Prof. Dr. Vladimir Trajkovski presented this topic: Physiological abnormalities in autism on a seminar in Novi Sad 06.06.2008. The presentation is on Serbian language.

1. 1
Univerzitet “Sv. Kiril i Metodij”
Filozofski fakultet − Skopje
Institut zadefektologiju
FIZIOLOŠKE
ABNORMALNOSTI KOD
AUTIZMA
Prof. dr med. Vladimir Trajkovski
E-mail: vladotra@fzf.ukim.edu.mk
http://vladotra.blog.com.mk
Novi Sad, 06.06.2008.

2. 2
UVOD
 Autizam je težak neurorazvojni poremećaj koji se karakteriše
sa poremećajima u komunikaciji, socijalnoj interakciji,
repetitivnim ponašanjem i poteškoćama u adaptaciji na
novim iskustvima.
 Autizam je neurološki poremećaj koji limitira mogućnost
osobe da funkcioniše normalno.
 Povećana stopa autizma koju srećemo u epidemiološkim
studijama vodi do zaključka o važnosti spoljašnih uzročnika.
 Funkcionalna snimanja mozga su dokazala da je reč o
pervazivnim neurološkim poremećajem.
 Ono što sa sigurnošću možemo potvrditi je to da se radi o
multifaktorijalnom,kompleksnom poremećaju sa
koeficijentom heritabilnosti od 90%.

3. 3
Model razvoja autizmaModel razvoja autizma
Genetska
predispozicija
Intrauterina
infekcija
Insult u prvom
trimestru
Perinatalni insult
Kompenzatorni
rast sive mase
AutoantitelaSERT
anomalije
GABA-
anomalije
Smanjen metabolizam u frontalnom
korteksu, temporalnim girusima,
amygdala. Neuravnoteženost neurona
ekscitacija/inhibicija
Povećan neuronalni denzitet u
određenim regijama, a u drugim
izgubljen. Rani makrocefalus
Poremećaji minikolumnarne
mreže + gubitak Purkinjeovih
ćelija
Epileptično
pražnjenje
Defekti u: socijalnom prepoznavanju
osoba, facijalnoj ekspresiji,
emocionalnom učenju, senzornoj
stimulaciji, strah, hiperaktivnost,
epilepsija

4. 4
CILJ RADA
Cilj ovog rada je da revijski
prikaže najnovije dostupne podatke
o fiziološkim abnormalnostima kod
autizma.

5. 5
Metabolički poremećaji
 Neka autistična deca imaju poremećaj sulfoksidacije i sulfuriranja
što sa svoje strane kompromitira detoksikaciju jetre, a što možda
doprinosi visokom opterećenju organizma sa ksenobioticima.
 Poremećen je odnos bakra i cinka što podrazumeva poremećaj
metalotioneina, a što se negativno odražava na sumporni
metabolizam i integritet crevne mukoze.
 Neki autori smatraju da je digestivni sistem centralni izvor
simptomatologije kod autistične dece zato što kod njih često
susrećemo gasrointestinalnu patologiju.
 Najčešći simptomi su: dijareja ili opstipacija, abdominalni bol,
nadimanje abdomena i gastroezofagijalni refluks.
 Povećana crevna propustljivost manifestuje se kod autistične dece
sledećim simptomima: dizbioza, intolerancija na hranu i opioidna
intoksikacija, što najčešće potiče od kazeina i glutena.

6. 6
Biohemijski poremećaji (1)
 Otkrivene su abnormalnosti u koncentraciji neurotransmitera.
 Novija istraživanja nalaze hiperserotoninemiju kod 25%
autističnih osoba (Rapin i Katzman, 1998).
 PET studije serotoninske sinteze traserom α (C-11) metil-L-
triptofan direktno pokazuju alteriranu serotoninsku sintezu u
mozgu autistične dece (Chugani i sur., 1999).
 Povećani degradacijski produkt serotonina u urinu, bufotenin
ukazuje na povećani “turnover” serotonina (Pomeroy, 1990).
 Povećani nivoi dopamina u likvoru i homovanilne kiseline u
urinu.
 Stereotipni pokreti i tikovi kod autizma imaju dobar odgovor na
blokatore dopaminskih receptora (Haloperidol) i Propranolol
(β-adrenergični blokator) što ukazuje na involviranost
kateholaminskog sistema (Rapin i Katzman, 1998).

