηγούν στην απόπτωση και τις
δραστικές (effector) κασπάσεςπου καταστρέφουν κυτταρικές δομές απαραίτητες για
την κυτταρική ζωή και λειτουργία.
Γενικότερα φαίνεται ότι οι μηχανισμοί πολλαπλασιασμού και απόπτωσης
συμβαδίζουν και είναι θέμα στιγμιαίας ισορροπίας κατά πόσον το κύτταρο θα πάρει
τον έναν ή τον άλλο δρόμο. Ένας σύνδεσμος μεταξύ των δύο λειτουργιών είναι η
πρωτεΐνη p53, προϊόν ενός ογκοκατασταλτικού γονιδίου. Απώλεια ή δυσλειτουργία
του p53 ανευρίσκεται σε πολλούς όγκους. Η πρωτεΐνη p53 υπερεκφράζεται ως
αποτέλεσμα διαφόρων κυτταρικών διεργασιών, όπως βλάβη του DNA, υποξία ή
ενεργοποίηση ογκογονοδίων και έχει ως συνέπεια την απόπτωση ή την διακοπή του
κυτταρικού κύκλου. Η γαμετική μετάλλαξη του p53 οδηγεί στο σύνδρομο Li-
Fraumenti όπου αναπτύσσονται όγκοι στο 50% των πασχόντων μέχρι την ηλικία των
30 ετών. Η επαγωγή της απόπτωσης από το p53 γίνεται με πολλούς τρόπους. Μεταξύ
άλλων επάγει την έκφραση του BAX, τη μεταγραφή προαποπτωτικών πρωτεινών
NOXA ή PUMA, και καταστέλλει το BCL2. [50-56]

38. Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 38
ΠΡΟΛΗΨΗ - ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ
Η πρόληψη του καρκίνου απαιτεί αποφυγή έκθεσης σε καρκινογόνα, αλλαγή σε
διατροφικές συνήθειες, έλεγχος για προνεοπλασματικές αλλαγές, εμβολιασμός
(HPV), φαρμακευτική αντιμετώπιση H.pylori.
 Επισκεφθείτε τον γιατρό σας αν έχετε:
 Κάποιον όγκο
 Κάποιο έλκος το οποίο δεν επουλώνεται (π.χ. στο στόμα)
 Αλλαγή σχήματος, μεγέθους ή χρώματος σε κάποια ελιά
 Μια πρωτοεμφανιζόμενη αλλοίωση στο δέρμα που συνεχίζει να αυξάνεται
 Ασυνήθιστη αιμορραγία
 Επίμονο βήχα
 Επίμονη βραχνάδα
 Αλλαγή στις συνήθειες ούρησης ή κενώσεων
 Ανεξήγητη απώλεια βάρους
Συμβουλές;
1. Παραμείνετε λεπτός
2. Ασκηθείτε περισσότερο
3. Αποφύγετε τα πρόχειρα φαγητά και τα σακχαρούχα ποτά
4. Καταναλώστε περισσότερες φυτικές τροφές
5. Περιορίστε το κόκκινο κρέας
6. Περιορίστε την κατανάλωση αλκοόλ
7. Μειώστε το αλάτι
8. Μην υπερκαταναλώνετε συμπληρώματα διατροφής
9. Μην καπνίζετε
10. Κάντε τα απαραίτητα εμβόλια
11. Κάντε προληπτικούς ελέγχους

39. Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 39
ΠΡΟΣΥΜΠΤΩΜΑΤΙΚΟΣ ΕΛΕΓΧΟΣ ΚΑΡΚΙΝΩΝ
(Τραχήλου της Μήτρας, Μαστού, Παχέος Εντέρου, Προστάτη, Πνεύμονα,
Δέρματος)
ΗΛΙΚΙΑ ΓΥΝΑΙΚΕΣ ΑΝΔΡΕΣ
20–39 ετών Pap Test(κάθεχρόνο)
40–49 ετών
Pap Test(κάθε2 χρόνια)
ΕξέτασηΜαστού(κάθεχρόνο)
Μαστογραφία (κάθε3χρόνια)
Αιματολογικήκοπράνων (κάθε2
χρόνια)
Αιματολογική κοπράνων (κάθε 2
χρόνια)
50–59 ετών
Pap Test(κάθε2 χρόνια)
ΕξέτασηΜαστού(κάθεχρόνο)
Μαστογραφία (κάθε2χρόνια)
Αιματολογικήκοπράνων (κάθε
χρόνο)
Κολονοσκόπηση(κάθε5χρόνια)
Εξέτασηδέρματος(κάθε2
χρόνια)
Αιματολογική κοπράνων (κάθε
χρόνο)
Κολονοσκόπηση (κάθε 5 χρόνια)
PSA - Ουρολογική εξέταση (κάθε
3 χρόνια)
Εξέταση δέρματος (κάθε 2
χρόνια)
60 ετώνκαι
άνω
Pap Test(κάθε2 χρόνια μέχρι 70
ετών)
ΕξέτασηΜαστού(κάθεχρόνο)
Μαστογραφία (κάθε2χρόνια)
Αιματολογικήκοπράνων (κάθε
χρόνο)
Κολονοσκόπηση(κάθε5χρόνια)
Εξέτασηδέρματος(κάθε2
χρόνια)
Αιματολογική κοπράνων (κάθε
χρόνο)
Κολονοσκόπηση (κάθε 5 χρόνια)
PSA - Ουρολογική εξέταση (κάθε
2 χρόνια)
Εξέταση δέρματος (κάθε 2
χρόνια)

40. Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 40
Gene Cancer types
BRCA1, BRCA2 Breast, ovarian, pancreatic
HNPCC, MLH1, MSH2, MSH6, PMS1,
PMS2
Colon, uterine, small bowel, stomach,
urinary tract
Έλεγχος γονιδίων για την εμφάνιση καρκίνου
Εικόνα 30: Τεχνική μικροσυστοιχιών, έλεγχος γονιδιακής έκφρασης καρκινικών
κυττάρων.

41. Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 41
Τα καρκινικά αντιγόνα που μπορεί να χρησιμεύουν σαν καρκινικοί δείκτες
διακρίνονται σε τρεις τάξεις :
Ταξη Ι: απολύτως ειδικά αντιγόνα του συγκεκριμένου μοναδικού κακοήθους
νεοπλάσματος που δεν ανευρίσκονται σε άλλα αντίστοιχα νεοπλάσματα ούτε στους
φυσιολογικούς ιστούς. (π.χ. ιδιότυπος ανοσοσφαιρινών στα Β-λεμφώματα)
Ταξη ΙΙ: ανευρίσκονται σε ορισμένους τύπους νεοπλασμάτων όχι όμως στους
φυσιολογικούς ιστούς. Είναι σχεδόν ειδικά των κακοήθων νόσων
(π.χ. αντιγόνα του ιού της ηπατίτιδας Β στον ηπατοκύτταρο καρκίνο).
Τάξη ΙΙΙ: περιλαμβάνει τη μέγιστη πλειοψηφία των μέχρι τώρα γνωστών αντιγόνων
που δεν είναι ειδικά των όγκων (non-tumor specific) αλλά σχετίζονται με αυτούς
(tumor-associated) όπως επίσης με τους αντίστοιχους φυσιολογικούς ιστούς και
όργανα (organ or tissue specific).
Τα αντιγόνα της τάξης ΙΙΙ ταξινομούνται παραπέρα σε :
α. Ογκο-εμβρυϊκά αντιγόνα
(καρκινο-εμβρυϊκό αντιγόνο CEA, άλφα-φετοπρωτεϊνη AFR)
β. Έκτοπες ορμόνες
(αντιδιουρητική, παραθορμόνη, καλσιτονίνη)
γ. Πλακουντιακές πρωτεϊνες
(πλακουντιακή αλκαλική φωσφατάση PLAR, β-χοριακή γοναδοτροπίνη β-HCG,
ανθρώπινο πλακουντιακό λακτογόνο)
δ. Ένζυμα
(προστατική οξίνη φωσφατάση PAP, γαλακτική δεϋδρογονάση LDH, ειδική ενόλαση
του νευρώνα NSE)
ε. Πρωτεϊνη όρου
(ανοσοσφαιρίνες)
στ. Διάφορα
(πολυαμίνες, φερριτίνη, υδροξυ-προλίνη, κατεχολαμίνες)

42. Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 42
Τα κριτήρια για να θεωρηθεί ένας δείκτης ιδανικός είναι :
1. Να παράγεται κατά τεκμήριο από τα καρκινικά κύτταρα
2. Να είναι εύκολα ανιχνεύσιμος και με σχετικά μικρό κόστος στα διάφορα
βιολογικά υγρά.
3. Να μην ανευρίσκεται στα φυσιολογικά άτομα ή στις καλοήθεις παθήσεις
4. Να ανιχνεύεται πάντα και πρώιμα με την ανάπτυξη του όγκου (screeninig test)
5. Η συγκέντρωση του, να αντανακλά το υφιστάμενο νεοπλασματικό φορτίο
6. Να ανιχνεύεται ακόμη και επί ύπαρξης μη-κλινικώς εμφανούς νόσου
7. Τα επίπεδα του να σχετίζονται ικανοποιητικά με τα αποτελέσματα της
αντινεοπλασματικής θεραπείας
Τονίζεται ότι κανένας δείκτης δεν ικανοποιεί τις παραπάνω προϋποθέσεις.
Όταν αξιολογείται ένας καρκινικός δείκτης μελετούνται διάφορα στοιχεία όπως:
1. Ιστορία- Βιολογία : δηλαδή η χημική του σύσταση, ο χρόνος ημιδιπλασιασμού
του στον ανθρώπινο οργανισμό και οι πιθανές διασταυρούμενες αντιδράσεις με
άλλες ουσίες
2. Ο κλινικός ιατρός οφείλει να γνωρίζει τις μεθόδους προσδιορισμού του, ώστε να
μπορεί να τον αξιολογίσει κατάλληλα
3. Τρόπος λήψεως, παρασκευής και συντήρησης του βιολογικού υλικού στο οποιό
θα προσδιορισθεί δείκτης
4. Η αξιολόγηση του δείκτου προυποθέτει τη γνώση της φυσικής ιστορίας και
βιολογικής συμπεριφοράς, της συχνότητας όγκου και τα κλινικά χαρακτηριστικά
του όγκου. Τέλος ο δείκτης αξιολογείται σε συνάρτηση με τα λοιπά
εργαστηριακά ευρήματα.

43. Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 43
Η χρήση των καρκινικών δεικτών στο μαζικό πληθυσμιακό έλεγχο για πρώιμη
ανίχνευση καρκίνου (screeninig test), παρά τα αρχικά υποσχόμενα, δεν φάνηκε να
δικαιώνεται. Παρά ταύτα,
 Η χρήση του προστατικού ειδικού αντιγόνου (PSA) στη πρώιμη διάγνωση του
καρκίνου σε συνδυασμό ή όχι με δακτυλική εξέταση και διορθικό
υπερηχόγραμμα και
 Η χρήση του CA125 σε συνδυασμό με διακολπικό υπερηχόγραμμα γεννητικών
οργάνων σε ομάδες υψηλού κινδύνου για ανάπτυξη καρκίνου ωοθηκών και
 Ο προσδιορισμός των ογκογονιδίων BRCA1 και BRCA2 σε γυναίκες υψηλού
κινδύνου για ανάπτυξη κληρονομικού καρκίνου ωοθηκών φαίνεται να έχουν
θέση.
Εικόνα 31: Καρκινικοί δείκτες.

44. Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 44
Το 5% του εισπνεόμενου οξυγόνου μετατρέπεται σε ελεύθερες ρίζες, οι οποίες
διαφέρουν από τα υπόλοιπα μόρια στο ότι έχουν ένα ή περισσότερα αζευγάρωτα
ηλεκτρόνια στην εξωτερική τους στιβάδα. Τα μόρια με αζευγάρωτα ηλεκτρόνια είναι
ασταθή με αυξημένη ενεργότητα και προσπαθούν να υποκλέψουν ηλεκτρόνια από
άλλα μόρια. Αυτό έχει σαν συνέπεια την καταστροφή του μορίου. Σε κυτταρικό
επίπεδο αυτό έχει σαν αποτέλεσμα την καταστροφή κυτταρικών μεμβρανών,
οξειδωτική βλάβη σε μεμβρανικά λιπίδια και σε ορισμένες κυτταροπλασματικές
πρωτείνες, απενεργοποίηση ζωτικών ενζύμων και διαταραχή του γενετικού κώδικα
(βλάβη στο DNA). Οι πιο γνωστές ελεύθερες ρίζες είναι οι ρίζες του οξυγόνου, του
υδροξυλίου, του μονοξειδίου του αζώτου και οι ρίζες ROO και RO.
Ποια είναι η προέλευση των ελεύθερων ριζών; α) Το 5% από το οξυγόνο που
πηγαίνει στα μιτοχόνδρια διαφεύγει και σχηματίζει ελεύθερες ρίζες, β) Άλλη πηγή
είναι τα κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος, γ) η υπεριώδης ακτινοβολία UV,
το διοξείδιο του θείου SO2, το όζον O3, η νικοτίνη, το αλκοόλ, παρασιτοκτόνα,
φυτοφάρμακα, διαλύτες και γ-ακτινοβολία προκαλούν την παραγωγή ελευθέρων
ριζών.
Το ανθρώπινο σώμα ευτυχώς είναι πλούσιο σε αντιοξειδωτικά, ουσίες που έχουν
την ικανότητα να σταματούν το σχηματισμό ελεύθερων ριζών ή να μειώνουν τη
βλάβη που προκαλούν. Πήραν την ονομασία τους από την οξείδωση, που είναι η
αντίδραση κατά την οποία ένα μόριο χάνει ένα ηλεκτρόνιο. Τα αντιοξειδωτικά μπορεί
να χωριστούν σε δύο κατηγορίες: α) αυτά που βρίσκονται στην τροφή και β) αυτά
που παράγονται από το ανθρώπινο σώμα.
Σημαντική προστατευτική δράση ασκεί και η ορμόνη Μελατονίνη.
Ογκοστατικοί μηχανισμοί της Μελατονίνης
Α/ Άμεση κυτταρική δράση
Β/ Έμμεση δράση σαν αντιοξειδωτικό ή μέσω ενίσχυσης του ανοσοποιητικού
συστήματος
1) Ρύθμιση της μεταβολικής οδού των οιστρογόνων
2) Άμεσα αποτελέσματα στον κυτταρικό κύκλο
3) Επίδραση σε αυξητικούς παράγοντες
4) Αλληλεπίδραση με καλμοδουλίνη και τουμπουλίνη
5) Αύξηση των διαστημάτων μεταξύ των διακυτταρικών συνδέσεων

45. Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 45
Κατηγορίες αντιοξειδωτικών:
1) Βιταμίνη C
2) Βιταμίνη Ε
3) Βιταμίνη Α
4) Ουρικό οξύ
5) Γλουταθειόνη
6) Κυστείνη
7) Καρνοσίνη
8) Ομοκαρνοσίνη
9) Ανσερίνη
10) Καταλάση
11) Υπεροξειδάσες που περιέχουν αίμη
12) Υπεροξειδάση της γλουταθειόνης που περιέχει σελήνιο
13) Σελήνιο
14) Υπεροξειδική δισμουτάση SOD
15) Συνένζυμο Q10
16) DMSO
17) Πυκνογενόλη (Pycnogenol), προέρχεται από το φλαβινοειδές
προανθοκυανιδίνη, το οποίο βρίσκεται στο φλοιό πεύκου και στο σπόρο
σταφυλιού
Εικόνα 32: Χημειοπροστατευτικοί παράγοντες στον καρκίνο.

46. Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 46
Η χορήγηση ασπιρίνης άλλα και η ινδομεθακίνη, και το ιμπουπροφέν μπορούν να
βοηθήσουν στον καρκίνο του παχέος εντέρου.
Αναστολείς της κυκλοοξυγενάσης 2 (Cyclooxygenase-2 COX-2) όπως το celecoxib
μειώνουν δραστικά τους πολύποδες σε ασθενείς με οικογενή αδενωματώδη
πολυποδίαση.
Πολλά ογκοκατασταλτικά γονίδια δε λειτουργούν λόγω απακετυλίωσης των
ιστονών. Αναστολείς του ενζύμου αποακετυλάση ιστονών μπορεί να βοηθήσει στη
θεραπεία του καρκίνου, ( trichostatin A και suberoylanilide hydroxamic).
Οι στατίνες μειώνουν τα επίπεδα λιπιδίων μέσω αναστολής του ενζύμου 3-hydroxy-
3-methylglutaryl coenzyme A (HMG-CoA) reductase. Τα καρκινικά κύτταρα απαιτούν
μεγάλα ποσά μεμβρανικών λιπιδίων και η αναστολή του ενζύμου από τις στατίνες
θα μειώσει την εξέλιξη του όγκου.
Το PSA είναι πολύ σημαντικό στη διάγνωση του καρκίνου του προστάτη, όμως
βρέθηκε ότι ο έλεγχος του προτύπου μεθυλίωσης του γονιδίου που κωδικοποιεί το
ένζυμο glutathione S-transferase placental enzyme 1 (GSTP1) είναι πιο ειδικός στη
διάγνωση του συγκεκριμένου τύπου καρκίνου.
Επίσης σημαντικός είναι και ο έλεγχος του HPV στις γυναίκες αλλά και του ιού
Epstein-Barr virus (EBV) και στα δύο φύλα. [57-71]

47. Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 47
Φάρμακα που συνδέονται στο DNA cis-platinum, mitomycin C, adriamycin
(doxorubicin), bleomycin, actinomycin,
alkylating agents
Ανάλογα νουκλεοσιδίων ή αναστολείς
βιοσύνθεσης νουκελοτιδίων
5-fluoro-uracil, cytosine arabinoside,
5-aza-deoxy-cytidine, 5-fluoro-cytosine
and prodrugs, thiopurines,
methotrexate,
hydroxy-urea, difluoro-methyl- ornithin
Αναστολείς τοποισομεράσης irinotecan, topotecan, etoposide, also
several intercalating drugs like
doxorubicin
Συνδεόμενα με μικροσωληνισκούς vinblastine, vincristine, taxols
Αντιανδρογόνα και βιολογικοί
παράγοντες
antihormones (tamoxifen, raloxifen,
GnRH antagonists and agonists,
estrogens, progesteron, retinoic acids
and analogues
Ανοσοθεραπεία interferons, interleukins, ενεργοποίηση
Τ κυτταροτοξικών, εμβόλια έναντι
καρκινικών αντιγόνων
Αναστολείς CDK1-cyclin B kinase, CDK2 Olomoucine, Butyrolactone,
Staurosporine, Suramin, Flavopiridol
Ακτινοθεραπεία
Χειρουργική επέμβαση
Ριβόζυμα Στόχος η γονιδιακή έκφραση των
ογκογονιδίων
Γονιδιακή θεραπεία Επανεργοποίηση του γονιδίου p53,
ενεργοποίηση του προφαρμάκου
ganciclovir σε τοξικό (γλοιοβλάστωμα)
siRNA Δίκλωνο RNA έναντι του myc mRNA
[72-82]

48. Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 48
Βιβλιογραφία
1. Hanahan D, Weinberg RA (2000). The hallmarks of cancer. Cell 100,
57-70.
2. Brena, R. M. et al. Hum. Mol. Genet. 2007 16:R96-105R.
3. Chemico-Biological Interactions Volume 160, Issue 1, 10 March 2006,
Pages 1-40.
4. Wogan NG, Hecht SS, Felton SJ, et al. Environmental and chemical
carcinogenesis. Sem Cancer Biol 2004;14:473‐486.
5. Romulo M. Brena1 and Joseph F. Costello2. Genome–epigenome
interactions in cancer. Human Molecular Genetics, 2007, Vol. 16,
Review Issue 1.
6. B. E. Henderson: Establishment of an association between a virus and
a human cancer. J Natl Cancer Inst 81:320, 1989.
7. H. zur Hausen: Viruses in human cancers. Science 254:1167, 1991.
8. B. W. Stewart and P. Kleihues, eds.: Genetic susceptibility in cancer.
World Cancer Report, World Health Organization. Lyon: IARC Press,
2003, pp. 71–75.
9. J. Gelovani Tjuvajev and R. G. Blasberg: In vivo imaging of molecular-
genetic targets for cancer therapy. Cancer Cell 3:327, 2003.
10. Vogelstein & Kinzler (eds.) The genetic basis of human cancer 2nd ed.
McGraw-Hill, 2002.
11. Knudson AG (2000) Chasing the cancer demon. Annu. Rev. Genet. 34,
1-19.
12. Ponder BAJ (2001) Cancer genetics. Nature 411, 336-341.
13. Strausberg RL et al (2002) The cancer genome anatomy project: online
resources to reveal the molecular signatures of cancer. Cancer Invest.
20, 1038-1050.
14. Balmain A, Gray J, Ponder B (2003) The genetics and genomics of
cancer. Nat. Genet. 33 Suppl. 238-244.
15. Loeb LA, Loeb KR, Anderson JP (2003) Multiple mutations and cancer.
PNAS USA 100, 776-781.

49. Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 49
16. Futreal PA (2004) A census of human cancer genes. Nat. Rev. Cancer
4, 177-183.
17. Brenner C, Duggan DJ (eds.) Oncogenomics: Molecular Approaches to
Cancer. Wiley, 2004.
18. Crocker J, Murray P (eds.) Molecular Biology in Cellular Pathology 2nd
ed. Wiley, 2003.
19. Epstein RJ (2002) Human Molecular Biology. An Introduction to the
Molecular Basis of Health and Disease. Cambridge University Press.
20. Sullivan NF. The Molecular Biology of the Cancer Cell. Cambridge
University Press, 2002.
21. Ruas M, Peters G (1998). The p16INK4a/CDKN2A tumor suppressor
and its relatives. BBA 1378, F115-177.
22. Vogelstein B, Lane D, Levine AJ (2000) Surfing the p53 network.
Nature 408, 307-310.
23. Evan GI, Vousden KH (2001) Proliferation, cell cycle and apoptosis.
Nature 411, 342-348.
24. Irwin MS, Kaelin WG (2001) p53 family update: p73 and p63 develop
their own identities. Cell Growth Different. 12, 337-349.
25. Classon M, Harlow E (2002) The retinoblastoma tumour suppressor in
development and cancer. Nat. Rev. Cancer 2, 910-917.
26. Gazdar AF, Butel JS, Carbone M (2002) SV40 and human tumours:
myth, association or causality? Nat. Rev. Cancer 2, 957-964.
27. Sherr CJ, McCormick F (2002) The RB and p53 pathways in cancer.
Cancer Cell 2, 103-112.
28. Zheng L, Lee WH (2002) Retinoblastoma tumor suppressor and
genome stability. Adv. Cancer Res. 85, 13-50.
29. Fridman JS, Lowe SW (2003) Control of apoptosis by p53. Oncogene
22, 9030-9040.
30. Hofseth LJ, Hussain SP, Harris CC (2004) p53: 25 years after its
discovery. Trends Pharmacol. Sci. 25, 177-181.
31. Iwakuma T, Lozano G (2003) MDM2, an introduction. Mol Cancer Res.
1, 993-1000.

50. Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 50
32. Santarosa M, Ashworth A (2004) Haploinsufficiency for tumour
suppressor genes: when you don't need to go all the way. BBA 1654,
105-122.
33. Sherr CJ (2004) Principles of tumor suppression. Cell 116, 235-246.
34. Zhou BBS, Elledge SJ (2000) The DNA damage response: putting
checkpoints in perspective. Nature 408, 433-439.
35. Elliott B, Jasin M (2002) Double-strand breaks and translocations in
cancer. CMLS 59, 373-385.
36. Lucci-Cordisco E et al (2003) Hereditary nonpolyposis colorectal
cancer and related conditions. Am. J. Med. Genet. 122A, 325-334.
37. Powell SN, Kachnic LA (2003) Roles of BRCA1 and BRCA2 in
homologous recombination, DNA replication fidelity and the cellular
response to ionizing radiation. Oncogene 22, 5784-5791.
38. Shiloh Y (2003) ATM and related protein kinases: safeguarding
genome integrity. Nat. Rev. Cancer 3, 155-165.
39. Lewis TS, Shapiro PS, Ahn NG (1998) Signal transduction through MAP
kinase cascades. Adv. Cancer Res. 74, 49-139.
40. Bar-Sagi D, Hall A (2000) Ras and Rho GTPases: a family reunion. Cell
103, 227-238.
41. Wilkinson MG, Millar JBA (2000) Control of the eukaryotic cell cycle by
MAP kinase signaling pathways. FASEB J. 14, 2147-2157.
42. Blume-Jensen P, Hunter T (2001) Oncogenic kinase signalling. Nature
411, 355-365.
43. Kerkhoff E, Rapp UR (2001) The Ras-Raf relationship: an unfinished
puzzle. Adv. Enzyme Regul. 41, 261-267.
44. Savelyeva L, Schwab M (2001) Amplification of oncogenes revisited:
from expression profiling to clinical application. Cancer Lett. 167, 115-
123.
45. Pelengaris S, Khan M, Evan G (2002) c-MYC: more that just a matter of
life and death. Nat. Rev. Cancer 2, 764-776.
46. Nilson JA, Cleveland JL (2003) Myc pathways provoking cell suicide
and cancer. Oncogene 22, 9007- 9021.

51. Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 51
47. Mercer KE, Pritchard CA (2003) Raf proteins and cancer: B-Raf is
identified as a mutational target. BBA 1653, 25-40.
48. Cantley LC (2002) The Phosphoinositide 3-Kinase pathway. Science
296, 1655-1657.
49. Vivanco I, Sawyers CL (2002) The phosphatidylinositol 3-kinase/AKT
pathway in human cancer. Nat. Rev. Cancer 2, 489-501.
50. Los M et al (2001) Caspases: more than just killers? Trends Immunol.
22, 31-34.
51. Chen G, Goeddel DV (2002) TNF-R1 signaling: a beautiful pathway.
Science 296, 1634-1635.
52. Wajant H (2002) The Fas signaling pathway: more than a paradigm.
Science 296, 1635-1636.
53. Brenner C, Le Bras M, Kroemer G (2003) Insights into the
mitochondrial signaling pathway: what lessons for chemotherapy? J.
Clin. Immunol. 23, 73-80.
54. Cory S, Huang DC, Adams JM (2003) The Bcl-2 family: roles in cell
survival and oncogenesis. Oncogene 22, 8590-8607.
55. Schwerk C, Schulze-Osthoff K (2003) Non-apoptotic functions of
caspases in cellular proliferation and differentiation. Biochem
Pharmacol. 66, 1453-1458.
56. Castedo M et al (2004) Cell death by mitotic catastrophe: a molecular
definition. Oncogene 23, 2825-2837.
57. Eng C, Hampel H, de la Chapelle A (2000) Genetic testing for cancer
predisposition. Annu. Rev. Med. 52, 371-400.
58. Negm RS, Verma M, Srivastava S (2002) The promise of biomarkers in
cancer screening and detection. Trends Mol. Med. 8, 288-293.
59. Freemantle SJ, Spinella MJ, Dmitrovsky E (2003) Retinoids in cancer
therapy and chemoprevention: promise meets resistance. Oncogene
22, 7305-7315.
60. Kensler TW et al (2003) Translational strategies for cancer prevention
in liver. Nat. Rev. Cancer 3, 321- 329.

52. Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 52
61. Pollak MN, Foulkes WD (2003) Challenges to cancer control by
screening. Nat. Rev. Cancer 3, 297-303.
62. Lerman C, Shields AE (2004) Genetic testing for cancer susceptibility:
the promise and the pitfalls. Nat. Rev. Cancer 4, 235-241.
63. S. S. Jeffrey, M. J. Fero, A.-L. Borresen-Dale, and D. Botstein:
Expression array technology in the diagnosis and treatment of breast
cancer. Mol Interv 2:101, 2002.
64. R. Weindruch, D. Albanes, and D. Kritchevsky: The role of calories and
caloric restriction in carcinogenesis. Hematol Oncol Clin North Am 5:
79, 1991.
65. E. Cho, S. A. Smith-Warner, D. Spiegelman, W. L. Beeson, P. A. van den
Brandt, et al.: Dairy foods, calcium, and colorectal cancer: A pooled
analysis of 10 cohort studies. J Natl Cancer Inst 96:1015, 2004.
66. L. J. Marnett: Aspirin and the potential role of prostaglandins in colon
cancer. Cancer Res 52: 5575, 1992
67. C. J. Fabian and B. F. Kimler: COX-2 inhibitors for breast cancer
prevention: a current understanding. Proc Am Soc Clin Oncol
Education. Book, p. 139, 2005.
68. Reiter RJ. Pineal melatonin: cell biology of its synthesis and of its
physiological interactions. Endocrine Reviews 1991; 12:151-180.
69. Reiter RJ, Melchiori D, Sewerynek E, Poeggeler B, Barlow-Walden L,
Chuang J, Ortiz GG, Acuna-Castroviejo D. A review of the evidence
supporting melatonins role as an antioxidant. J Pineal Res 1995; 18:1-
11.
70. Reiter R, Tang L, Garcia JJ, Munoz-Hoyos A. Pharmacological actions of
melatonin in oxygen radical pathophysiology. Life Sciences 1997;
60(25): 2255-2271.
71. Y. M. Dennis Lo, L. Y. S. Chan, A. T. C. Chan, S.-F. Leung, K.-W. Lo, et
al.: Quantitative and temporal correlation between circulating cellfree
Epstein-Barr virus DNA and tumor recurrence in nasopharyngeal
carcinoma. Cancer Res 59:5452, 1999.

53. Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 53
72. Eskens FALM (2004) Angiogenesis inhibitors in clinical development;
where are we now and where are we going. Brit. J. Cancer 90, 1-7.
73. Harris M (2004) Monoclonal antibodies as therapeutic agents for
cancer. Lancet Oncol. 5, 292-302.
74. Wang S, El-Deiry WS (2004) The p53 pathway: targets for the
development of novel cancer therapeutics. Cancer Treat. Res. 119,
175-187. Katrien Vermeulen, Dirk R. Van Bockstaele and Zwi N.
Berneman.
75. The cell cycle: a review of regulation, deregulation and therapeutic
targets in cancer. Cell Prolif. 2003, 36, 131–149.
76. Malumbres M, Pevarello P, Barbacid M, Bischoff JR (2008) CDK
inhibitors in cancer therapy: what is next? Trends Pharmacol Sci
29:16-21.
77. Barriere C, Santamaría D, Cerqueira A, Galán J, Martín A, Ortega S,
Malumbres M, Dubus P, Barbacid M (2007) Mice thrive without Cdk4
and Cdk2. Mol Oncol 1:72–83.
78. Santamaría D, Barrière C, Cerqueira A, Hunt S, Tardy C, Newton K,
Cáceres JF, Dubus P, Malumbres M, Bar¬bacid M (2007) Cdk1 is
sufficient to drive the mamma¬lian cell cycle. Nature 448:811–815.
79. Shapiro GI (2001) Small molecule inhibitors of cyc¬lin-dependent
kinases. In Cell Cycle Checkpoints and Cancer (Blagosklonny MV, ed),
pp.208-242. Landes Bio¬science, Georgetown, TX.
80. P. D. Wadhwa, S. P. Zielske, J. C. Roth, C. B. Ballas, J. E. Bowman, et al.:
Cancer gene therapy: scientific basis. Annu Rev Med 53:437, 2002.
81. G. A. Chung-Faye, D. J. Kerr, L. S. Young, and P. F. Searle: Gene therapy
strategies for colon cancer. Mol Med Today 6:82, 2000.
82. G. Klein: Immune and non-immune control of neoplastic
development: Contrasting effects of host and tumor evolution. Cancer
45:2488, 1980.