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転移性前立腺がんの
薬物療法
腺友倶楽部 安江 博
http://www.uro.med.tohoku.ac.jp/patient_info/ic/tre_p_c
_04.html
1.ホルモン療法(男性ホルモン遮断療法)
視床下部から分泌されるLH-RHは、下垂体にある受容体に結合してLHを分泌させ、男性ホルモン(テストステロン)の分泌を促します。LH-RHアゴニストは、LH-
RHに似た構造の薬剤であり、LH-RHが受容体に結合するのを阻害します。その結果として、下垂体からのLH分泌がストップ。LH-RH(GnRH)アンタゴニストは、
下垂体前葉にあるLH-RH受容体を直接的に阻害することにより、下垂体からのLHの分泌を直ちに抑制します。 したがって、LH-RHアゴニストのように投与初期の
一次的な男性ホルモンの上昇は見られません。
①通常療法(在来療法)
②新規薬剤療法 エンザルタミド(抗アンドロゲン薬)、アビラテロン(アンドロゲン合成阻害剤)
アーリーダ(抗アンドロゲン薬+アンドロゲン受容体の核内移行も阻害)
2.抗がん剤治療
タキサン系抗がん剤: ドセタキセル、カバジタキセル
微小管に結合し、微小管の重合促進・安定化をもたらし細胞分裂を阻害し、増殖能の
高いがん細胞を死滅させます。
タキサン系抗癌剤の毒性(副作用)としては、白血球減少、好中球減少、末梢神経障害、
悪心嘔吐等があります。タキサン系抗癌剤の薬物血中濃度には、通常5-10倍の個体
差があることが報告されており、患者に合った、処方が求められます。
転移前立腺がんの薬物療法
① 通常男性ホルモン遮断療法([リュープリン、ゾラテックス、ゴナックス]+[カソデックス等]):ADT
② ADT+ケモセラピー(ドセタキセル、カバジタキセル) 同時投与/時期をずらして投与
③ ADT+ 新規男性ホルモン遮断薬(エンザルタミド、アビラテロン、アパルタミド)
④ ADT+ 新規男性ホルモン遮断薬(エンザルタミド、アビラテロン、アパルタミド) +ケモセラピー(ドセタキセル、カバジタキセル)
Clinical outcomes and prognostic factors in patients with newly diagnosed metastatic prostate cancer
initially treated with androgen deprivation therapy: a retrospective multicenter study in Japan
Narita S et al., Int J Clin Oncol. 25(5):912-920., 2020
転移がんと判定された後、通常のホルモン療法を行って患者の経過
Median CRPC-free survival was 21.9 months and median OS was 5.37 years. 2- and 5-year CRPC-free survival
was 48.7% and 30.9%, whereas 2- and 5-year OS was 79.9% and 52.6%, respectively.
CRPC前
J Clin Oncol 26:242-245., 2008
ドセタキセル
ドセタキセルは、それまで使わ
れていた抗がん剤であるノバン
トロン(ミトキサントロン)よ
り、中央値で2.9ヶ月延命効果が
あると発表されています
カバジタキセル
カバジタキセルは、それまで使
われていた抗がん剤であるノバ
ントロン(ミトキサントロン)
より、中央値で2.4ヶ月延命効
果があると発表されています
CRPC 転移
抗がん剤ドセタキセル治療後
Chemohormonal Therapy in Metastatic Hormone-Sensitive Prostate Cancer
「ドセタキセル+ADT」と「ADT単独」の比較 N Engl J Med. 373(8):737-46., 2015
High:17.0ヶ月 Low:特定出来ず
High-volume disease was defined in the CHAARTED study as the presence of visceral
metastases or ≥4 bone lesions with ≥1 beyond the vertebral bodies and pelvis.
Enzalutamide with Standard First-LineTherapy in Metastatic Prostate Cancer
N Engl J Med 381:121-31., 2019
エンザルタミド治療の効果
転移がんに第一選択肢として投与
テストステロン遮断を事前に~12ヶ
月受けた患者を対象としている。
CRPC前
The Kaplan–Meier estimates of
overall survival at 3 years were
80% (based on 94 events) in the
enzalutamide group and 72%
(based on 130 events) in the
standard care group.