7. 7
Biohemijski poremećaji (2)
 Povećani endogeni opioidi mogu objasniti samopovređivanja, i
indirektno utiču preko hipotalamo-neuroendokrine veze
(Panksepp, 1979; Herman, 1990).
 Abnormalnosti melatonina mogu objasniti česte poremećaje
spavanja kod autistične dece (Richdale i Prior, 1995).
 Koncentracije oksitocina u krvi bile su smanjene kod grupe
dece u predpubertetskoj dobi.
 Novotni i sar. (2000) kod 15 adultnih osoba sa autizmom i
Asperger-ovim sindromom i 7 kontrolnih osoba aplicirali su
infuzije sintetskim oksitocinom (Pitocin), zajedno sa
placebom. Subjekti sa autizmom i Asperger-ovim sindromom
pokazali su signifikantno poboljšanje u repetetivnom i
opsesivnom-kompulsivnom ponašanju u grupi koja ja primila
pitocin.

8. 8
Biohemijski poremećaji (3)
 Sumatriptan je 5-HT1d receptorni agonist, agens koji
povećava izlučivanje hormona rasta.
 Novotni i sar. subkutano su aplicirali sumatriptan i placebo kod
11 adulta sa autizmom i Asperger-ovim sindromom. Ispitivana
grupa imala je signifikantno povećanje lučenja somatotropnog
hormona posle davanja sumatriptana, nego normalna
kontrolna grupa. To je zbog disfunkcije serotonina i
preosetljivosti 5-HT1d receptora.
 Neuropeptid apelin ima ulogu u centralnoj regulaciji
vazopresinergičkog sistema. Apelin i njegovi receptor APJ
nalaze se vrlo blizu vazopresinskih jezgara u mozgu.
 Boso i sar. (2007) nalaze smanjene nivoe apelina i povećane
koncentracije vazopresina kod 18 pacijenata autističnog
spektra. Ovo ukazuje na suptilnu, ali definitivnu disfunkciju
vazopresinergičkog sistema kod autističnih osoba.

9. 9
Biohemijski poremećaji (4)
 Kod autističnih osoba primećuje se oštećena sulfoksidacija,
oštećeno sulfuriranje i povećani odnos cistein/sulfat (O’ Reilly
and Waring, 1993).
 Niska aktivnost enzima fenilsulfotransferaza, koji katalizira
sulfuriranje acetaminofena u trombocitima krvi je još jedan
dokaz za nedovoljni sistemski kapacitet osoba sa autizmom
da detoksifikuju endogene i egzogene fenole i amine preko
procesa sulfuriranja (Waring, 1997).
 Smanjena aktivnost ATP-a u eritrocitima.
 Povećana kreatin fosfokinaza u likvoru (kao kod meningitisa)
pokazuju mogućnost da je određena subgrupa autizma
rezultat moždanog insulta ili infekcije.

10. 10
Biohemijski poremećaji (5)
 Signifikantno smanjene aminokiseline: aspartatna kiselina,
glutamin, glutamatna kiselina, i gama-aminomaslačna kiselina;
 Plazma vrednosti taurina povećani;
 Signifikantno povećani glijalni fibrilarni kiselinski protein u
likvoru;
 Signifikantno smanjena srednja bazalna vrednost TSH-a;
 Plazma nivoi testosterona i adrenalnih androgena su bili
normalni kod postpubertetske individue sa autizmom, ali
gangliozidi su bili povećani (Tsai, 1999).
 Page i Coleman (2000) 20% od autističnih pacijenata bila su
hiperurikozurična i njihova purinska sinteza je bila povećana.

11. 11
Gastrointestinalni poremećaji (1)
 Horvath i sar. (1999) izveštavaju o refluksnom ezofagitisu,
hroničnom gastritisu i hroničnom duodenitisu kod 36 dece s
autizmom. Neprepoznati gastrointestinalni poremećaji pominju
se kao faktori koji doprinose u bihejvioralnim problemima kod
neverbalnih autističnih pacijenata.
 Finegold i sar. (2002) ukazuju da je broj klostridijalnih sojeva
pronađen u stolici dece sa kasnim regresivnim autizmom
značajno veći od stolice normalnih kontrolnih subjekata što je
nalaz koji je možda osnova u prirodi nastanka autizma.
 Black, Rave, Andjick, (2002) nisu pronašli dokaze kod 96 dece
sa autizmom upoređenim sa 449 dece bez autizma da se
gastrointestinalni poremećaji nalaze kod dijagnoze autizma.

