Povrzanost na biohemiskite nasrushuvanja kaj Down sy i autizam
•
0 likes•548 views
Predavanje na Prof. Dr. Vladimir Trajkovski so naslov: Povrzanost na biohemiskite narushuvanja kaj Down sy i autizam prezentirano na tribinata po povod svetskiot den za licata so Down syndrome odrzhano na 21.03.2013 na Filozofskiot fakultet vo Skopje
Recommended
Recommended
More Related Content
Viewers also liked
Viewers also liked (18)
More from Vladimir Trajkovski
More from Vladimir Trajkovski (20)
Povrzanost na biohemiskite nasrushuvanja kaj Down sy i autizam
- 1. Поврзаност на биохемиските нарушувања кај Down синдром и аутизам Проф. д-р Владимир Трајковски 21.03.2013 1
- 2. Која е поврзаноста на Down синдром (ДС) и аутизам? Во студија од 1979 било прикажано како екстремно ретка состојба да се има ДС и аутизам заедно. J Autism Dev Disord. 1979 Mar;9(1):31-6 20 г. подоцна во 1999, нова студија нашла најмалку 7% деца со ДС дека имаат аутизам. Dev med Child Neurol 1999 Mar;41(3):153-8 Во 2001 студија покажала дека аутизмот кај ДС не е воопшто редок . Dev Med Child Neurol 2001 Nov;43(11):750-4 2
- 3. Која е поврзаноста на Down синдром (ДС) и аутизам? • Бидејќи инциденцијата на аутизам е толку покачена кај популацијата со ДС треба да се постави прашањето дали има било какви сличности помеѓу децата со аутизам и ДС? Исто така е интересно да се постави прашањето што се сменило во 20 години од извештајот во 1979 кога аутизмот бил редок кај ДС до 1999 година кога е соопштено за 7% коморбидитет? 3
- 4. Оксидативен стрес Метаболички биомаркери на зголемен оксидативен стрес и оштетен капацитет на метилација кај децата со аутизам. Почетокот на оксидативниот стрес се случува во амнионската течност за време на бременост со ДС. Мерење изопростани во амнионската течност на бременост со ДС како маркер за нарушување на липидите со слободни радикали. 9-пати зголемени изопростани биле пронајдени во амнионската течност на бремени жени со ДС фетуси. 4
- 5. Оксидативен стрес • Оксидативниот стрес се јавува рано во бременоста и ја поддржува идејата за тестирање дали пренатална антиоксидантна терапија може да го спречи или одложи почетокот на оксидативниот стрес кај популацијата со ДС. • Дали оксидативниот стрес кај бремените жени може да придонесе за ризикот од аутизам во нивното потомство? 5
- 6. Ген лоциран на 21 хром. methionine L THF SAM L B12 MS SAH CH3-THF (Methyl THF) homocysteine L “L” означува намалени CBS концентрации кај ДС и аутизам cystathionine споредено со контроли. cysteine GST SOD L H2O2 GSH GPx GR H2O GSSG 6
- 7. Споредба на ДС и аутизам Значително зголемување на плазма концентрациите на хомоцистеин и метотрексатна лимфоцитна цитотоксичност била забележана кај мајки на децата со ДС што е конзистентно со ненормалниот фолатен метаболизам и метаболизам на метилни групи. Покачен хомоцистеин е ризик фактор да се има дете со ДС. 7
- 8. methionine THF SAM B12 MS SAH H CH3-THF (Methyl THF) homocysteine H “H” означува зголемување кај мајките на ДС споредено со cystathionine контролите. “?” = не е мерено. cysteine GST SOD ? H2O2 GSH GPx GR ? H2O GSSG 8
- 9. Споредба на ДС и аутизам Зголемен хомоцистеин е ризик за дефекти на неврална цевка. Мајките можеби имаат зголемен хомоцистеин (маркер за функционален дефицит на фолати) пред да настапи концепција на нивниот ДС фетус. 9
- 10. Споредба на ДС и аутизам Споредба на биохемиските наоди кај мајките н деца со ДС и мајките на деца со аутизам. 86 мајки на деца со аутизам се разликувале од 200 контроли : Висок хомоцистеин Висок SAH Низок GSH ( глутатион ) Зголемен GSSG ( оксидиран глутатион ) Непубликувани податоци од лабораторијата на Dr. Jill James 10
- 11. Споредба на ДС и аутизам 8 6 мајки на 200 деца со контролни аутизам мајки Хомоцистеин 9.8 7.4 SAH 32.9 23 GSH 5.0 7.3 GSSG 0 .32 0 .24 11
- 12. methionine THF SAM B12 MS SAH H CH3-THF (Methyl THF) homocysteine H Високи и ниски вредности кај родители на аутизам cystathionine споредени со контроли. cysteine GST SOD L H2O2 GSH GPx GR H H2O GSSG 12
- 13. Споредба на ДС и аутизам Постои ли индикација дека зголемениот хомоцистеин најден кај мајките на децата со аутизам може да постои пред нивната бременост? Зголемен хомоцистеин е асоциран со депресија. Семејна историја за депресија кај аутизмот. Am J Psychiatry 1999 Apr;156(4):557-63 13
