Plenarno predavanje na Prof. Dr. Vladimir Trajkovski na votriot kongres na logopedi odrzhan od 15 do 17 maj 2015 godina vo hotel Park vo Belgrad, Srbija

1. Univerzitet “Sv. Kiril i Metodij”
Filozofski fakultet − Skopje
Institut za defektologija
Medicinska genetika i njena primena
kod govornih, jezičkih i slušnih
poremećaja
Prof. d-r med. Vladimir Trajkovski
Beograd, 15.05.2015

2. 2
UVOD (1)
Medicinska genetika je grana medicine koja uključuje
dijagnostikovanje i lečenje naslednih bolesti.
Za logopede i audiologe bitno je da razumeju načela
medicinske genetike, genetskog testiranja i genetskog
savetovanja.
Dokazi koji su prikupljeni u poslednje dve decenije
podržavaju hipotezu da specifični jezički poremećaji i
poremećaji sluha mogu agregirati u porodici i samim tim,
mogu da sadrže genetsku komponentu.
Glavni podsticaj za skrining sluha odojčadi je poboljšanje
govora i jezičkih potencijala kod dece koja su rano
identifikovana.

3. 3
UVOD (2)
Porodična agregacija je kompatibilna sa ulogom genetskih
faktora rizika, ali poremecaji mogu nastati i kao posledica
uticaja zajedničke životne sredine pojedinaca iz iste
porodice.
Ovaj problem može da se reši u velikoj meri istražujući
uzorke blizanačkih parova, u kojima bar jedan član ima
poremećaj govora i jezika.
Deca sa specifičnim jezičkim poremećajima imaju 4 puta
veće šanse da imaju porodičnu istoriju bolesti nego deca
koja nemaju takvo oštećenje, a stopa podudarnosti
poremećaja je skoro dva puta veća kod monozigotnih
blizanaca u poređenju sa dizigotnim blizancima.

4. 4
UVOD (3)
Genetski mehanizmi koji su u osnovi govornih i jezičkih
poremećaja su poligenski u prirodi, uključujući složene
interakcije između nekoliko zajedničkih genetskih varijanti i
faktora životne sredine.
Istraživači su nedavno počeli da identifikuju genetske
faktore koji mogu da igraju ulogu u nastanku poremećaja
govora i jezika.
Identifikacija genetskih faktora rizika omogućava
razjašnjenje bioloških puteva i neuroloških mehanizama koji
doprinose usvajanju govora i jezika i igraju ključnu ulogu u
nastanku poremećaja govora i jezika.
Prepoznavanje etiologije gubitka sluha može uticati na
klinički tretman, poboljšanja preciznosti prognoze i
poboljšanja genetskog savetovanja i procenu verovatnoće
recidiva za rođake gluvih osoba.

5. 5
CILJ RADA
Cilj ovog rada je da razmotri nedavna
otkrića koja ukazuju na genetsku
predispoziciju govornih, jezičkih i
slušnih poremećaja.

6. 6
Uloga genetskih faktora u nastanku
govornih i jezičkih poremećaja
Kod specifičnih jezičkih poremećaja (SJP) genetska
komponenta je veoma izražena.
SJP se javlja kod 5% do 8% dece predškolskog uzrasta u
engleskom govornom području (pre svega Velike Britanije i
SAD) i predstavlja doživotno stanje sa povećanim rizikom
nastanka poremećaja u ponašanju, socijalnih problema i
deficita pismenosti.
SJP pokazuje značajno preklapanje sa asocirajućim
razvojnim poremećajima, kao što su ADHD, disleksija,
govorno slušnih poremećaja i autizam.
Otkrivanje gena koji su etiopatogenetski povezani
omogućava bolje razumevanje uzroka jezičkih poremećaja,
što je dovelo do razvoja boljih dijagnostičkih i terapijskih
strategija.