12. 12
Gastrointestinalni poremećaji (2)
 Alterirana crevna propustljivost je nalaz kod 43% od 21
autističnih pacijenata.
 Špekuliše se da je alterirana crevna propustljivost mogući
uzrok za povećani prolaz kroz crevne mukoze peptida iz hrane
što kasnije vodi do bihejvioralne abnormalnosti (D'Eufemia et
al., 1996).
 Lucarelli i sar. (1995) nalaze visoke nivoe IgA antigen-
specifičnih antitela prema kazeinu, laktalbuminu i beta-
laktoglobulinu i IgG i IgM prema kazeinu u 36 autističnih
pacijenata.
 Intolerancija na hranu može biti jedan od mogućih uzroka za
autizam.

13. 13
Gastrointestinalni poremećaji (3)
 Plazma koncentracija IgA antitela prema beta laktglobulinu,
nivo kazeinskih IgA antitela, nivo specifičnih alergijskih IgE
antitela prema kazeinu i beta-laktoglobulinu kod autističnih
osoba pokazala se statistički značajno veća od njihovih braće,
sestara i roditelja. Titar ukupnih IgE antitela bio je statistički
značajno veći kod autističnih osoba (Trajkovski, 2004).
 Edelson i Cantor (1998) ispituju 20 autistične dece i nalaze da
100% od njih imaju nenormalan proces detoksifikacije u jetri.
 16 od 18 subjekata pokazali su nivoe toksičnih metala iznad
maksimalno dozvoljene koncentracije. Predložili su da je
interakcija ksenobiotičnih toksina i disfukcija imunog sistema
odgovorna za razvoj njihovog autizma.

14. 14
Imunološke abnormalnosti (1)
 Nekoliko studija sugeriraju mogući defekt u imunološkom
sistemu kod autizma.
 Povećana incidenca autizma kod kongenitalne rubeole i
infekcija influencom kod 5% autističnih pacijenata;
 Reducirani odgovor prema T-ćelijskom mitogenu concanavaline A;
 Reducirani odgovor prema B-ćelijskom mitogenu pokeweed-u;
 Smanjeni broj T limfocita i alteriani srazmer T-helper : T
supresor ćelija;
 40% autističnih subjekata imaju značajno smanjenu aktivnost
ćelija prirodnih ubica (veliki granulirani limfociti – bazični
odbrambeni mehanizam prema ćelijama inficiranih virusima i
malignih ćelija);
 Smanjena plazma koncentracija C4B proteina;
 DR+ T ćelije, indikator aktiviranih T ćelija su u inverznoj
korelaciji sa smanjenim plazma nivoom C4B proteina;

15. 15
Imunološke abnormalnosti (2)
 76% autističnih pacijenata pokazuju inhibiciju makrofagne
migracije što ukazuje na ćelijsko posredovani autoimuni
odgovor prema moždanim antigenima;
 58% individua sa autizmom bila su pozitivna na MBP,
komponenta mielina;
 1/3 autistične dece imaju neuobičajena cirkulirajuća antitela u
njihovoj krvi i spinalnoj tekućini (Tsai, 1999).
 Croonenberghs i sar. (2002) nalaze povećanu produkciju
proinflamatornih citokina i špekuliraju da su oni možda uzrok
autizma;
 Singh, Warren, Averett, i Ghaziuddin (1997) nalaze povećana
autoantitela prema neuron-axon filamentoznim proteinima i
antitela prema glijalnim fibrilarnim kiselinskim proteinima.
Smatra se da su ova autoantitela povezana sa autoimunom
patologijom kod autizma.