- 14. Споредба на ДС и аутизам Постојат ли докази дека алтерацијата на хомоцистеинскиот метаболизам може да го зголеми ризикот да се има дете со аутизам? Антиепилептикот Valproate е користен да индуцира анимален модел на аутизам. Што прави valproate во биохемијата на мајките ? Постојат многу сличности меѓу аутизам и антиконвулзивниот синдром што се гледа кај децата чии мајки земале valproate за време на бременост . 14
- 15. methionine THF SAM B12 MS SAH H CH3-THF (Methyl THF) homocysteine H Стрелките покажуваат зголемување и намалување забележано со valproate. cystathionine Буквите покажуваат зголемување или намалување кај мајките на децата со аутизам споредено со контролните мајки. cysteine GST SOD L H2O2 GSH GPx GR H H2O GSSG 15
- 16. Споредба на ДС и аутизам Постои хипотеза дека ненормалниот хомоцистеински метаболизам кај мајките на деца со аутизам бил присутен за време на бременоста и може да дејствува на сличен начин како експозиција на валпроат. Ако е така, може да се претпостави дека матката како средина на зголемен оксидативен стрес може да предиспонира појава на аутизам особено кога ќе се комбинира со дополнителен постнатален оксидативен стрес. 16
- 17. Споредба на ДС и аутизам Близнаци Почесто и кај двете ДС и АСН Биохемија Кај деца со ДС и АСН – Намалени Methionine, SAM, Hcy, GSH – Зголемен оксидиран глутатион - GSSG Кај мајките со ДС и АСН – Зголемени SAH и Hcy – Сличен наод се гледа и кај експозиција на valproate Целијачна болест 1 од 14 лица со ДС има целијачна болест Извештаи за зачестена целијачна болест кај семејствата со АСН. 17
- 18. Споредба на ДС и аутизам Автоимуни нарушувања • Кај ДС – зачестена појава на автоимуни нарушувања со целни органи: панкреас, тироидеа, зглобови, надбубрежна жлезда, гастрична мукоза и мозок. • Кај аутизмот постои присуство на автоимуни нарушувања во семејството со болести на панкреас, тироидеа, зглобови и мозок. Цинк • Извештаи за ниска концентрација на цинк кај двете ДС и АСН. Тироидни нарушувања • Висока зачестеност на антитела кон тироидеа кај ДС. • Семејните автоимуни тироидни болести се ризик фактор за аутистична регресија . 18
- 19. Споредба на ДС и аутизам Нарушен имун систем ДС – Имуносупресија – Намалена NK клеточна активност – Нарушувања во CD4, CD8, и CD26 – Намален IL-2 – T и B клеточни нарушувања Аутизам – Имуниот систем изместен кон Th2 – Намалена NK клеточна активност – Ненормален CD4/CD8 однос. 19
- 20. Споредба на ДС и аутизам Одговор на MethylB12 ДС - in vitro студија покажала позитивен метаболен одговор на MeB12 Аутизам - покажува позитивен метаболен одговор на MeB12 MeB12 се покажал : Корисен кај ревматоиден артритис Зголемена NK клеточна активност Позитивно го засега CD4/CD8 односот Зголемува активност на methionine синтетаза 20
- 21. Користење на Glutathione Зголемена експресија кај ДС cysteine GST Детоксикација на SOD L лекови и хемикалии H2O2 GSH GPx GR H2O GSSG Нагорна регулација со експозиција на метал GSH: glutathione GST: glutathione transferase GSSG: оксидиран glutathione SOD: superoxide dismutase GR: glutathione reductase H2O2: водород пероксид GPx: glutathione peroxidase 21
- 22. ДС и жива Студиите покажуваат зголемена експресија на SOD и зголемен оксидативен стрес кај Down синдром. Студиите покажале намалени нивои на GSH кај DS. Докажан факт е дека живата и др. метали го намалуваат GSH зависно од дозата . Анималните модели и студии кај луѓето нашле холинергична дисфункција кај ДС. Потврдено е дека експозиција на живата може да индуцира холинергична дисфункција. 22
- 23. Митохондрии кај ДС Добро е документирано дека лицата со ДС имаат митохондријална дисфункција. Природата на оваа дисфункција е мултифаториелна и вклучува : – Нарушена митохондриска активност на ензимите Цитохром оксидаза (complex IV) Изоцитрат дехидрогенза ( ензим на Крепсов циклус ) Намалени протеински нивои на complex I Намалена генска експресија на ATP аза ( ефекти на функционирање на комплекс V) . 23
