Навчальний курс: «Молекулярна онкологія, патологія та генетика» Медична лабораторія CSD спільно з Center for research and education of translational biology and medicine (www.tbm.center ) пропонує безкоштовний курс навчальних лекцій для усіх бажаючих.

1. Пухлини шлунково-кишкового
тракту
Нагібін Василь, к.м.н.

2. Масштаб проблеми
(Смертність залежно від локалізації)
0 200 400 600 800
Легені
Шлунок
Товстий кишечник-ректум
Печінка
Молочна залоза
Стравохід
Ротова порожнина
Простата
Лімфоми, мієломи
Лейкози
Шійка матки
Сечовий міхур
Яєчники
Нирки
Тіло матка
Меланома
Кількість померлих (тис.)
0
200
400
600
Легені
Шлунок
Товстий кишечник-ректум
Печінка
Молочна залоза
Стравохід
Ротова порожнина
Простата
Лімфоми, мієломи
Лейкози
Шійка матки
Сечовий міхур
Яєчники
Нирки
Тіло матка
Меланома
Кількість померлих (тис.)
Бюлетень Національного Канцер-реєстру, №17, 2016

3. Масштаб проблеми
(залежно від локалізації)
Бюлетень Національного Канцер-реєстру, 2019
Чол Жін
Стравохід
Захворюваність 5,7 0,5
абсолютна кількість нових випадків 1415 196
%, що не прожили року 61,3 51,9
Шлунок
Захворюваність 17,3 7,3
абсолютна кількість нових випадків 4436 3048
%, що не прожили року 54,2 51,1
Ободова кишка
Захворюваність 17,3 11,6
абсолютна кількість нових випадків 4505 4806
%, що не прожили року 31,8 29,7
Пряма кишка
Захворюваність 16,1 9
абсолютна кількість нових випадків 4141 3514
%, що не прожили року 25,3 23,6

4. Нові випадки та смертність залежно
від раси та локалізації

5. Основними механізмами виникнення є
• Мутації у сигнальних шляхах, що
активують прото-онкогени;
• Епімутації у генах системи репарації,
що ведуть до дефіциту репарації

8. Wingless and Int-1 signal pathways (WNT)

9. Wingless and Int-1 signal pathways (WNT)
•Axin,
•Adenomatosis polyposis coli (APC),
•Protein phosphatase 2A (PP2A),
•Glycogen synthase kinase 3 (GSK3)
•Casein kinase 1α (CK1α)
Frizzled (завитий) – рецептор до Wnt лігандів
lipoprotein receptor-related protein -
корецептор
Disheveled (розкуйовджений) – сигнальний
фосфопротеїн у цитоплазмі
TCF/LEF family (T cell factor/lymphoid
enhancer factor family) – транскрипційні фактори
Beta-
catenin
destruction
complex

10. Контроль розмноження клітин

11. TCF/LEF family

12. Рак шлунку

13. Рак шлунку

14. The Consensus Molecular Subtypes of Colorectal
Cancer

15. Репарація ДНК

17. Базові системи репарації ДНК

18. Репарація ДНК –
багатостадійний
процес, до якого
залучено десятки білків
Мутації в “генах
репарації”
спричинюють розвиток
пухлин, варіації –
збільшують
ймовірність

19. Mismatch repair (MMR)
MLH1
MSH2
MSH6
PMS2
Ці 4 основних білка MMR системи вимикаються в наслідок аутосомно-
домінантної мутації при вроджених станах, а при спорадичних випадках
внаслідок гіперметилювання промотеру переважно MLH1.
Синдром Лінча (колоректальний рак, а також підшлункова, яєчник, шкіра,
шлунок, інші)
Синдром Турко (пухлини головного мозку)
Синдром Мюїр-Торе (пухлини шкірних залоз)

21. Диференція клітин із стовбурової клітини-попередника
Is there a life
after
differentiation
?
I wish I
became an
erythrocyte

22. “ Дали клітинам другу молодість ”
John Bertrand Gurdon
Born 1933
Пересаджував ядра клітин та
клонував жаб
Лауреати Нобелівської премії 2012
року “ за відкриття того, що зрілі
клітини можуть бути
перепрограмовані в
плюрипотентні ”.
Shinya Yamanaka
Born 1962
Вводив у зрілі клітини транскрипційні
фактори, необхідні для ділення

23. Тобто фенотип може бути
урізноманітнений без змін у
структурі генів…
…а тільки за рахунок впливу
на регуляцію різних етапів
експресії генів…
…і таку регуляцію
називають епігенетичною.
Епігенетика - механізми часового та просторового контролю
активності генів під час розвитку складних організмів (с)
Robin Holliday (1932 – 2014)

24. Центральна догма
молекулярної
біології :
ДНК
РНК
Білок
Геном
Транскриптом
Протеом
Транскрипція
Трансляція

25. Некодувальний геном: ділянки ДНК, що не
несуть інформації про первинну структуру
білків.
Це такі елементи:
промотори,
енхансери (для транскрипційних факторів),
сайленсери (для транскрипційних репресорів),
інсулятори (між енхансерами та промоторами),
транспозони та ретротранспозони,
а також ділянки, що кодують некодуючі РНК
і області мРНК, що не транслюються
Структура типової людської матричної РНК включно з елементами, що не
транслюються