7. 7
FOXP2 gen (1)
Mogućnost da ljudski jezik ima genetske korene pokrenuta
je pre 40-ak godina od strane lingvista Noama Chomskog i
neurologa Erika Lindberga.
Ovo je prvi gen koji je uključen u poremećaj govora i jezika,
i identifikovan je u jednoj velikoj porodici s verbalnom
dispraksijom.
Pored njihovih problema u govoru, pogođeni članovi ove
porodice su imali izražene receptivne jezičke deficite i u
nekim slučajevima, probleme u pisanju i neverbalne
kognitivne poremećaje.
FOXP2 gen nalazi se na hromozomu 7q (OMIM 605317).
U 2001 Lai i sar. nalaze mutaciju u FOXP2 genu u
monogenskih formi govornih i jezičkih poremećaja i to u tri
generacije heredograma (KE porodice) i kod rodbinski
nepovezanog pojedinca sa hromozomskom translokacijom.

8. 8
FOXP2 gen (2)
U oba slučaja, poremećaj se karakteriše verbalnom (ili
artikulacijskom) dispraksijom, to jest, teškoćama u kontroli
kretanja i redosleda aktiviranja orofacijalnih mišića,
uzrokujući deficit u proizvodnji fluentnog govora.
Studija KE porodice je pokazala da probleme produkcije
govora prati kompleksni niz jezičkih deficita i pisanih
jezičkih problema, a kod nekih članova neverbalni kognitivni
poremećaji.
FOXP2 gen kodira DNK-vezujući protein iz FOX porodice.
Ovaj protein deluje kao transkripcijski represor i ima 4
alternativna izooblika.
FOXP2 gen pokazuje rašireni obrazac izražavanja u većini
tkiva.
Ovaj gen je od posebnog značaja u CNS, njegova
disfunkcija remeti razvoj i funkciju motornog korteksa i
strijatuma u mozgu.

9. Gde je FOXP2 gen lociran?
Korelacija setova
malih porcija DNK
između ugroženih i ne
ugroženih članova
porodice KE
Varijacije u malom
lokusu dužeg kraka
hromozoma 7

10. KE porodica
•Afektirani članovi porodice pokazuju
specifični jezički poremećaj.
•Poremećaj je povezan sa mutacijom
na samo jednom AD genom.

11. Heredogram KE porodice

12. 12
FOXP1 gen
FOX porodica se sastoji od preko 40 članova raspoređenih u
19 podgrupa (od FOXA do FOXS) prema specifičnim
kriterijumima unutar DNK vezujućeg domena.
FOXP podfamilija obuhvata četiri gena (FOXP1-4) sa
različitim funkcijama. Proteini kodirani ovih gena vežu se jedni
sa drugima tako da formiraju aktivan heterodimer DNK
vezujuće molekule.
FOXP1 mutacije vode do deficita u razvoju motornih i
govornih funkcija.
Funkcija FOXP1 proteina u mozgu ostaje nejasna, ali
nedavne studije sugerišu da može igrati ulogu u diversifikacije
motornog neurona, kroz svoje interakcije sa proteinima HOX
porodice; u neuronskom migracijom, preko otvaranja Reelin
signalnih puteva; i u neuronskom diferencijacijom, preko
regulacije Pitk3 proteina.
FOXP1 gen može biti uključen u određivanju neuronskih
krugova od značaja za razvoj govora i jezika.

13. 13
CNTNAP2 gen (1)
CNTNAP2 gen na hromozomu 7q (OMIM 604569) je prvi gen
koji je povezan sa genetski složenim oblicima SJP.
FOXP2 direktno vezuje regulatorni region CNTNAP2 gena.
CASPR2 je protein kodiran od strane CNTNAP2, koji je član
porodice neurexin.
CASPR2 protein posreduje interakcije između neurona i glija
ćelije tokom razvoja nervnog sistema, a takođe je uključena u
lokalizaciji kalijumovih kanala unutar diferenciranjem aksona.
Oboje, neurexini i neuroligini su snažno povezani s autizmom,
i pokazuju jako preklapanje sa SJP.
CNTNAP2 kodira protein neurexin koji je odgovoran za
lokalizaciju kalijumovih kanala u razvojnim neuronima i igra
važnu ulogu u olakšavanju aksonalno - glijalnih interakcija.