- 24. Митохондрии кај ДС – Акумулација на токсични слободни радикали Започнува во утерус – Студии на фетален мозок на ДС и амниоцити покажале дека митохондриската дисфункција се случува пред раѓањето. – Митохондриите кај ДС имаат помал потенцијал на митохондриската мембрана кој, ја зголемува 24 чувствителноста на овие органели од
- 25. Митохондрии кај АСН 9 ноември 2007 американскиот суд пресудува во корист на случај со аутизам предизвикан со вакцина. Тврдењето било дека вакцинациите го влошуваат основното митохондријално нарушување што резултира со знаци на АСН. Спин на медиумите : ова беше необичен случај - митохондријалните нарушувања се ретки. 25
- 26. Митохондрии кај АСН Уште во 1998 покажано дека митохондријална дисфункција е поврзана со аутизам. Се проценува дека до 20% од децата со аутизам можат да имаат митохондријална болест. Оттогаш, голем број на други студии ја имаат забележано оваа поврзаност со една подгрупа на деца со аутизам. – J Child Neurol. 2002 Jun;17(6):435-9. – Ann Neurol. 2003 Jun;53(6):801-4. – J Child Neurol. 2004 May;19(5):379-81. – J Autism Dev Disord. 2004 Dec;34(6):615-23. – Dev Med Child Neurol. 2005 Mar;47(3):185-9. – J Autism Dev Disord. 2006 Nov;36(8):1137-40. – J Child Neurol. 2007 Sep;22(9):1121-3. 26 – Dev Med Child Neurol. 2007 Oct;49(10):726-33.
- 27. Митохондрии кај ДС/АСН Митохондриите кај ДС имаат помали мембрански потенцијали што се должи на зголемена чувствителност на овие органели на штетните агенси. Дали thimerosal може да биде еден од оштетувачките агенси? 27
- 28. Митохондрии , жива и хомоцистеин Живата ја индуцира SOD и го зголемува H 2O 2. Присуството на хомоцистеин и H 2 O 2 комбинирано може да предизвика митохондриско оштетување . Каде може да биде зголемен хомоцистеин ? – Лица што користат valproate – Мајки на деца со Down синдром – Мајки на деца со аутизам – Лица со депресија 28 – Лица со кардиоваскуларни болести , итн.
- 29. ДС и жива Други абнормалности кои се забележани кај ДС и може да бидат погодени од изложувањето на жива вклучуваат: Дизрегулација на калциум Нарушувања на метаболизам на глутамат Автоимуни нарушувања Леукемија Тимеросалот индуцира невронска апоптоза предизвикувајќи ги цитохром C и апоптоза-поттикнувачкиот фактор да се ослободат од митохондриите. 29
- 30. Карцином (ДС, аутизам и жива) Карцином / глутатион порзаност – ДС – низок глутатион. – Аутизам – низок глутатион. – Карцином – ниски нивоа на глутатион ги прават луѓето посензитивни кон DNA оштетувања од различни средински фактори. Заради ова се очекува карциномот да е почест кај ДС и аутизам. – Децата со ДС имаат 15-20 пати зголемена појавност на леукемија. – Постои зголемен морталитет од карцином кај лица со аутизам . – Забележана е заедничка појавност на аутизам и леукемија. 30
- 31. Карцином (ДС, аутизам и жива) Живата во ниски концентрации е мутагена. Мутагеноста на живата е каузално поврзана со нејзината способност да индуцира создавање на H 2 O 2 . Затоа децата со низок глутатион може да бидат со повисок ризик за карцином поради изложеност на тешки метали и други еколошки токсини. Живата предизвикува формирање на H 2 O 2 преку ензимот CuZn- SOD кој е прекумерно 31
- 32. Заклучоци Постои поврзаност на биохемиските нарушувања кај Down синдром и аутизам. Постои оксидативен стрес и кај двете состојби. Зачестена појавност на автоимуни нарушувања и кај двете состојби. Докази за митохондриски нарушувања и кај двете состојби. Етиолошка поврзаност со жива. Намален глутатион и кај двете состојби и зголемен ризик за карциноми. 32
- 33. Препораки Студиите да се спроведуваат од независни истражувачи без конфликт на интереси. Акцентот да биде ставен на биолошките механизми, а не на епидемиологијата. Спроведување на анимални студии да се докаже сензитивноста кон тимеросал. Студиите за ДС и аутизам да добијат исто ниво на внимание како тие на ДС/Алцхајмерова болест и 33
- 34. P rof. d-r Vladimir T rajkovski (pretsedatel) Institut za defektologija, Filozofski fakultet, Univerzitet “Sv. Kiril i Metodij” 1000 Skopje, Bul. “Гоце Делчев 9А” Tel.: +389-2-3148-834; Faks: +389-2-3118-143 E-mail: president@mssa.org.mk Web-site: http://www.mssa.org.mk 34
Editor's Notes
- I would like to read the conclusion. (read it) Thus, we know at least in DS children that the condition of oxidative stress occurs even before birth.
