Alergii i autizam - tema prezentirana na Denovi na defektolozite na Srbija i Crna Gora vo 2005 godina vo Herceg Novi. Avtori na trudot bea: doc. d-r Vladimir Trajkovski, asist. d-r Sasho Petlichkovski, prof. d-r Ljupcho Ajdinski i prof. d-r Mirko Spiroski

1. 1
ALERGIJENAHRANU KOD
AUTIST^NIHOSOBAU REPUBLICI
MAKEDONIJI
Doc. d-r Vladimir Trajkovski1
Asist. d-r Aleksandar Petli~kovski2
Prof. d-r Qup~o Ajdinski1
Prof. d-r Mirko Spiroski2
1
Institut zadefektologija, Filozofski fakultet, Skopje, R. Makedonija
2
Institut za imunobiologija i humana genetika, Medicinski fakultet,
Skopje, R. Makedonija

2. 2
UVOD
• Autisti~ne osobe su vi{e sklone alergijskim reakcijama i
preosetqivosti hrane, za razliku od drugih qudi, {to je
posledicaporemeÊajau imunom sistemu.
• Alergija pretstavqa prekomernu reakciju organizma na
stranu supstancu.
• Naj~e{ Êi produkti iz hrane prema kojima se razvija ovakva
preosetqivost su: `itarice (p{enica, ra`, ovas), mle~ni
proizvodi (mleko, sir i jogurt), jagodei ju`no tropsko voÊe.

3. 3
UVOD
• Alergija na hranu rezultira sa mnogim somatskim i
bihejvioralnim problemima kako {to su: glavoboqa, bol u
abdomenu, gaÚewe, problemesaspavawem, hiperaktivnost,
agresivnost, osetqivost prema zvuku, depresija, umor,
intestinalne probleme (gasovi, dijareja, opstipacija), bol u
mi{iÊima, u{neinfekcijei dr.
• Gluten, protein iz p{enice i druge cerealije, i kazein-protein
u mleku su glavni vinovnici zaalergeno dejstvo.
• Zavremedigestijeproteini serazla`u napeptide.

4. 4
UVOD
• Za vreme digestije kazeina formira se beta kazeomorfin koji
ima opioidnu aktivnost (sli~na morfinu). Gluten se
razgraÚujedo glijadinomorfineili gluteomorfine.
• Ako wihove koncentracije su vrlo visoke u crevima, ili ako
intestinalni zid postane propustqiv, ovi peptidi prolaze u
krvnoj cirkulaciji i dolaze do CNS. Kad se naÚu tamo oni
mogu da uti~u na transmisiju svih sistema u mozgu i da
rezultiraju pojavom simptomaautizma.

5. 5
UVOD
• Reichelt daje podatak o prisustvu abnormalnih peptida u urinu kod
oko 50% autisti~nih osoba.
• Lucarelli i sur. iz Rima pronalaze usku povezanost izme|u razli~itih
tipova hrane i pojave poremeÊaja CNS-a, zbog prisustva nekih
alergijskih peptida.
• Kod vi{e od 36 autisti~nih pacijenata koji su pokazali pozitivne
rezultate na ko`ne testove dokazani su signifikantno poveÊani nivoi
IgA specifi~nih antitela prema kazeinu, laktalbuminu i beta-
laktglobulinu; IgG i IgM antitela prema kazeinu, ali ovo nije bio i
slu~aj sakontrolnom grupom sastavqeneod 20 zdravedece.

6. 6
CIQ RADA
UtvrÚivawepovezanosti izmeÚu
alergijenahranu i infantilnog autizma.

7. 7
MATERIJAL I METODE
• U studiji su obraÚeni 35 pacijenata sa autizmom koji su
komparirani sa wihovim roditeqima, bra}om i sestrama
(metodagenetskog matching-a).
• Analize su napravqene u laboratoriji Instituta za
imunobiologiju i humanu genetiku pri Medicinskom
fakultetu u Skopju.
• Infantilni autizam je bio dijagnostifikovan prema ICD-10 i
DSM-IV kriterijumima u nekoj od defektolo{kih i
medicinskih ustanovau Makedoniji.

8. 8
MATERIJAL I METODE
• Od svih ispitanika uzeto je 10 ml venske krvi pomoÊu
standardne venepunkcije u vakutajnerima sa EDTA (K3) nakon
roditeqske saglasnosti. U vreme uzimawa krvi nijedno od
autisti~nedecenijeuzimalo lekoveili antipsihotike.
• Plazma uzorci su bili odvojeni centrifugirawem krvi i zamrznuti
na-200
C svedok nijepo~elaanaliza.
• Serumski specifi~ni alergeni iz hrane (f76 alfa-lactalbumin, f77
beta-lactglobulin, f78 casein, f79 gluten, f98 gliadin) bili su
odreÚeni na automatskim imunofluorescentnim aparatom u
~vrstoj fazi ‡ Pharmacia UniCAP 100.

