-

2.  Reseptor intraseluler atau nuclear receptor
(NR) adalah adalah:
kelas reseptor yang diaktifkan ligan faktor
transkripsi yang aktifitas utamanya adalah
regulasi transkripsi gen.

3.  Hasil ikatan antara ligan dan reseptor
intraseluler ini akan menghasilkan sejumlah
besar ekspresi gen yang akhirnya akan
menghasilkan efek pada organisme
tersebut.

4.  Berada di dalam sel (sitoplasma) atau di
nukleus >> aktivitasnya berada di dalam inti dgn
aktivitas utama : regulasi transkripsi gen
 Ligan untuk reseptor ini umumnya berbobot
molekul kecil (< 1000 dalton), bersifat lipofilik,
shg dgn mudah dapat menembus membran sel
>>>masuk ke dalam sel untuk mencapai
reseptornya
 Contoh ligan : hormon glukokortikoid, vitamin
D, asam retinoat, dan hormon tiroid, dll.

5.  memiliki dua tempat ikatan :
- yang berikatan dengan hormon/ligan
- yang berikatan dengan bagian spesifik DNA yang dapat
secara langsung mengaktifkan transkripsi gen
 Ketika terjadi pengikatan dengan suatu agonis
reseptor akan mengikat hormone response element
(HRE) spesifik >>>meregulasi ekspresi gen-gen tertentu
 Untuk reseptor yang berada pada sitosol >>akan terjadi
translokasi ke dalam nukleus terlebih dahulu

6. Reseptor intraseluler dapat digolongkan
menjadi beberapa jenis berdasarkan ligan
yang berikatan dengannya. Pembagiaan
reseptor tersebut dapat dilihat pada tabel
berikut:

7. Jenis
kelompok
ligan
Contoh ligan Nama reseptornya
Hormon a. Hormon tiroid
b. estrogen
c. Androgen
d. glukokortikoid
Thyroid Hormone Receptor (TR)
Estrogen Receptor (ER)
Androgen Receptor (AR)
Glucocorticoid Receptor (GR)
Vitamin a. Vitamin D
b. Trans-retinoic acid
c. 9-cis-retinoic acid
Vitamin D receptor (VDR)
Retinoic acid receptor
Retinoid X receptor (RXR)
Produk antara
dan produk
metabolisme
a. Bile acids
b. Asam lemak
c. Oxysterols
Bile acids receptor (BAR)
Peroxisome proliferators -activated
receptor (PPAR)
Liver X receptor (LXR)
Xenobiotic Pregnan X receptor (PXR)
Constitutive androstane receptor
(CAR)

8. Beberapa reseptor intarseluler, misalnya FXR,
LXR dan PPAR akan berikatan dengan zat
antara metabolisme misalnya asam lemak,
asam empedu dan sterol. Dalam hal ini
reseptor berperan sebagai metabolik sensor
yang akan mengatur metabolisme tubuh.

9. Sedangkan beberapa reseptor lain, yaitu CAR
dan PXR berperan sebagai xenobiotik sensor
yang akan menghasilkan up regulasi dari
sitokrom P450 yang akan memetabolisme
xenobiotik tersebut.

10.  NR tipe I:
adalah reseptor yang bila berikatan dengan
ligan akan menyebabkan disosiasi dari heat
shock protein, lalu menyebabkan reseptor
mengalami homodimerisasi, translokasi dari
sitosol menuju nukleus, dan berikatan dengan
sekuen spesifik dari DNA yang disebut
hormone response elemen (HRE).

11. Kompleks yang terbentuk antara reseptor
dengan HRE akan merekrut beberapa protein
lain dan memulai transkripsi dari gen tersebut
menjadi mRNA yang akhirnya ditranslasikan
menjadi protein yang akan mengubah fungsi sel
tertentu.

12.  NR tipe II
dalam jalur transduksi sinyalnya akan diikat
dalam nukleus sebagai heterodimer (biasanya
dengan RXR) lalu akan berikatan dengan
DNA.

