1. Tinjauan Pustaka Imunologi
Diabetes Mellitus Tipe 1
Patogenesis dan Aspek Diagnostik
Oleh :
Ronny Sindunata, dr.
Pembimbing :
Siswanto Darmadi, dr., Sp.PK(K)
Bagian Patologi Klinik
FK Unair – RSU Dr. Soetomo Surabaya
1
2. Pendahuluan
• Diabetes Mellitus (DM) ?
• Klasifikasi DM menurut American Diabetes
Association (ADA) tahun 1997
Kl s i k a i DM( A A , 1 9 7 )
a f i s ADA,
D
Typ1ddaet s
e i b e
A . I mu e me i t
I m n edae d
B. I o a h c
I dpt i
i
Typ2ddaet s
e i b e
Ot h r s p c i c t p e
e e f y s
Ge n t d e e t o f - e f n t n
eic f c s f βc l uc i o
Ge n t d e e t i i s l a c t n
eic f c s nnui n t i o
Di e s s o f e e o c n p a c r s
s ae f t h x r e nr e
i a
En d c i p a h s
dor n t i
o he
D r g o c h mi l i u c d
u r e c n e
a d
nf t i s
I nc t n
e o
U n c mmn f r s o f M
o o om f D
Ot e r e e t s y d o e s o e t e s a s c i e w i h
hr gn i c nr m m i m s o ad t
t
di bt s
aee
Ge s t t n a l
aio DM
a
2
• Terminologi DM tipe 1 DM tipe 1a
• DM tipe 1 : penyakit kronik, pengobatan sulit,
komplikasi akut & kronik
↓
pemahaman perkembangan mutakhir pa-
togenesis, diagnostik & prediksi DM tipe 1
2
3. Epidemiologi DM Tipe 1
• Penyakit kronik anak paling banyak
• Prevalensi 18-20 per 100.000 anak di Inggris
• Kejadian di Finlandia 40x > Jepang, 100x > Cina
Kejadian pada ras Kaukasia >> Asia / Afrika
• Penelitian kolaborasi EURODIAB ↑ kejadian 3-4%
/ tahun
3
4. 4
Gbr 1A. Puncak kejadian DM tipe 1 pada usia remaja (David, 2004)
5. • DM tipe 1 terkait kondisi otoimun lain
1. penyakit tiroid otoimun: otoantibodi thyroid
peroxidase (22%)
2. penyakit celiac pada biopsi usus: otoantibodi
transglutaminase IgA (10%)
3. penyakit Addison: otoantibodi 21-hydroxy-lase
(2%)
5
6. Genetik
• Resiko DM tipe 1 kembar monozigot : 50%
turunan pertama : 5%
• Variasi genetik :
kerentanan penyakit
HLA DR3, DQB1*0201
HLA DR4, DQB1*0302
perlindungan penyakit
HLA DR2, DQB1*0602
• Kerentanan genetik ras Kaukasia > Asia
6
7. Faktor Lingkungan
• DM tipe 1 dipengaruhi infeksi virus
(sindroma rubella kongenital) & diet awal
anak
• Konsumsi sereal & gluten terlalu dini
↑ resiko DM tipe 1 patogenesis belum
jelas
7
8. Patogenesis
• Kerusakan sel-β pankreas faktor genetik,
lingkungan & imunologik celluler-mediated
autoimmune
↓
faktor lingkungan lebih dominan
↓
↓ kejadian setelah pubertas
↓ resiko kembar identik seiring ↑ usia
8
9. Gbr. 1B. Kejadian DM tipe 1 pada saudara kembar penderita DM tipe 1 (David, 2004)
(__) diagnosis penderita DM tipe 1 pada usia 0-6 tahun
9
(---) diagnosis penderita DM tipe 1 pada usia ≥ 24 tahun
10. • Pemeriksaan jaringan islet insulitis (infiltrat
limfosit T CD4 & CD8, limfosit B, makrofag)
• Penelitian otoantibodi anak sejak lahir
G b 2 I s i p d p e e i D t i 1 ( e a o l - s , p b e r n 0 X
r . n u t a a
l s d
n r t M
a e
p H m t x i E i
y n o n m
e a
s a 7 )
A k n n 9 4 .
( t i o 1 9 )
s , a
0
1
otoantibodi islet (+) resiko DM tipe 1
• Peran otoantibodi patogenesis DM tipe 1
blm diketahui jelas (kasus DM tipe 1 dgn
agamaglobulinemia) otoantibodi sbg
penanda proses otoimun
10
11. • Dua hipotesis patogenesis DM tipe 1
1. Molecular mimicry : respons imun terhadap
protein virus yg menyerupai rantai asam amino
protein sel-β b . a i
Gr 3 . Ho t i I
ml c l
p e s
s
a o e e i D i e
p t g n s s Mt p 1
( o e u r mmi y
a i
Ak s n 1 4 .
r
c )
( t n o , 9 9 )
i
Misal : protein virus coxsackie & glutamat
dekarboksilase
2. Infeksi virus pada sel-β produksi sitokin &
mediator inflamasi lain infiltrasi makrofag &
limfosit kerusakan sel-β
G b 3 . i o s I
r b H p t i
. e
p a g n s D t i
o
t e e i M e
p
β
1 ( f s s l
n k
i e i e -
)
A k n n 1 4 .