9. 9
MATERIJAL I METODE
• Podaci istra`ivawa su bili skladirani, grupirani i obraÚivani
u standardnim statisti~kim programima SPSS for Windows
11.0 verzijai Statgraphics Plus for Windows 2.1 verzija.
• Nivo signifikantnosti (p-vrednost) je ra~unato Student-ovim
t- testom, astatisti~ki zna~ajnim su uzeti vrednosti p < 0,05.

10. 10
Tabela 1. Plazma koncentracija specifi~nih alergijskih
IgEantitela (mgA/L)
Alergeni/
IgE
koncentraci
ja
Autizam
n=35
Bra}a-sestre
n=22
Majka
n=27
Otac
n=23
f76 alfa-
lactalbumin
0.47±0.43 0.39±0.18 0.35±0.00 0.35±0.00
f77 beta-
lactglobulin
0.43±0.26* 0.35±0.00* 0.35±0.00* 0.35±0.00*
f78 casein 0.45±0.35* 0.35±0.01* 0.35±0.00* 0.35±0.00*
f79 gluten 0.52±0.74 0.35±0.00 0.35±0.00 0.35±0.02
REZULTATI
*Svakavrednostjearitmeti~kasrednaveli~ina±standardnadevijacijaodbrojaslu~ajeva(n); p,
zna~ajnostrazlikeizmeÚuautisti~neosobe,braÊe/sestara,majkiio~eva(p <0.05).

11. 11
0
0,1
0,2
0,3
0,4
0,5
0,6
alfa-
lactalbumin
beta-
lactglobulin
casein gluten
Aut i zam
Br a} a-sest r e
Majke
O~evi
Slika 1: Plazma koncentracija na specifi~nih alergijskih
IgG antitela(kU/L)
REZULTATI
∗∗

12. 12
Tabela 2. Plazma koncentracija na specifi~nih
alergijskih IgG antitela (kU/L)
Alergeni/
IgG
koncentraci
ja
Autizam
n=35
Bra}a-sestre
n=22
Majka
n=27
Otac
n=23
f76 alfa-
lactalbumin
10.43±13.24* 9.27±20.98 1.07±2.20* 0.86±2.01*
f77 beta-
lactglobulin
9.44±10.35* 5.44±8.84 1.15±3.16* 0.74±1.56*
f78 casein 22.84±26.79* 12.98±19.97 2.64±4.95* 1.31±2.54*
f98 gliadin 12.83±21.06†
7.70±8.40 4.18±1.67†
3.29±1.60†
Svaka vredno st je aritmeti~ ka sredwa veli~ ina±standardna devijacija o d bro ja
slu~ ajeva (n); p, zna~ ajno st razlika izmeÚu autisti~ ih o so ba, braÊe/sestara, majki
i o ~ eva (*p < 0.001 ); ( †
p < 0.04).

13. 13
Slika2: Plazmakoncentracijaspecifi~nihalergijskihIgG
antitela.
0
5
10
15
20
25
alfa-
lactalbumin
beta-
lactglobulin
casein gliadin
Aut i zam
Br a} a-sest r e
Majke
O~evi
∗
∗
†

14. 14
Alergeni/
IgA
koncentraci
ja
Autizam
n=35
Bra}a-sestre
n=22
Majka
n=27
Otac
n=23
f76 alfa-
lactalbumin
1.19±0.38 1.10±0.20 1.24±0.50 1.17±0.35
f77 beta-
lactglobulin
1.25±0.45* 1.10±0.22* 1.33±0.60 1.26±0.48
f78 casein 2.10±1.94*†
1.44±1.02* 1.27±0.51†
1.21±0.35†
f98 gliadin 1.55±0.81 1.37±0.80 1.76±0.69 1.67±0.89
Tabela 3. Plazma koncentracije specifi~nih alergijskih IgA
antitela (kU/L)
Svaka vredno st je aritmeti~ ka sredwa veli~ ina±standardna devijacija o d bro ja
slu~ ajeva (n); p, zna~ ajno st razlika izmeÚu autisti~ nih o so ba, braÊe/sestara,
majki i o ~ eva (*p < 0.05); ( †
p < 0.01 ).