14. Receptor Location (Unliganded)
Thyroid Hormone 100% Nucleus
Retinoic Acid ~95% Nucleus
Vitamin D 75% Nucleus
Estrogen 95% Nucleus
Glucocorticoid 90% Cytosol
Androgen 90% Nucleus
Mineralocorticoid ~40% Nucleus

15.  Steroid ?
Senyawa lipid yang memiliki 3 cincin sikloheksan
dan 1 cincin siklopentan , contoh : kolesterol,
hormon estrogen, testosteron, kortikoid, dll
 Kortikosteroid ?
 Steroid yang disintesis dan dilepaskan oleh cortex
adrenal : ada 2 : glukokortikoid dan
mineralokortikoid
 Pada manusia:
-glukokortikoid utama adalah kortisol/
hidrokortison (pada tikus:kortikosteron), dan
- mineralokortikoid utama adalah aldosteron

17. Glukokortikoid
 Meningkatkan konsentrasi glukosa dan glikogen
yang berasal dr metabolisme asam lemak dan
protein.
 Memiliki efek katabolik pd jaringan ikat, otot,
lemak dan kulit shg dpt menyebabkan efek
osteoporosis dan menhambat pertumbuhan pd
anak2x.

18.  Menurunkan jumlah eosinofil, basofil, dan
limfosit dan meningkatkan jumlah neutrofil
dan eritrosit yg beredar dalam darah,
menghambat fungsi leukosit dan makrofag
shg memberikan efek imunosupresan
 Memiliki efek anti-inflamasi

19. Aldosteron :
 meregulasi reabsorpsi ion Na dan Cl di tubulus
ginjal dan meningkatkan pengeluaran K
 jika level ion Na dalam darah terlalu rendah
Aldosteron disekresikan
 jika level ion Na naik >> sekresi aldosteron
berhenti >> Na dikeluarkan lewat urin
 Dikenal dengan istilah : salt-retaining hormone

20.  Pada kondisi normal : 10 – 20 mg
kortisol dilepaskan perhari, dengan
kecepatan yang berubah dalam ritmik
sirkadian >> sekresi paling tinggi pada
pagi hari
 Memiliki efek yang luas karena
mempengaruhi sebagian besar sel
dalam tubuh

21.  Senyawa steroid sintetik : obat-obat
kortikosteroid
 Contoh : Hidrokortison, prednison,
prednisolon, metilprednisolon,
deksametason, triamsinolon, dll.
 Efek farmakologi ? Efek samping ?

22. Efek terapi
 Anti inflamasi: dengan cara
memicu sintesis lipocortin
(suatu inhibitor fosfolipase A2)
 Imunosupressan: menekan
sintesis berbagai sitokin dan
menekan jumlah eosinofil,
basofil, limfosit; menghambat
fungsi makrofag dan leukosit
Efek samping
meningkatkan konsentrasi
glukosa dan glikogen yang
berasal dari metabolisme asam
lemak dan protein >> risiko
Diabetes
 Memiliki efek katabolik pada
jaringan ikat, otot, lemak, dan
Kulit, al. : efek osteoporosis,
menghambat pertumbuhan
pada anak-anak, atrofi
jaringan

23.  Steroid (glukokortikoid, mineralokortikoid) bekerja
dengancara berikatan dengan reseptornya
>>suatu reseptor intraseluler >> meregulasi
transkripsi gen mRNA >> protein tertentu >>
mempengaruhi fungsi sel tertentu
 Reseptor steroid jika sedang tidak berikatan dgn
ligan >> bisa terdapat di dalam nukleus atau
berada di luar nukleus dengan berikatan dengan
suatu protein chaperon (pengantar), yaitu
heat shock proteins (hsps)

28. Estrogen : ?
 Meregulasi pertumbuhan dan
diferensiasi sel-sel pada sistem
reproduksi, pria dan wanita
 Meningkatkan kadar HDL dan
menurunkan LDL
 Berperan dalam perkembangan
otak, penyakit autoimun,
metabolisme tulang
 Memicu pertumbuhan,
proliferasi, dan metastase,
kanker payudara