26. Функції деяких
некодувальних ділянок
геному
Elena Rojano, et al.
Briefings in Bioinformatics 20(5), 2018
Енхансер – ділянка ДНК, що
зв’язується з транскрипційним
фактором
Сайленсер – ділянка ДНК, що
зв’язується з транскрипційним
репресором
Промотор – ділянка ДНК, що
зв’язується з РНК-полімеразою
Інсулятор – ділянка ДНК, що
розташовується між енхансером та
промотором для попередження
неспецифічного запуску транскрипції

29. Рак шлунку

30. The Consensus Molecular Subtypes of Colorectal
Cancer

32. Некодувальні РНК – молекули РНК, що не несуть інформації
про структуру білка, а виконують регуляторні функції
microRNA
посттранскрипційне заглушення генів
РНК-індуковане заглушення транскрипції за
рахунок деацетилювання гістонів
Довгі некодуючі РНК
транскрипційне заглушення
формування ДНК-РНК триплексу
джерела мікроРНК
Piwi-interacting RNA
заглушення транспозонів

33. The Nobel Prize in Physiology or
Medicine 2006
"for their discovery of RNA interference -
gene silencing by double-stranded RNA"
Andrew Z. Fire Craig C. Mello

34. Довгі некодуючі РНК lncRNA – інший
механізм епігенетичної регуляції
Класифікація переважно за
локалізацією, бо функції ще
маловідомі
Zhuomin Wu et al.,
Cellular & Molecular Biology Letters,
2014.

35. Запальні захворювання кишківника
НВК
Еритема,
хрупкість
слизової,
поверхневі
виразки,
псевдополіпи
ХВОРОБА
КРОНА
Потовщення
стінки,
гранульоми,
підвищена
щільність
слизової

36. НЕСПЕЦИФІЧНИЙ ВИРАЗКОВИЙ КОЛІТ
• ІДІОПАТИЧНЕ (idios – особливий,
власний; pathos - страждання)
• ЗАПАЛЬНЕ
• ХРОНІЧНЕ
захворювання кишківника з
ураженням слизової та
формуванням виразок
• ЗАПАЛЬНЕ
• ХРОНІЧНЕ
захворювання кишківника з ураженням всієї
стінки та формуванням гранульом
ХВОРОБА КРОНА
• ІДІОПАТИЧНЕ

37. Полігенні мультифакторні
захворювання
Неспецифічні запальні
захворювання кишківника

38. Genome-Wide Association Studies
Повногеномний пошук
асоціацій

39. Гени, мутації яких виявлені у хворих на
неспецифічний виразковий коліт та
хворобу Крона

40. Особливі клітини слизової кишок
БОКАЛОПОДІБНА КЛІТИНА
(Goblet cell) – синтезує
слиз та компоненти
кишкового соку
КЛІТИНА ПАНЕТА –
знаходиться в основі
крипт, поруч з
стовбуровими клітинами,
має базофільну
цитоплазму и синтезують
дефензин

41. ДЕФЕНЗИНИ – великі катіонні білки з
протимікробними та протигрибковими
властивостями.
Більше 10 різновидів. Три
групи:
α (нейтрофіли та клітини Панета)
β (лейкоцити)
Θ – у людини (починаючи з орангутангів) псевдогени
(штучне розблокування веде до синтезу ретроциклінів )

42. Стрес ендоплазматичного
ретикулуму
В усіх клітинах, які активно синтезують є
ризик виникнення порушень укладання
білків в правильну структуру
Отже потрібно:
-Призупинити
трансляцію
- Зруйнувати
неправильно
складені білки
- Активізувати
утворення білків-
шаперонів

43. Стрес ендоплазматичного
ретикулуму та запалення

44. Стрес ендоплазматичного
ретикулуму та запалення

45. Роль запалення в промоції пухлин

46. Кишковий бар’єр

47. Імунна система стінки кишки

48. МІКРОБІОТА – сукупність усіх
коменсалів, симбіотичних та
паразитичних організмів в організмі іншої
тварини чи людини
МІКРОБІОМ – їхній колективний геном
Теорія ґологеномної
еволюції
Мікробіота – це
“забутий орган”
“Імунна система, яка
мала б контролювати
бактерії сама
контролюється ними”

49. У хворих на колоректальний рак
ПІДВИЩЕННЯ
• adherent-invasive E. Coli (Proteobacteria)
• Type E Clostridium perfringens (Fimicutes)
• Bacteroides vulgatus (Bacteroidetes)
ЗНИЖЕННЯ
• Bifidobacterium (Actinobacteria)
• Enterohepatic Helicobacter
(Proteobacteria)
• Faecalibacterium prausnitzii
(Firmicutes)

50. Enteropathogenic E. coli (EPEC)
Shiga toxin-producing E.coli (STEC)
Enterotoxigenic E. coli (ETEC)
Enteroaggregative E. coli (EAEC) тощо
Виявляють
патогенні
властивості за
умов
схильності
організму
хазяїна до
захворювання
Патогенні чинники adherent-invasive E. Coli

51. Дякую вам
Все буде наука! ))