15. 15
0
0,5
1
1,5
2
2,5
alfa-
laktalbumin
beta-
lactglobulin
casein gliadin
Aut i zam
Br a} a-sest r e
Majke
O~evi
Slika 3: Plazma koncentracija specifi~nih alergijskih IgA
antitela.
∗
∗
†

16. 16
Ukupna IgE
antitela
(kU/L)
Autizam
n=35
Bra}a-
sestre
n=22
Majka
n=27
Otac
n=23
Minimalna
vrednost
3.37 2.0 3.85 4.7
Maksimalna
vrednost
3652 125.0 831.0 3523.0
Medijana
vrednost
50.7&†
27.85&
28.6†
43.6
Tabela 4. Plazmakoncentracijaukupnih IgE antitela(kU/L)
p, zna~ ajno st razlika izmeÚu autisti~ nih o so ba, braÊe/sestara, majki i o ~ eva; (&
p
< 0 . 0 2); (†
p < 0 . 0 4).

17. 17
DISKUSIJA
• Reichelt i sur. u 1991 kod 12 od 44 pacijenata nalaze visoke vrednosti
IgA antitela prema kazeinu, glijadinu i glutenu i potvrÚuju hipotezu
da ekskretirani peptidi u urinu autisti~nih pacijenata su poreklom iz
hrane.
• Otklawawem glutena i kazeina iz hrane, odnosno sprovoÚewem
dijete, zapazili su poboq{awe u simptomatologiji kao {to je: smawena
hiperaktivnost, poveÊana pa`wa i koncentracija, boqe razumevawe,
zainteresovanost za nove aktivnosti i sadr`aje, kao i poboq{awe
govora.

18. 18
DISKUSIJA
• Cade i sur. saop{tili su visok titar IgG antitela prema glijadinu kod
87% autisti~nih pacijenata i 86% sa {izofrenijom i visok titar IgG
antitela prema kazeinu kod 90% autisti~nih pacijenata i 93% sa
{izofrenijom.
• Povi{en titar IgA antitela prema glutenu ili kazeinu na{li su kod 30%
autisti~ne dece, dok 86% pacijenata sa {izofrenijom su imali
poveÊana IgA antitela prema glutenu i 67% prema kazeinu. Dijetu
bez glutena i kazeina koju su sproveli ovi autori pokazala je
poboq{aweu pona{awu kod 81% autisti~nedece.
• Ovi nalazi podr`avaju hipotezu da autisti~ne osobe stradaju od
apsorpcije egzorfina formirane u crevima zbog nekompletne digestije
glutenai kazeina.

19. 19
DISKUSIJA
• Analize su pokazale da plazma koncentracija IgG antitela prema alfa
laktalbuminu, beta laktoglobulinu i kazeinu je statisti~ki zna~ajno
veÊa kod autisti~nih osoba u odnosu na wihove roditeqe (p<0.001).
Ovo je saglasno visokim procentom pacijenata koji su imali IgG
antitelapremakazeinu {to sevidi u studiji kod Lucarelli i sur.
• Koncentracija IgG antitela prema glijadinu kod autisti~nih osoba bila
je statisti~ki znatno veÊa od one kod o~eva i majki (p<0.04),sli~no
nalazu kod Cade i sur.
• Nalaz statisti~ko zna~ajno poveÊanim koncentracijama specifi~nih
alergijskih IgG antitela kod autisti~nih osoba u odnosu na sve
kontrolne grupe je u direktnoj korelaciji sa nalazom poveÊane
vrednosti za IgG4 subklase imunoglobulina i ukazuje na ukqu~enost
alergijeu patogenezi sindroma.

20. 20
DISKUSIJA
• Sredwa vrednost plazma koncentracije IgA antitela prema beta
laktglobulinu kod autisti~nih osoba pokazala se statisti~ki zna~ajno
poveÊanauporoÚeno sawihovim braÊom i sestrama (p<0.05).
• Nivo kazeinskih IgA antitela kod autisti~ne grupe, takoÚe se pokazao
statisti~ki zna~ajno povi{enim u odnosu na kontrolnu grupu o~eva i
majki (p<0.01) i braÊe/sestara (p<0.05).
• Ovoj nalaz jeveomasli~an rezultatimakod Lucarelli i sur. koji nalaze
povi{ene vrednosti IgA prema kazeinu, laktalbuminu, beta-
laktglobulinu i ovalbuminu, sa rezultatima Cade i sur. koji su
detektirali visok titar IgA antitela prema glutenu i kazeinu i sa
nalazima Reichelta i sur. koji kod 27% autisti~nih pacijenata
pronalaze visoke vrednosti IgA antitela prema kazeinu, glijadinu i
glutenu.