29. 1. Efek feminisasi
yaitu menimbulkan ciri-ciri kelamin wanita primer
dan sekunder.
2. Proliferasi rahim dan endometrium
estrogen menstimulir pertumbuhan rahim hingga
dpt tumbuh besar, disamping itu menimbulkan
fase proliferasi dr endometrium. Sekitar
pertengahan siklus (masa fertil wanita) leher
rahim dirangsang untuk mensekresi lendir
berlebihan yg csir sekali guna mempermudah
penetrasi sel-sel mani. Juga menstimulir kelenjar
di dinding saluran telur u mensekresi lendirnya
guna memperlancar transport telur ke rahim.

30. 3. Efek thd menstruasi
kadar estrogen darah harus melebihi nilai
ambang tertentu guna memelihara fase
proliferasi dan fase sekresi dr endometrium.
Bila menurun dr nilai ambang, maka
endometrium akan dilepaskan dan terjadilah
pendarahan.

31. 4. Efek terhadap laktasi
Estrogen membantu progesteron memelihara
kehamilan normal dan pertumbuhan buah dada.
Setelah persalinan, estrogen membantu
prolaktin, yg menstimulir keluarnya air susu
dengan jalan menghambat produksi dopamin
(=PIF: prolactin inhibiting factor), sehingga
sekresi prolaktin meningkat. Pada dosis tinggi,
estrogen justru menekan laktasi, mungkin karena
menghambat efek prolaktin thd mammae

32. 5. Efek anti-ovulasi
yang berdasarkan daya antigonadotropinnya.
Estrogen dan progestagen diatas kadar tertentu
menghambat GnRH di hipotalamus dan FSH/LH
di hipofisis, salah satu akibatnya adalah
tercegahnya ovulasi.

33. 6. Efek antiandrogen
melalui hipofisis pula hormon-hormon wanita
diatas kadar tertentu menurunkan sekresi
androgen, hingga efeknya diperlemah.
7. Efek thd kolesterol
estrogen meningkatkan kadar HDL dan sedikit
menurunkan kadar LDL, yaitu justru kebalikan efek
androgen. Estrogen juga memperlebar arteri
jantung, shg aliran darah lebih deras dan resiko
penciutan dan infark menjadi lebih kecil.

34. 8. Retensi garam dan Na
khususnya pada dosis tinggi
mengakibatkan rasa tegang dan nyeri di
buah dada.
9. Menghambat kehilangan tulang yang
cepat

35. Terdiri dari 2 subtipe : ERα dan ERβ
 Sama-sama dapat berikatan dengan agonis
atau antagonisnya, tetapi distribusi dalam
tubuh berbeda
 Dapat dijumpai bersama-sama atau sendiri
sendiri dalam berbagai jaringan tubuh
 Di mana ?

38. Aktivasi ER pada
sel liver :
menurunkan LDL
Dan meningkatkan
HDL

39.  Ligan yang berikatan dengan reseptor estrogen
dan berkompetisi dengan estrogen untuk
berikatan dgn reseptornya : SERM (Selective
Estrogen Receptor Modulator)
= suatu golongan obat yang cukup penting

40.  ER pada jaringan berbeda memiliki struktur
kimia yang berbeda >> SERM beraksi secara
berbeda pada ER yang terdapat pada lokasi
yang berbeda, di payudara : menghambat
proliferasi sel, di uterus memicu proliferasi sel
endometrial uterus

42.  SERMs are used dependent on their pattern of action in
various tissues:
- clomifene is used in anovulation
- raloxifene is used for osteoporosis and is being
studied as a breast cancer preventative
- tamoxifen and toremifene are used for breast cancer
- ormeloxifene is used for contraception
- Other: bazedoxifene, lasofoxifene