16. 16
Vakcinalne studije
 Hipoteza da MPR vakcina uzrokuje autizam je postavljena kod
slučajeva sa razvojnom regresijom nakon primanja MPR
vakcine (Wakefield et al., 1998).
 Ashwood i sar., 2003 izvode zaključak da je MPR vakcina
faktor aktuelne epidemije autizma.
 52 dece sa regresivnim autizmom i crevnim problemima
upoređeni su sa 25 zdrave (kontrola) i 54 neautistične dece
koji imaju crevnu upalu. Autistična deca imala su hroničnu
inflamaciju njihovih creva i prisustvo više vrsta limfocita i
eozinofila. Ovi nalazi ukazuju na mogući virusni uzrok.
 Druge epidemiološke studije nisu našle uzročnu povezanost
između MPR vakcine i autizma (Farrington, Miller, & Taylor,
2001; Kaye, del Mar Melero-Montes, &Jick, 2001; Taylor et al.,
1999).

17. 17
Oksidativni stres, lipidna peroksidacija
i glutation deficit kod autizma
 Oksidativni stres i lipidna peroksidacija su povećani kod
autizma.
 Deca sa autizmom imala su povećani azotni oksid u
eritrocitima, povećani nivo glutation peroksidaze i smanjeni
nivo antioksidantnih proteina.
 Nađeni su niža ukupna plazma koncentracija glutationa i
povećane koncentracije oksidovanog glutationa kod autistične
dece upoređeno sa normalnim kontrolama.
 Glutation je supstanca koja štiti od lipidne peroksidacije i
oksidativnog stresa i može imati reverzibilno dejstvo nekim
oštećenim membranama. Niža stopa u odnosu reducirani
glutation i oksidovani glutation, pokazuje povećani oksidativni
stres.
 Drugi nalaz su niži nivoi cisteina u plazmi, koji je prekursor
glutationa i oštećeni kapacitet metilacije (Kern & Jones, 2006).

18. 18
THF
5,10-CH2-THF
5-CH3-THF
Cystathionin
DMG
Metionin
SAM
Adenozin
CBS
Metilirajući produkti
(DNA, RNA, protein,
neurotransmiteri)
SAH
Homocystein
MS
MSR
Glutathion
peroxid
SAHH
B6
B6
B6
Reaktivni
kiseonični radikali:
Peroxidi
Methil akceptor
Ćelijska membrana
TRANSMETILACIJA
TRANSULFURACIJA
Metilacijske i transulfuracijske puteve omogućuju reduciranom
glutationu (GSH) da se oporavi od oksidacijskog stresa
B12
GST M1
Metil transferaza
Cystein
Trimetilglycin
MTHFR
GSH GSSG
FOLATNI CIKLUS

19. 19
Koagulacijski poremećaji
 Prema Bredstritu i Karcinelu, mnogi od autistične dece i
članovi njihovih porodica pokazuju koagulacijske poremećaje
u krvi.
 Najverovatnije se radi o nedostatku oksigenacije zbog
kompromitovanog krvotoka i vazospazma kod ovih pacijenata.
(Bradstreet & Kartzinel, 2001).
 Rajzer pretpostavlja da upala može otkočiti konverziju
cirkulirajućeg fibrinogena u depozitima fibrina koji se lepe po
zidovima krvnog suda kapilara i opstruiraju krvni protok kroz
njih.
 Kunin, takođe saopštava koagulacijske poremećaje kod
autizma. Tretman heparinom normalizuje koagulacijske
parametre u krvi (Kidd, 2002).

20. 20
Poremećaji minerala i mikroelemenata
 Kalcijum može biti sa smanjenim koncentracijama u urinu kod
više od 20% autističnih osoba.
 Ove osobe mogu imati ferodeficitnu anemiju zbog niskog
gvožđa u plazmi posebno kod onih koji imaju digestivne
probleme.
 Magnezijum takođe može biti sa smanjenim vrednostima u
krvi i dovesti do brojnih metaboličkih poremećaja.
 Živa je u povećanim koncentracijama i smatra se kao triger
mehanizam u patogenzi autizma. Živa je neurotoksični
element i može inducirati autoimune efekte.
 Cink je esencijalan element i često je u niskim
koncentracijama kod autizma što vodi do smanjenja
sposobnosti organizma u borbi protiv infekcija.
 Bakar je takođe esencijalan element i često zna biti povećan u
eritrocitima osobe sa autizmom.