( t i o , 9 )
s 9
1 b
11
12. Gbr 4. Perjalanan penyakit DM tipe 1 hingga timbulnya gejala klinis (Devendra, 2004).
12
13. • Penelitian otoantibodi diperluas pd DM tipe 2
• Penelitian di Inggris 30% DM tipe 2 usia lebih
muda, otoantibodi islet (+), dalam waktu 6 tahun
perlu terapi insulin
↓
latent autoimmune diabetes of adults (LADA) /
slow-progressing type 1 DM
↓
faktor yg memperlambat kerusakan sel-β
13
20. • Pemeriksaan lab. khusus penderita DM :
otoantibodi islet
kadar insulin serum
kadar C-peptide serum
intravenous-glucose load
20
21. • Hasil pemeriksaan lab. DM tipe 1 :
hiperglikemia
ketonuria
mikroalbuminuria
kadar insulin & C-peptide serum rendah hingga
tidak terdeteksi
otoantibodi islet (+)
21
22. • Kriteria diagnostik DM (The National Diabetes
Data Group & WHO) :
1. gejala diabetes dengan kadar glukosa darah acak
≥ 11,1 mmol/l (200 mg/dl)
2. glukosa plasma puasa ≥ 7,0 mmol/l (126 mg/dl)
3. glukosa plasma 2 jam setelah OGTT ≥ 11,1 mmol/l
(200 mg/dl)
22
23. Gbr 6. Spektrum keseimbangan glukosa dan perkembangan DM (Powers, 2005) 23
24. Otoantibodi Islet
• Macam otoantibodi islet:
1. otoantibodi terhadap sitoplasma sel islet (ICA)
2. otoantibodi terhadap insulin (IAA)
3. otoantibodi terhadap glutamic acid decarboxylase
(GADA)
4. otoantibodi terhadap tyrosine phosphatase (insulinoma-
associated antigens IA-2A)
• Otoantibodi menyerang komponen sel islet
pankreas (ICA, GADA, IA-2A) & protein di sirkulasi
yaitu insulin/proinsulin (IAA)
24
25. ICA
• Ditemukan tahun 1970-an
• otoantibodi poliklonal bereaksi semua sel islet (α,
β, δ), otoantigen lipid & protein (GAD, IA-2)
• Dideteksi metode imunofloresens indirek Gb r 7 P e e r i a a I CA ( ) d n g n me t d e i u n f o e e n ( A k n o n 2 0 5 )
. m s
k n + e a
6
2 a
o m ol r s s t i s , .
butuh tenaga pemeriksa besar & pengalaman
tidak dapat dikerjakan otomatis
variasi antar lab. besar
• Hasil pemeriksaan dibandingkan serum standar
Immunology of Diabetes Workshop Juvenile
Diabetes Foundation (JDF) Units
25
26. • Cutoff point :
titer > 10 JDF Unit dua kali pemeriksaan
titer > 20 JDF Unit sekali pemeriksaan
• Titer ICA > 40 JDF Unit memprediksi resiko 7
tahun DM tipe 1 sebesar 70%
Titer 20-40 JDF memprediksi resiko 20%
Titer 10 JDF memprediksi 10%
26
27. IAA
• Otoantibodi terhadap insulin, Ix muncul
• Ditemukan tahun 1980-an
• Diperiksa sebelum terapi insulin eksogen antibodi
↑ 5-7 hari setelah terapi
• IAA diukur dgn metode RIA (125I-human insulin)
• Hasil (+) : > 3SD nilai rerata individu normal
• Nilai rerata : min. 100 individu normal
• Nilai cutoff beberapa lab : 80-110 miliunit/l
27
28. GADA
• Otoantibodi glutamic acid decarboxylase : antigen
non-spesifik protein membran sel-β & jaringan
neuro-endokrin lain
• Ditemukan awal tahun 1990-an
• GADA > persisten, > sering (+) dibanding ICA pada
LADA
• Diperiksa dgn metode RIA (3H-labeled human
recombinant GAD)
• Hasil (+) : sinyal > 99,7% (> 3 SD kontrol sehat)
28
29. IA-2A
• Otoantibodi protein tyrosine phosphatase
granul sekretori sel islet & jaringan neuro-
endokrin
• Diperiksa dgn metode RIA (35S-labeled
recombinant human IA-2)
• Hasil (+) : sinyal > 99,7% (> 3 SD nilai kontrol
sehat)
29
31. Diagnosis DM Tipe 1
