1. Типичные ошибки при планировании и проведении клинических исследований
Мельникова Е.В.
6 октября 2014
Казань

2. Такой поход мы сегодня не обсуждаем

3. Типичные ошибки
•Несоблюдение процесса исследования (невыполнение требований GCP)
•Идеологические ошибки (ошибка научного поиска)
•Методологические ошибки (ошибки дизайна)
•Выборка
•Выбор оценки
•Выбор статистического метода

4. НАПРИМЕР
Нейропротекцияпри нарушениях мозгового кровообращения

5. Ишемия головного мозга ивнутримозговое кровоизлияние
ЭТО типовые патологические процессы
в самой сложно организованной ткани,
в органе с самым сложным строением
и функциями

6. КАЖДОЕ ЗВЕНО ПАТОГЕНЕЗА –МИШЕНЬ
для лечебного воздействия
ЭКСПЕРИМЕНТ ≠ КЛИНИКА

7. Доброкачественная
олигемия
Аноксическая деполяризация
мембран, смерть клетки
Лактат-ацидоз,
цитотоксический отек
Снижение белкового синтеза,
селективная экспрессия генов
Энергетический дефицит,
глутаматная эксайтотоксичность,
увеличение содержания
Внутриклеточного
Са
2+
Повреждение ткани головного мозга
на фоне снижения церебрального кровотока
Мозговой кровоток,
мл/100 г в мин
Время от начала ишемии
до необратимого повреждения
60
50
40
30
20
10
0
“Ишемическая
полутень”
3-5
мин
ишемии
“Ядро”
(пенумбра)
K.A. Hossmann, 1989, 1994
Отдаленные от ишемии
области головного мозга
сутки

8. 100
75
50
25
0
50 100 150 200 250 300 350 400 450 500
50%
70%
80%
Динамика увеличения объема инфаркта
головного мозга на фоне
острой фокальной церебральной ишемии
(по данным МРТ)
«терапевтическое окно»
длительность
ишемии, мин
%

9. Энергетический дефицит
эксайтотоксичность
Патогенез
Оксидативныйстресс
повреждение
апоптоз
воспаление

10. Временная последовательность этапов ишемического каскада
Эксайтотоксичность
Оксидативный стресс
Дисфункция ГЭБ
Воспаление,
активация гемостаза
Повреждение
капилляров
Биоэнергетическая
недостаточность
Минуты
Часы
Дни
Степень влияния на окончательное формирование очага
'
5-10
60
90
2 ч
6 ч
12 ч
2 сут
3-5 сут

11. minuteshoursdaysminuteshoursdaysBrain Ischemia is a process, notan event.

13. 1952 –открытие НТФ1986–Нобелевская премия
«…поскольку гибель клеток специфической нейрональной популяции связана со сниженным уровнем нейротрофических факторов, таких как NGF, их экзогенная поддержка или стимуляция эндогенного продуцирования фармакологическими средствами может открыть обещающие подходы терапии некурабельных заболеваний»
(Levi-Montalcini R. The nerve growth factor: thirty-five years later. EMBO J. 1987; 6: 1145-1154)

14. THROMBOLYSIS& DEVICESNEUROPROTECTION

15. нейропротекция
любая стратегия или комбинация стратегий, препятствующие или замедляющие повреждение ткани мозга, способствующие морфологическому, метаболическому и функциональному восстановлению нейронов и их окружения

19. Что же не так?

20. Мультимодальнаянейропротекция
•Проблемы:
•Мономодальные молекулы (подавляющие или стимулирующие) только 1 механизм
•Экспериментальные удачи не транслируются в клинику
•Проблема дизайна или идеологии?