44. 44

45. 45
 Single
membrane
 Ukuran
◦ 0.2 - 1.7m
 Komposisi
bervariasi

46. 46
 Peroxisomes : Merupakan organel
intraseluler yang berperan penting dalam
banyak proses metabolisme
 Peroxisomes terdapat pada semua sel
mamalia
 Nama peroksisom itu berdasarkan atas
kemampuannya menghasilkan H2O2 melalui
kelompok enzim yang mengoksidasi yang
menggunakan molekul O2 untuk merubah
substrat dg melepaskan H2O2 dan OH

47. 47
 Stress oksidativ yang dihasilkan dari H2O2
dikenal untuk menstimulasi phospolipase D
yang terkait dengan produksi asam
phospatidic dan diasilgliserol.
 Dan pada akhirnya akan mempengaruhi
adenilat siklase dan protein kinase, yang
dapat memodulasi beragam protein target
termasuk reseptor membran, protein
kontraktil dan regulatori enzim.

48. 48
Peroxisomes mirip secara fisik dengan
lisosom:
◦ Peroxisom dan lisosom diyakini terbentuk
sendiri dari replikasi ( atau kemungkinan
dengan budding dari retikulum
endoplasma.
◦ Mengandung enzim oksidase dan hidrolisis.

49. 49
 Perkembangan peroxisom melibatkan
serangkaian proses termasuk pemilihan dari
fosfolipid, sintesis, aktivasi protein matrix
dan membran.
 Peroxisomal membran umumnya
mengandung fosfatidilkolin dan
fosfatidiletanolamin dan sebagian besar
menyerupai retikulum endoplasma

50. 50
 Peroxisomes penting dalam regulasi proliferasi dan
diferensiasi serta modulasi mediator inflamasi.
 Peroxisomes mempunyai efek yang luas terhadap
metabolisme lipid dan hormon.
 Peroxisomes juga mempengaruhi membran seluler
dan formasi adiposa seperti sensitivitas insulin.
 Peroxisomes berperan dalam proses penuaan dan
dan tumorigenesis melalui pengaruhnya terhadap
stress oksidativ.

51. 51
 Peroxisomes dapat berupa katabolik dan
anabolik .
 Beberapa fungsi peroksisom terkait dengan
kompartemen selular lainnya yaitu :
mikrosom, retikulum endoplasma dan
mitokondria.

52. 52

53. 53
 Peroxisomes berkontribusi sebagai jalur metabolik utama dari
fungsi sel
 Organel-organel ini dapat berproliferasi menjadi sangat
banyak setelah terpapar peroksisom proliferator
 Peroxisome proliferators mengaktivasi PPARs dengan
berikatan secara langsung pada reseptornya dan aktivasi dari
PPAR dapat meregulasi ekspresi gen yang terlibat dalam
metabolisme lipid dan proliferasi peroksisom.
 Enzim Peroxisomejuga diregulasi by many molecules
including nutrients (fatty acids, steroids), hormones (T3,
retinoids), PPARs and other nuclear signaling factors.

54. 54
 PPARs umumnya ditemukan pada jaringan
dengan metabolisme asam lemak tinggi
yaitu dihati.
 PPARs juga ditemukan di ginjal, otot,
jantung, lemak, limfosit B dan T, otot polos
pembuluh darah.

55. 55
Peroxisome Proliferator-Activator
Receptors (PPARs)
•Merupakan family terbesar dari reseptor
hormon inti.
•Multiple isoforms (,  (d), )
•Terdistribusi dijaringan dengan unik.

56. 56
 PPARs penting dalam mengatur homeostatis kulit
 Jika berikatan dengan ligan, PPARs akan mengalami
perubahan konformasi yang memungkinkan untuk
membentuk suatu heterodimer dengan reseptor 9-
cis asam retinoat (RXR)
 Bentuk komplek PPAR/RXR adalah faktor transkripsi
yang dapat mengikat DNA pada PPREs sehingga DNA
ini secara spesifik dapat merekognisi dan berikatan
dengan DNA binding component dari faktor
transkripsi

57. 57
 Sebagian besar dari gen target PPAR telah
teridentifikasi yang berefek besar terhadap
diferensiasi proliferasi sel, respon inflamasi
dan angiogenesis, seperti metabolisme lipid
dan glukosa.