21. 21
Posledice deficita cinka
 Disfunkcija metalotioneina
 Povećani bakar
 Oksidativni stres
 Oštećena moždana funkcija
• Smanjena kognitivna funkcija
• Loša kratkotrajna memorija
• Rasuđivanje
• Ponašanje (agresija, hiperaktivnost)
• Smanjeni broj postsinaptičkih NMDA specifičnih glutamatnih kalcijum
ovisnih kanala
• Loša neuromotorna koordinacija, ataksija
 Oštećena produkcija aktivnih B vitamina
 Karcinomi
 Kožni poremećaji - akne, psorijaza, loš oporavak rana.

22. 22
Posledice viška bakra
 Toksičnost jetre
 Inflamacija mozga
 Gastrointestinalna inflamacija, crevna propustljivost
 Neurološke
• Gutanje
• Govorni poremećaji i poremećaji u učenju
• Hiperaktivnost
 Psihološke
• Bes,
• Nastup gneva
• Depresija
 Osteoartritis
 Membranska lipidna perokidacija
 Oštećenje slobodnim radikalima.

23. 23
Da li postoji circulus vitiosus?
• Ušne i plućne infekcije
• Antibiotici ubijaju korisnu bakterije
• Dopuštaju razmnoživanje gljiva
• Dopuštaju razmnoživanje Clostridija
•Razvoj curećih creva
•Oslobađanje toksina
•Ulaz toksina
•Ulaz opioidnih proteina
•Poremećena detoksifikacija
•Alergije i intolerancija na hranu
•Šećeri hrane Candidu/Clostridiuma
•Alergeni hrane inflamiraju creva
•Poremećena digestija
•Deficit enzima
•Nepodesna razgradnja hrane
•Vakcine – DTPer i MPR
•Živa oštećuje enterocite
•Hronične infekcije
Vezivanje opioidne hrane, toksini u mozgu
•Bihejvioralne promene
•Hipersenzitivnost

24. 24
DISKUSIJA IZAKLJU AKČ (1)
 Hipofunkcija temporalnog režnja velikog mozga uzrokuje
kompromitaciju umreživanja ove regije sa ostalim moždanim
regijama što faktički daje glavnu neurološku simptomatologiju.
 Oštećenje detoksikacijskih sistema primećuje se kod relativno
visokog procenta autistične dece što je u korelaciji sa
nalazima ksenobiotičkog opterećenja i povećanju
suscetibilnosti prema živi, aluminijumu i drugim toksičnim
metalima. Loša detoksikacija može se povezati sa
nenormalnom autoimunom reakcijom kod ove populacije.
 Potencijalni okidači kao što su predoziranje antibioticima,
toksični efekat konzervansa u vakcinama i prenatalna
ekspozicija ksenobioticima mogu biti uzajamno u interakciji i
zajedno sa visokom stopom genetske predispozicije da
dovedu do razvoja dizbioze, sindroma curećih creva i drugih
digestivnih i metaboličkih poremećaja.

25. 25
DISKUSIJA IZAKLJU AKČ (2)
 Autoimuni proces kod autizma rezultira kompletnom
interakcijom između imunološkog i živčanog sistema.
T-ćelijska i humoralna disfunkcija, smanjeni limfocitni odgovor,
smanjena produkcija antitela, smanjene koncentracije
imunoglobulina (IgA), abnormalni nivoi citokina u serumu i
dobri rezultati imunomodulaciskom terapijom su samo motiv
više za opsežnija istraživanja u ovoj oblasti u sledećoj
deceniji.
 Najnoviji nalazi o oksidativnom stresu kod autizma samo
potvrđuju hipotezu o pravilnosti upotrebe antioksidansa kod
ovog sindroma.

26. 26
DISKUSIJA IZAKLJU AKČ (3)
 Promene u koncentracijama minerala kod ovih osoba
ukazuju na potrebu konstantnog monitoringa ovih
mikrolemenata i njihovu suplementaciju ako su u
niskim koncentracijama ili njihovu helaciju ako su u
višku u organizmu.
 Krucijalni izazovi u istraživanjima za sledeće godine
su bolje neurološko razumevanje i definisanje
subtipova autizma, otkrivanje gena koji su involvirani
u etiologiji i definisanje sredinskih uzročnika koji
dovode do otkočivanja patogenetskog procesa kod
autističnih osoba.

27. HVALA VAM
NA
PAŽNJI
“Autism is treatable”.
www.Autism-RecoveredChildren.org