21. 21
DISKUSIJA
• Specifi~na alergijska IgE antitela prema kazeinu i beta-laktoglobulinu
kod autisti~nih osoba imale su statisti~ki zna~ajno poveÊane
koncentracijeuporeÚeni sawihovim braÊom, sestramai roditeqima.
• Na{i rezultati u odnosu nazdravekontrolnesubjektesu dostasli~ni sa
studijom PeoveS. i pokazuju povi{enevrednosti zaukupni IgE.
• Zbog toga {to je u na{oj studiji za prvi put odreÚeno nivo IgE kod
autisti~nih osoba, nije moglo da se komparira sa domaÊim
rezultatima, veÊ je moglo samo sa Lucarelli-nom studijom gde se
primeÊuje da 33% od autisti~nih pacijenata imaju visoke ukupne
vrednosti zaIgE.

22. 22
DISKUSIJA
• U na{oj studiji 37% autisti~nih pacijenata imali su poveÊane IgE
vrednosti od sredwegeometrijskevrednosti.
• Pacijenti sa hiper IgE sindromom imaju: visoke serumske nivoe IgE,
hroni~ni dermatitis, rekurentne sinusne i pulmonalne infekcije,
simptomatologija koja se mogla videti pri uzimawu anamnesti~kih
podatakau na{oj seriji.
• Shaw W. (2000) pokazao je visoku korelaciju serumskih nivoa izme|u
ukupnih IgE i subklase IgG4 (r=0.75), a u na{oj studiji postoji
sredwakorelacijaizme|u ovedvevarijable (r=0.35; p=0.04).
• Rekombinantni citokin interleukin 4 (IL-4) poveÊava spontano
sintezu IgE i IgG4 imunoglobulina u kulturi limfocita kod pacijenata
sahiper IgE sindromom.

23. 23
DISKUSIJA
• Taj efekat rekombinantnog IL-4 prema IgE i IgG4 bio je inhibiran sa
niskim koncentracijama rekombinantnog gama interferona.
PoremeÊena regulacija IgE i IgG4 mo`da je uslovqena od
poremeÊeneregulacijeobacitokina.
• Nema sumwe da ovi na{i prvi rezultati ukazuju na postojawe
intolerancije ili alergije na neke produkte iz hrane posebno prema
kazeinu i betalaktoglobulinu i time potvrÚuju pretpostavku o
involviranosti alergija i drugih imunolo{kih poremeÊaja u
etiopatogenezi autizma.
• NameÊe se potreba za po~etak tretmana sa dijetom bez alergenskih
produkta u hrani kod autisti~nih osoba, {to je veÊ svetski trend.
Dijeta bez kazeina i glutena veÊ pokazuje korisne rezultate u
poboq{awu simptomatologijeu posledwih 10 godina.

24. 24
ZAKQU^CI
• Plazma koncentracija IgG antitela prema alfa-laktalbuminu je
statisti~ki zna~ajno veÊa kod autisti~nih osoba u odnosu na wihove
majkei o~eve(p < 0.001).
• Nivo beta-laktoglobulinskih IgG antitela kod autisti~ne grupe
pokazao se statisti~ki zna~ajno poveÊanim u odnosu na roditeqe
(p<0.001).
• Plazma koncentracija IgG antitela prema kazeinu je statisti~ki
zna~ajno veÊaod koncentracijekod wihovih roditeqa(p<0.001).
• Koncentracija IgG antitela prema glijadinu kod autisti~nih osoba bila
jestatisti~ki zna~ajno poveÊanaod onekod o~evai majki (p<0.04);

25. 25
ZAKQU^CI
• Plazma koncentracija IgA antitela prema beta laktglobulinu kod
autisti~nih osoba pokazala se statisti~ki zna~ajno vi{a od wihovih
braÊai sestara(p<0.05);
• Nivo kazeinskih IgA antitela kod autisti~ne grupe pokazao se
statisti~ki zna~ajno poveÊanim u odnosu na kontrolne grupe o~eva i
majki (p<0.01) i braÊe/sestara(p<0.05);
• Nivo specifi~nih alergiskih IgE antitela prema kazeinu i beta-
laktoglobulinu u serumu autisti~nih pacijenata bilo je signifikantno
veÊenego kod wihovih braÊe/sestarai wihovih roditeqa(p< 0.04);
• Titar ukupnih IgE antitela bio je statisti~ki zna~ajno veÊi kod
autisti~nih osoba za razliku od majki (p<0.04), braÊe i sestara
(p<0.02);

26. 26
ZAHVALNOST
• Ministarstvu zaobrazovawei nauku Republike
Makedonije;
• Institutu zaimunobiologiju i humanu genetiku
• Institutu zadefektologiju;
• Zavodu zarehabilitaciju sluha, govorai glasa;
• Zavodu zamentalno zdravqe;
• Specijalnom Zavodu-Demir Kapija;
• Porodicamakojesu u~estvovaleu studiju;