• Otoantibodi islet konfirmasi DM tipe 1
• Otoantibodi (-) tidak menyingkirkan DM tipe 1
• 90% DM tipe 1 1 macam otoantibodi (+)
IAA > anak yg masih muda
IA-2A ↓ setelah diagnosis
GADA cenderung tetap (+)
ICA lebih bermanfaat pada fase pre-diabetes
• ICA : paling sensitif & spesifik konfirmasi
Kelemahan : standardisasi sulit & variasi besar
31
35. Uji Saring DM tipe 1
• Resiko keluarga penderita DM tipe 1 : 5% (15
kali populasi umum)
• ≥ 2 otoantibodi islet (+) resiko DM tipe 1
>90%
Otoantibodi tunggal (+) otoantibodi yg lain
sebaiknya diperiksa
• Otoantibodi (+) 5 tahun sblm gejala DM
gejala muncul bila kerusakan sel-β > 80%
35
36. • Kombinasi IAA & ICA prediksi resiko pada
keluarga dalam waktu 5 tahun :
ICA (-) & IAA (+) : 17%
ICA (+) & IAA (-) : 42%
ICA (+) & IAA (+) : 77%
36
37. Tabel 6. Penelitian University of Florida pada keluarga penderita DM Tipe 1
yang nondiabetik (Winter, 2006).
Status Otoantibodi Resiko 5 tahun
DM tipe 1
ICA (-)
(- 3,2
ICA (+) 5,3
IAA (+) 9,1
2 otoantibodi islet (+) 28,2
ICA (+) dan 1 otoantibodi lain 50,3
IAA (+) dan 1 otoantibodi lain 55,7
3 atau 4 otoantibodi islet (+) 66,2
37
38. • Strategi uji saring efektif biaya & terapi belum
efektif uji saring otoantibodi tidak
dianjurkan (selain penelitian)
• Literatur lain, uji saring otoantibodi perlu utk
seluruh anak deteksi dini DM tipe 1
Sebelum usia 5 tahun & pubertas
• Penelitian prospektif uji saring ICA pada
10.000 anak sekolah normal 0,59% ICA (+)
resiko DM 45% setelah 7 tahun
38
39. • Keuntungan uji saring deteksi dini DM tipe
1:
pengobatan dini pertahankan fungsi sel-β
mencegah komplikasi ketoasidosis
membantu pengembangan penelitian untuk
mencegah DM tipe 1
39
40. Monitoring DM tipe 1
• Pemantauan otoantibodi kurang berguna
secara klinis
40
41. Indikasi Pemeriksaan Otoantibodi
• Penderita DM tipe 2 dewasa dgn otoantibodi
(+) & bergantung terapi insulin
• Uji saring anggota keluarga donor organ
pankres
• DD DM tipe 1 & 2 pada anak terapi insulin
• Kegagalan transplantasi pankreas proses
otoimun berulang / penolakan
41
42. Ringkasan
• DM tipe 1: insulinopenia primer destruksi sel-β
pankreas akibat celluler-mediated autoimmune
Ditandai otoantibodi sel islet ICA, GADA & IA-2A
serta otoantibodi terhadap insulin (IAA)
• Kejadian DM tipe 1 cenderung ↑, dapat terjadi pada
anak, dewasa & LADA
• Pemeriksaan otoantibodi islet :
diagnosis : konfirmasi proses otoimun DM tipe 1
uji saring : keluarga penderita & populasi anak deteksi
dini
≥ 2 otoantibodi (+) nilai prediktif yg tinggi
monitoring : tidak disarankan
42
47. The Concept of the Specific Immune Response
(Judajana, 2004)
LPS
Gastrointestinal
M cell epithelium
APC
MHC class II
Ag
TCR
T Helper
/ CD4 T cell
TH1 TH3 TH2
IL- TNF-
IL-2, TNF-, INF-
INF- IL- IL- IL-
IL-4, IL-6, IL-10
T cytotoxic
MHC class I B cell
/ CD8 T Cell
TGF-
TGF-b
IgM
Cellular Target cell
IgG Humoral
immunity IgA immunity
48. Pemeriksaan ICA IF Indirek
• Substrat jaringan pankreas + serum px +
konjugat antibodi berlabel floresin
• Serum positif diencerkan serial titer
endpoint dibandingkan dengan standar 80 JDF
Unit yang diencerkan serial 5 titik
• Hasil pemeriksaan dikuantifikasi scr visual
• Tiap pemeriksaan disertakan kontrol (-), (+)
lemah & (+) kuat
48