Enzalutamide in Men with Chemotherapy-naıve Metastatic Castration-resistant Prostate
Cancer: Extended Analysis of the Phase 3 PREVAIL Study
Eur Urol. 71(2):151-154., 2017
CRPC
抗がん剤治療前
エンザルタミド: 全生存率(中央値) 35.3 ヶ月
(95% CI 32.2–not yet reached)
プラセボ:全生存率(中央値) 31.3 ヶ月
(95% CI 28.8–34.2)
延命効果4.0ヶ月
Abiraterone acetate plus prednisone in patients with newly diagnosed high-risk
metastatic castration-sensitive prostate cancer (LATITUDE): final overall survival
analysis of a randomised, double-blind, phase 3 trial
Lancet Oncol. 20(5):686-700., 2019
アビラテロンの効果
転移がん 非去勢抵抗
性がんに投与
アビラテロン+プレドニ
ゾン+ADT
中央値53·3 ヶ月 [95% CI
48·2–not reached])
Placebo+ADT
中央値36·5 ヶ月 [33·5–
40·0]),
ハザード比 0·66 (95% CI
0·56−0·78; p<0·0001).
CRPC前
延命効果16.8ヶ月
Abiraterone acetate plus prednisone versus placebo plus prednisone in
chemotherapy-naive men with metastatic castration-resistant prostate cancer
(COU-AA-302): final overall survival analysis of a randomised, double-
blind,placebo-controlled phase 3 study
Lancet Oncol. 16(2):152-60., 2015
アビラテロンの効果
化学療法前の去勢抵抗
性がんに投与
アビラテロン
中央値34·7 ヶ月 [95% CI
32·7–36·8]
プラセボ
中央値30·3 ヶ月 [28·7–
33·3]; hazard ratio 0·81
[95% CI 0·70–0·93];
p=0·0033)
延命効果4.4ヶ月
CRPC 転移
抗がん剤治療前
Abiraterone Alone or in Combination With Enzalutamide in Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer With Rising
Prostate-Specific Antigen During Enzalutamide Treatment
J Clin Oncol. 36(25):2639-2646., 2018
Baseline patient characteristics for period one are listed in the Data Supplement; 370 (73%) of 509 patients had received a first-generation antiandrogen, 151
(30%)were receiving a stable dose of bisphosphonates or denosumab,and 421 (83%) had bone metastases on bone scan.
Median progression-free survival was 5.7 months in the combination group (Abiraterone+Enzalutamide)
and 5.6 months in the control group (Abiraterone Alone) (hazard ratio, 0.83; 95% CI, 0.61 to 1.12; P = .22).
CRPC
抗がん剤治療前
Increased Survival with Enzalutamide in Prostate Cancer after
Chemotherapy 化学療法(ドセタキセル)後のがんに対して
N Engl J Med 367:1187-97. , 2012
エンザルタミド治療の効
果
化学療後の去勢抵抗性
がんに投与
エンザルタミド
中央値18.4ヶ月
95% confidence interval
[CI], 17.3 to not yet
reached
プラセボ
中央値13.6 ヶ月 95% CI,
11.3 to 15.8
hazard ratio for death in
the enzalutamide group,
0.63;
95% CI, 0.53 to 0.75;
P<0.001
抗がん剤治療後
延命効果4.8ヶ月
Abiraterone and Increased Survival in Metastatic Prostate
Cancer 化学療法(ドセタキセル)後のがんに対して アビラテロンの効果
化学療後の去勢抵抗性
がんに投与
アビラテロン
中央値14.8 ヶ月
プラセボ
中央値 10.9 ヶ月
hazard ratio, 0.65; 95%
confidence interval, 0.54
to 0.77; P<0.001
N Engl J Med 364:1995-2005., 2011
抗がん剤治療後
延命効果3.9ヶ月
Apalutamide for Metastatic, Castration-Sensitive Prostate Cancer
N Engl J Med 2019;381:13-24.