14. 14
CNTNAP2 gen (2)
Strukturne studije MNR utvrdile su da pojedinci koji nose dve
kopije genetičke ''rizične varijante'' prethodno povezane sa
autizmom, imaju značajno smanjen obim sive i bele mase u
nekoliko moždanih regiona, uključujući i prefrontalni korteks,
gyrus fusiformis, okcipitalni korteks i cerebelum, koji su važni
kod autističnog poremećaja.
CNTNAP2 igra ključnu ulogu u razvoju neurona i perturbacije
u funkciji doprinose preosetljivosti ka širokom rasponu od
neurorazvojni psihijatrijskih poremećaja do normalne varijacije
u funkciji mozga.
Stoga CNTNAP2 može da se posmatra kao neuronski
tampon; suptilni prekidi samo ovog gena može biti nedovoljan
da izazove poremećaj, ali može staviti kritično opterećenje na
neurološke sisteme koji manifestuju na različite načine u
zavisnosti od prirode dodatnih faktora opterećenja.

15. 15
ATP2C2 i CMIP geni (1)
Kalcijum-transportna ATPaza 2C2 (ATP2C2) i c-MAF protein
(CMIP) geni nalaze se na hromozomu 16q, identifikovani su
kao SJP kandidat geni sa pozicionim kloniranjem.
ATP2C2 i CMIP eksprimiraju se u mozgu, mada se malo zna
o njihovoj ulozi u tom tkivu. Hipotetički veze mogu biti između
svojih pretpostavljenih funkcija i jezika i procesa u vezi sa
memoriranjem.
CMIP protein čini deo ćelijskog kostura, vezuje plazma
membrane citoskeleta, i igra ulogu u neuronskoj migraciji i
procesima formiranja sinapsi.
CMIP je u interakciju sa filamin A i nuklearnim faktorom kB, od
kojih oba imaju značajne neurološke funkcije.
ATP2C2 je odgovoran za uklanjanje kalcijuma i mangana iz
citosola u Goldžijevom telašcu.

16. 16
ATP2C2 i CMIP geni (2)
Kalcijum je važan jon u regulaciji mnogih neuronskih
procesa, uključujući radnu memoriju, sinaptičke
plastičnosti i neuronske pokretljivosti, a manganova
disregulacija je povezana sa neurološkim
poremećajima.
Karakterizacija ovih faktora ne samo da će obezbediti
definitivne dokaze za uključivanje ovih gena, već
takođe može da dovede do identifikacije daljih
neuroloških puteva koji doprinose sticanju jezika.

17. 17
Genetski faktori kod slušnih
poremećaja (1)
Uzroci oštećenja sluha mogu biti genetski i negenetski.
Genetski gubici sluha su zbog jedne ili više lezija širom
genoma koje se mogu ispoljiti pri rođenju ili nešto kasnije u
životu.
Negenetski, "stečeni" gubitak sluha je posledica činilaca
životne sredine koji dovode do oštećenja sluha: meningitis,
otitis media, traumatske povrede kao što su perforacija bubne
opne, prelom lobanje i akustičke traume, upotrebe toksičnih
lekova kao što su aminoglikozidni antibiotici.
Genetski gubitak sluha se javlja 1 u 2000 do 1 u 650
živorođenih.
Oko 70 % slučajeva su nesindromski.

18. 18
Genetski faktori kod slušnih
poremećaja (2)
Istraživanja pokazuju da se nesindromski gubitak sluha
(NSGS) u 75 % nasleđuje kao AR.
10-20 % slučajeva se nasleđuje kao AD.
1-5% su X vezano recesivna.
Oko 1% ljudskih gena, odnosno 200 do 250 gena je
odgovorno za nasledni gubitak sluha.
Identifikovano je više od 100 lokusa i 55 gena koji su
uključeni u nesindromski gubitak sluha.