21. Объективные проблемы клинических испытаний нейропротективныхпрепаратов
•Поздние сроки начала нейропротекции
•Отсутствие эффективной реперфузии
•Несоответствие патогенетическому этапу
•Не учитывается предшествующее повреждение мозга
•Не учитываются локализация и размеры очага
•Слабая совместимость с основной терапией
•Неадекватное взаимодействие с ауторегуляторныммеханизмами, механизмами эндогенной защиты
•Неадекватная выборка
•Неадекватный выбор оценки исходов
•Исследование включает большое количество наблюдений с легкими формами ОНМК
•Комбинация с тромболизисом(неопределенный эффект)

22. Влияние сроков начала нейропротекции на исход ИИ
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
1 2 3 4 5 >6
Сутки от начала ОНМК
%
NIHSS
BBaartrhteel l
Обе шкалы продемонстрировали статистически значимую (р<0,05) зависимость
исхода ишемического инсульта от сроков начала лечения – чем раньше была начата
нейропротективная терапии, тем выше был % восстановления. При поздних сроках
начала нейропротекции результаты не превышали 20 в процентах восстановления к
исходному.

23. Атеросклероз мозговых сосудов и исходы ИИ
0
10
20
30
40
50
60
70
NIHSS Barthel
Окклюзии
Стенозы
Нет стенозв и
окклюзий
**
**
%
К 28 дню лечения наихудшими результаты были у пациентов с окклюзиями. Несколько
лучшими - у пациентов с гемодинамически значимыми стенозами и максимальные
результаты по восстановлению неврологического дефицита – при отсутствии стенозов и
окклюзий (при сохраненном магистральном типе кровотока).

24. 0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
Корковые ИИ ИИ в белом
веществе или
подкорке
ИИ с большими
очагами
ИИ в ВББ
нейромодуляторы и
нейромедиаторы
антиоксиданты и
антигипоксанты
%
*
*
*
При корковых очагах процент улучшения к исходному не имел статистически значимой разницы в
подгруппах. При больших очагах (более 1/3 полушария), очагах подкорковой локализации,
поражении белого вещества или при очагах в ВББ более эффективными были антиоксиданты и
антигипоксанты.
Размеры и локализация очага ишемии

25. •Завышенные ожидания или Поиск «панацеи» - идеологическое заблуждение
•Применение нейропротекциив ущерб основной терапии и вторичной профилактике
•Отсутствие общепринятых подходов (рекомендаций)
•Недостаток ресурсов
•Отсутствие или недостаток доказательств
•МЕТОДОЛОГИЧЕСКАЯ ПРОБЛЕМА!!!!
Причины недоверия к нейропротекции

26. Some Problems With Prior Acute NeuroprotectionDrug Development Programs
•Позднее начало терапии
•Неадекватная выборка
•Исследование включает большое количество наблюдений с легкими формами ОНМК
•Неадекватная концентрация вещества (например из-за побочных эффектов)
•Исследование включает большое количество пациентов с лакунарным инсультом при отсутствии доказательств влияния препарата на белое вещество
•Комбинация с тромболизисом (неопределенный эффект)
MarcFisher, Stroke. 2011;42[suppl1]:S24-S27

27. Brad A.Sutherland, J. Minnerup, J.S. Balamiet al. Neuroprotectionfor ischemic stroke:
Translation from the bench to the bedside. IJS, Vol7, July 2012, 407-418

28. Перспектива или тупик???
нейропротекция

29. Экспериментальные исследования Что нужно менять?
MarcFisher, Stroke. 2011;42[suppl1]:S24-S27Initial andUpdated
STAIR PreclinicalRecommendations
Консенсус

30. Новые тенденции:
хорошо
плохо
Понимание универсальности ответа на ишемическое повреждение
Не реализуетсяиндивидуализированный (персонализированный) подход
Наиболееизучены –молекулярные и клеточные механизмы церебральной ишемии(цитопротекция)
О других уровнях представления поверхностны
Представление о защитных реакциях при ишемии
Попытки влиять на эндогенные защитные системы (самые первые!!!)
Попытки протезировать функции
Понятием ауторегуляциив неврологии пользуемся только в отношении мозгового кровотока!!!
Осознание правильности многофакторности лечебных подходов
Поиск панацеи
Регистры пациентов -новый инструмент сбора данных
Единая система оказания помощи при ОНМК

31. Brad A.Sutherland, J. Minnerup, J.S. Balamiet al. Neuroprotectionfor ischemic stroke:
Translation from the bench to the bedside. IJS, Vol7, July 2012, 407-418

33. Естественно-научный подход
Научная методология
Доказательность
нейропротекция