- 1.) These results reflect a combination of genetics, nutrition and environment. 2.) Elevated hcy is a risk factor for having a child with DS . ) 3.) Let’s take a look at this on the biochemical chart.
- 1.) The elevated SAH is unpublished data from Jill’s lab.
- 1.) NTDs are associated with elevated hcy. 2.) this could mean the moms are under oxidative stress and therefore the child maybe as well 3.) DS children and AD and DS moms and AD. Increase hcy is a risk factor for AD. Accumulated oxid stress causing mitochondrial damage over years and resultant illnesses. 4.) refer to my pre-conference slides on their disk provided by zenwoks
- 1.) Unpublished data from Dr. JillJames. Is in the process of being written up for publication. 2.)It is interesting to note that both dads and moms were looked at and they did not differ from each other. Shared environment and shared dietary patterns.
- 1.) Since elevated hcy along with lower GSH and increased GSSG is what has been found in moms who have children with NTDs. As I mentioned earlier, NTDs are increased in families with DS. I wonder if this is true in families with autism as well. This would include mild forms including tethered cord or maybe even things like cleft palate. 2.) The mean hcy level of moms of DS children was higher than that seen in the data collected thus far in the autistic moms. 3.) Do families of autistic children have a higher occurrence of Alzheimer's which is also associated with elevated hcy?
- Increased HCY and SAH as seen in DS moms. Low GSH and increased GSSG indicates oxidative stress in the moms.
- 1.)“The high rate of depression in the parents of the autistic probands was consistent with the high rates of depression and anxiety detected in the grandparents and aunts and uncles in the autism families by family history.” “Relatives of autistic individuals have high rates of major depression that cannot be explained by the increased stress associated with raising an autistic child.” 2.) Also, in my pre-conference talk I discussed the elevated CSF hcy and evidence of oxidative stress found in patients who have Fm or CFS. While no one has tried to determine the incidence of these disorders in families with autism, I have reason to believe these disorders are over represented in this group. Do these disorders precede the birth of their child with autism. Implications for increased risk of AD as seen in the DS moms.
- 1.)Is there any indication that alterations in homocysteine metabolism can increase the risk of having a child with autism? 2.)To answer that question we need to look at a drug called valproate. (click)
- 1.)In other words,I believe children with autism may have suffered from oxidative stress prior to their diagnosis of autism(via their maternal environment) and that this oxidative stress might make them more sensitive to environmental insults. 2.) If true, then this concept allows for both autism which manifests from birth (severe stress such as that which may be seen with valproate) as well as regressive autism (requiring an additional postnatal insult). 3.) All of this is an area which needs to be actively pursued. Keep in mind that these profiles represent the intersection of nutrition, genetics and environment combined.
- As way of summary for what we have discussed so far…
- A family like Gloria’s has it all. Twins, DS, autism, NTD, celiac, RA., thyroid dysfunction. I bet her family is not the only one.
- In continuing our parallel we see altered immune function in
- 1.)So how wise is it to inject DS babies who already suffer from oxidative stress with mercury that may further increase this burden? 2.) Did the CDC look at this issue and prove it was safe before mandating our DS infants be injected with thimerosal?
- Amniocytes - cell of a fetus which is suspended in amniotic fluid. The fetal DS brains where studied using mass spectroscopy. It has been proposed (and supported by current findings) that mitochondrial dysfunction may be the mechanism by which the nondisjunction of DS occurs in the first place. This would be consistent with the data I showed earlier wherein increased hcy in moms might be associated with maternal mitochondrial damage as is seen with advanced aging. Expression of the mitochondrial ATPase6 gene and Tfam in Down syndrome. Mol Cells. 2003 Apr 30;15(2):181-5.
- Were any of these biological parameters study prior to recommending DS children receive vaccines with thimerosal?
- Regarding cancer:
- There are currently no studies cited in pub med for DS and mercury
- Why have DS children not been investigated for autism to the same degree they have been studied for alzheimer’s and leukemia?