19. 19
Nesindromski gubitak sluha (NSGS) (1)
Genetski uzrokovan gubitak sluha za visoke frekvencije se
javlja bez abnormalnosti u drugim organima, klasifikovan je
kao ne-sindromski gubitak sluha.
Različiti geni koji kodiraju proteine kao što su: gup junctions
(Connexin kodiranja gena), motor proteini (miosini)
citoskeletni (aktin), jonski kanali, strukturni proteini (Tectorin
alfa, Otoancorin, Stereocilin, itd), faktori transkripcije
(POU3F4, POU4F3), microRNA geni su uključeni u gubitak
sluha.
GJB2 mutacije se vide u 50% AR gubitka sluha kod belaca.
Neki geni, kao GJB2 gen, su izraženi u raznim organima tela
dok su drugi poput OTOAncorin izraženi samo u unutrašnjem
uhu.

20. 20
Nesindromski gubitak sluha (NSGS) (2)
AR nesindromski GS (ARNSGS) prvi put je opisan 1846.
Najteži oblik urođenog GS u kojem postoji defekt kohlee u
skoro svim slučajevima.
Identifikovano je 46 gena i skoro 100 lokusa odgovornih za
gubitak sluha. Mutacije Connexin 26 gena se razlikuju u
zavisnosti od geografskog mesta i nacionalnosti.
Najčešći geni koji izazivaju ARNSGS su: GJB2 i GJB6
geni i connexin, MIO15A gena u DFNB3 lokusu, SLC26A4
gena u DFNB4 lokusu, TMC1 gen u DFNB7 / 11 lokusu,
TMPRSS3 gen u DFNB8 / 10 lokusu, OTOF gena u
DFNB9 lokusu, CDH23 gen u DFNB12 lokusu, TMHS ili
LHFPL5 gena u DFNB67 lokusu.

21. 21
Nesindromski gubitak sluha (NSGS) (3)
Blagi i progresivni oblici gubitka sluha sa kasnim početkom su
uobičajeni fenotipovi u vezi sa AD oblikom oštećenja sluha.
Oko 25 gena i više od 60 lokusa je prijavljeno za ADNSGS.
Mutirani geni su: VFS1, KCNK4, COCH i GJB2.
Postoji manje X-vezanih oblika gubitka sluha (DFNX) nego
ARNSGS i ADNSGS.
X-vezani oblik gluvoće odnosi se na prelingvalni ili progresivni
gubitak sluha u različitim porodicama.
5 lokusa i 3 gena (POU3F4, SMPKS i PRPS1) je prijavljeno
za X-vezani gubitak sluha.
Samo 1 lokus je povezan sa hromozomom Y (DFNY1) koji je
pronađen u veoma velikoj kineskoj porodici (7 generacija).

22. 22
Nesindromski gubitak sluha (NSGS) (4)
Zbog važne funkcije mitohondrija u proizvodnji hemijske
energije kroz proces oksidativne fosforilacije, mitohondrijalne
DNK mutacije mogu prouzrokovati sistemske
neuromsukularne poremećaje kao što je gubitak sluha.
mtDNK mutacije mogu biti nasleđene ili stečene.
Nasleđene mutacije mitohondrijalne DNK mogu izazvati
mnoge kliničke manifestacije, uključujući miopatije,
neuropatije, šećerne bolesti i gubitak sluha.
Stečene mitohondrijalne mutacije mogu biti povezane sa
starenjem i gubitkom sluha u vezi sa starošću ili presbicusis.

23. 23
Sindromski gubitak sluha (SGS)
Oštećenje sluha kao sastavni deo kliničkog fenotipa javlja se u
više od 400 genetskih sindroma.
Prisustvo kliničkih karakteristika koje prate oštećenja sluha
može varirati u širokom obimu, a oštećenja sluha su često
blaga, nestabilna, i javljaju se u kasnijoj dobi kod ovih
sindroma.
Sindromski oblici gubitka sluha su odgovorni za do 30%
prelingvalnih oštećenja sluha.
Značajan deo ovih poremećaja čine monogenski poremećaji.
Najčešći sindromi koji su povezani sa gubitkom sluha su:
Usher sindrom, Pendred sindrom, Alport sindrom,
Waardenburg sindrom, Branchio-Oto-bubrežni sindrom i
Stickler sindrom.