58. 58

59. 59
 Banyak reseptor hormon inti berada dalam
bentuk inaktif yang dikompleks dengan heat
shock protein .
 Aktivasi dan regulasi dapat terjadi dengan
interaksi dengan ligan tertentu atau dengan
kinase yang dimediasi oleh forforilasi, yang
diikuti oleh sinyal ekstraseluler yang
bervariasi.

60.  Setelah berikatan dengan ligan, PPAR akan
mengalami perubahan konformasi dan
menjadi mampu berinteraksi melalui domain
E/F dengan RXR menjadi bentuk heterodimer.
 Dimer ini kemudian akan berinteraksi dengan
cognate recognition motif (PPREs) pada
promoter region dari gen yang relevan untuk
mengaktifkan transkripsi gen target.

61. 61
PPARs yang berada dalam
bentuk komplek yang
inaktif dengan heat shock
proteins (HsP). Setelah
berikatan dengan ligan
atau sinyal aktivasi lainnya.
HsP digantikan dengan
retinoic acid receptor (RXR)
yang merupakan bentuk
aktif dari faktor transkripsi.
PPAR/RXRaktif akan
mengikat heterodimer
untuk respon elemen PPAR
AGGTCAX untuk memulai
transkripsi gen yang
relevan.

62. Exogenous
Activation
PPAR
PPAR
DNA
Endogenous
Activation
RXR

63. DNA
PPAR
Endogenous
Activation
RXR
RXR
PPAR
Exogenous
Activation

64. DNA
Transcription
RXR
PPAR
Exogenous
Activation
Endogenous
Activation
RXR
PPAR

65. 65
Peran PPAR secara biologi
PPAR memediasi induksi beberapa enzim yang diperlukan untuk
memobilisasi dan transportasi asam lemak dari tempat penyimpanan adiposa ke
hati untuk dikatabolisme, sebagai dasar terapi pada manusia untuk mengasilkan
kadar lipid yang rendah dalam serum.

66. 66
Peran PPAR/d secara biologi
Ligan yang teraktivasi dari PPARb/d akan
menyebabkan diferensiasi terminal
keratinocytes
Activasi of PPARb/d pada otot rangka
menyebabkan meningkatnya katabolisme
asam lemak dan meningkatkan sensitivitas
insulin.

67. 67
Peran PPARg secara biologi
Peran PPARg pada karsinogenik masih
kontroversial. Ada bukti bahwa aktivasi
dari PPARg dapat mempotensiasi atau
mematikan kanker.

68. 68
Orchestration of Immune Responses
TISSUES
Thymus
Spleen
Lymph nodes
Blood
CELLS
Lymphocytes
Monocytes/Macs
Neutrophils
Eosinophils
Basophils
Dendritic cells
MOLECULES
Complement
Lysozyme
Inflammatory mediators
Chemokines
Cytokines
Innate immunity
Adaptive Immunity
PPARs ditemukan dalam sejumlah jenis sel kekebalan
tubuh dan ada bukti bahwa mereka bisa memodulasi
sejumlah respon imun yang berbeda.

69. 69
Peran PPAR dalam Fungsi Immun
•Berada pada monocytes/macrophages, akan meningkat setelah
treatment dengan phorbol ester
•PPAR ligands menginduksi apoptosis pada makrofag yang
diaktifkan.
•PPAR ligands menurunkan sekresi dari MMPs pada LPS
monosit yang diperlakukan.
•PPAR ligands menurunkan aktivitas NOS pada
macrophages
Tapi…
•Natural PPAR ligands meningkatkan aktivitas NOS activity
poada macrophages

70. 70
Peran PPARa dalam Fungsi Immun
•Respon inflamasi diinduksi oleh LTB4 yang
meningkat pada PPAR pada hewan percobaan
mencit
•PPAR ligands dapat menghambat produksi
sitokin inflamasi.
Tapi…
PPAR ligands dapat meningkatnya TNF setelah
LPS dalam serum

71. 71
Peran PPARa dalam Fungsi Immun
Laporan menunjukkan bahwa PPAR ligands
adalah antiinflamasi tapi beberapa laporan juga
menunjukkan PPAR ligands pro inflamasi.