CRPC前
一部抗がん剤治療後
「アパルタミド+ADT」 「プラセボADT」
Comparison of Current Systemic Combination Therapies for Metastatic Hormone-Sensitive
Prostate Cancer and Selection of Candidates for Optimal Treatment: A Systematic Review
and Bayesian Network Meta-Analysis
Front. Oncol. 10:519388. 2020
Doc, docetaxel; Abi, abiraterone; Enza, enzalutamide; Apa, apalutamide; Bis, bisphosphonate;
Cel, celecoxib; ZA, zoledronic acid; ADT, androgen-deprivation therapy
転移前立腺がんの薬物療法 全生存率中央値
① 通常男性ホルモン遮断療法([リュープリン、ゾラテックス、ゴナックス]+[カソデックス等]):ADT
5.37 年
② ADT+ケモセラピー(ドセタキセル、カバジタキセル) 同時投与/時期をずらして投与
ミトキサントロンと比べて、ドセタキセル 2.9ヶ月延命効果
カバジタキセル2.4ヶ月延命効果
ADT単独に比べて、ドセタキセル+ADT High:17.0ヶ月延命効果
③ ADT+ 新規男性ホルモン遮断薬(エンザルタミド、アビラテロン)
ADT単独に比べて、アビラテロン+プレドニゾン+ADT 16.8ヶ月延命効果
CRPC抗がん剤未治療 プラセボに対して、エンザルタミド 4.0ヶ月延命効果
CRPC抗がん剤未治療 プラセボに対して、アビラテロン 4.4ヶ月延命効果
エンザルタミド、アビラテロン併用とアビラテロン単独に差なし
④ ADT+ 新規男性ホルモン遮断薬(エンザルタミド、アビラテロン) +ケモセラピー(ドセタキセル、カバジタキセル)
抗がん剤治療(ドセタキセル)後のアビラテロン 3.9ヶ月延命効果
抗がん剤治療(ドセタキセル)後のエンザルタミド 4.8月延命効果
考察1
転移がんと判定された後、通常のホルモン療法を行って患者の経過
Int J Clin Oncol. 25(5):912-920., 2020 N Engl J Med. 373(8):737-46., 2015
Low volume:内臓転移なし、骨転移箇所3以下
転移がんであっても、通常のホルモン療法で増悪を抑えることの出来るものもあると推察され
る(低容量がん) 。
考察2:男性ホルモン遮断治療の副作用
(http://www.uro.med.tohoku.ac.jp/patient_info/ic/tre_p_c_04.html)。
ほてり、頭痛、発汗、肝機能障害、性欲減退、勃起障害、女性化乳房、乳房痛、精巣萎縮、貧血、骨
粗鬆症、肥満、糖尿病、心血管疾患、筋肉減少、認知機能の低下、うつ傾向、などがあります。女性
の更年期症状と一部は似ています。ホルモン療法の副作用の多くは、(可能であれば)ホルモン療法
を休止することにより改善しますが、なかには女性化乳房のように不可逆的な変化もあります。
また、「前立腺癌の早い時期からのADTは、前立腺癌患者のかなりの数で、臨床的進行が始まる前に
去勢抵抗性前立腺癌細胞を生成させている。」とする記載があります(単行本Androgen Action in
Prostate Cancer Donald Tindall、 James Mohler 編集 Springer社, 2009)。
考察3:男性ホルモン間歇遮断治療
男性ホルモン連続遮断療法の副作用を少しでも緩和する試みとして、男性ホルモン遮断薬の間歇投与も試
みられています。これまでの間歇投与に関する知見を纏めたものが2020年に報告されました(Nature
review Urol.17(8):469-481, 2020)。この報告によりますと、
①男性ホルモン間歇遮断療法は、男性ホルモン連続遮断療法で起こる有害事象と生活の質の低下を軽減す
ることが出来ます。
②これまでの知見は、統計学的みて、より劣っていることを示す証拠はありません。
③生活の質(メンタルヘルス、身体能力、性的健康を含む)に関して言えば、男性ホルモン間歇遮断療法
の方が、男性ホルモン連続遮断療法継より優れていると言えます。
④遠隔転移のないか 或いは、在っても、内臓転移なし、骨転移箇所3以下の低容量転移で、且つホルモ
ン感受性がんの場合、初期全身治療時は、男性ホルモン間歇遮断療法が適しているとしています。
Economic Outcomes in Patients with Chemotherapy-Naïve Metastatic Castration-Resistant
Prostate Cancer Treated with Enzalutamide or Abiraterone Acetate Plus Prednisone
Enzalutamide: A Review of Its Use in Chemotherapy-Naïve Metastatic Castration-Resistant
Prostate Cancer
Drugs Aging. 32(3):243-9., 2015
Conclusion
In conclusion, enzalutamide is a convenient, effective and well tolerated treatment for
chemotherapy-naıve men with metastatic CRPC who are asymptomatic or mildly symptomatic.
Advances in Therapy 37,2083–2097(2020)

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