72. 72

73. Peroxisome proliferator-activated receptor
adalah: Peroxisome Proliferator–
Activated Receptor (PPAR) adalah grup
dari reseptor intraseluler isoform (juga
berfungsi sebagai faktor transkripsi)
yang menginduksi proliferasi dari
peroksisom.


74.  Peroxisome ? >> suatu organel dlm liver yang
terlibat dalam oksidasi asam lemak >>
proliferasinya dipicu oleh suatu senyawa >>
golongan fibrat
 Reseptor ini dihubungkan dengan proses
metabolisme seluler, misalnya karbohidrat,
lipid dan protein dan juga dihubungkan
dengan diferensiasi sel.

75.  Peroxisome proliferator-activated receptor
(PPAR) merupakan salah satu reseptor
intraseluler yang memiliki berbagai efek yang
berkaitan dengan metabolisme protein, lemak
dan karbohidrat.
 PPAR adalah suatu ligand-activated transcription
factor yang merupakan target utama agen terapi
dalam penyakit metabolik. PPAR memiliki tiga
bentuk isoform yaitu PPARα, PPARδ, dan PPARγ.

76.  PPARα
 PPARγ
 PPARδ
Seluruh PPAR berada dalam bentuk dimer
dengan retinoid X reseptor (RXR) dan
berikatan dengan daerah spesifik DNA,
yaitu pada gen target. Sekuen DNA target
ini disebut dengan PPRE (peroxisome
proliferator response element).

77.  PPAR α terdapat pada hati, ginjal, jantung,
otot dan jaringan adipose.
 PPAR γ1 terdapat pada jantung, otot, colon,
ginjal, pankreas dan limpa.
 PPAR γ2 terdapat pada adipose (dengan 30
asam amino lebih panjang)
 PPAR γ3 terdapat pada makrofag, usus besar
dan adipose.
 PPAR δ terdapat pada otak, adipose dan kulit.

78.  PPARα adalah target utama dari obat golongan
fibrat yang digunakan dalam penyakit kolesterol
yang timbul akibat tingginya kadar trigliserida.
 Sedangkan PPARγ adalah target obat golongan
thiazolidinediones (TZDs), yang digunakan
dalam terapi diabetes melitus tipe 2, dan juga
dapat diaktifasi secara ringan oleh beberapa
NSAID (Non-Steroid Antiinflamation Drugs)
seperti ibuprofen dan indol.

80.  Belong to nuclear receptor superfamily
 Expressed abundantly in adipocytes tissue
 The receptor plays a critical role in fat cell
differentiation, inducing the expression of
adipocyte-specific genes, and promoting the
formation of mature lipid adipocytes

81.  Berikatan dengan ligan >> membentuk
kompleks dgn protein kaperon retinoid X
receptor (RXR) >> mengikat koaktivator >>
mengikat peroxisome proliferative response
element (PPRE) >> regulasi transkripsi gen
>> mRNA >> sintesis protein tertentu >>
efek biologis

82.  PPARγ banyak dijumpai pada jaringan
lemak/adiposa, usus halus, dan sel
hematopoietik
 PPARs respond to endogenous fatty acids and
control a variety of target genes involved in
lipid homeostasis
 Further, PPARs were shown to play a key role
in the response to antidiabetic drugs

85.  One potential target gene is the GLUT4 insulin-
dependent glucose transporter
 Evidence is accumulating to suggest that PPARγ
activation can influence insulin signalling at
various points in these pathways, e.g. through
upregulation of a number of molecules
including insulin receptor substrates-1 and -2
(IRS-1, IRS-2), the p85 subunit of PI(3)K, and
CAP - all of which might be predicted to
enhance GLUT4 activity