24. • Alport sindrom
• Apert sindrom
• Crouson sindrom
• Neurofibromatoza
• Osteogenesis imperfecta
• Treacher Collins sindrom
• Waardenburg sindrom
AD sindromi

25. Apert sindrom
Kraniosinostoza
Lice sa izgledom žabe
Strabizam
Hipoplazija srednjeg dela od lica,
klunasti nos, mikrognatija
Dlanovi u obliku kašike zbog
sindaktilije.
Konduktivno oštećenje sluha
Govorni problemi.

26. Crouzon sindrom
Kraniofacijalna dizostoza
Brahicefalus
Orbitalna hipoplazija, hipertelorizam, strabizam
Isturena donja vilica, zbog hipoplazije gornje
nos je kao „papagajski kljun“,
Mehaničko oštećenje očnog živca
Oštećeni sluh
Komunikativne poteškoće i
Intelektualna ometenost sa čestim glavoboljama

27. Neurofibromatoza
Neurofibromatozni tumori
Cafè au lait pigmentacije kože
Nevusoidne telangiektazije
Bilateralni akustički neurom
Tinitus
Ataxia
Hrapav, monoton glas, vokalni
tremor, hipernazalnost, neprecizna
produkcija konsonanata

28. Osteogenesis imperfecta tip I
Fragilne i lomljive kosti
Plave sklere
Konduktivan, senzoneuralan i mešan GS
Dentinogenesis imperfecta
Hiperelastičnost zglobova i ligamenata
Mandibularni prognatizam
Razvoj artikulacije može biti sprečen

29. Treacher-Collins sindrom
mandibulofacijalna dizostoza
maksilarna hipoplazija
mikrognatija
rascep nepca
antimongoloidno postavljeni oči sa kolobomom donjeg kapka
loše strukturirane i male aurikule,
relativno prominentan nos,
gubitak sluha

30. Waardenburg sindrom
Beli pramen na kose, bele trepavice i obrve,
Heterohromija iridis, hipertelorizam,
Depigmentacije po koži,
Rascep usana i nepcu,
Širok i visoki nosni most
Senzoneuralna gluvost sa anomalijama vestibuluma, kohlee i
polukružnih kanala.

31. • Laurence-Moon-Biedl sindrom
• Pendred sindrom
• Refsum sindrom
• Riley-Day sindrom
• Usher sindrom
AR sindromi

32. Pendred sindrom
Urođeno, teško bilateralno oštećenje
sluha perceptivnog tipa.
Pojava strume sa blagom
hipotireozom što dovodi do MR.
Defekt u organifikaciji tiroidnog
hormona.
Teški govorni i jezički problemi.

33. Refsum sindrom
Retinitis pigmentosa, noćna slepoća
Hronični polineuritis,
Cerebelarna ataksija,
Progresivna senzoneuralna gluhoća,
Skeletni deformiteti: spondilitis,
egzostozis sternuma, kifoskolioza.
Progresivna senzoneuralna gluvoća,
koja se javlja u 2-3 deceniji.
Gubljenje preciznosti sibilanata,
gubljenje preciznosti samoglaskih,
povećen vokalni intenzitet i
povećena vokalna frekvencija, u
kasnijim fazama hipernazalnost i
grubi glas.

34. Usher-ov sindrom
•Retinitis pigmentosa
•Vestibularna disfunkcija.
•Infertilitet kod muških.
•Mentalna retardacija i psihoza.
•Kongenitalna gluhoća (teška
do duboka).

35. • Oto-palato-digital sindrom
• Wildervanck sindrom
X-vezani sindromi

36. Oto-palato-digital (Taybi) sindrom
Slušno oštećenje
Rascep nepca
Generalizovana displazija kostiju i limitirana
ekstenzija lakta
Antimongoloidna postavljenost očiju.
Široki nosni most.
Laka intelektualna ometenost
Muškarci češće obolevaju

37. Klippel-Feil-ova anomalija
Wildervanck sindrom
Cerviko-okulo-akustični sindrom
Senzoneuralna gluhoća.
Klippel-Feil-ova anomalija.
Retruzija očiju.
Pareza VI kranijalnog živca
Ograničena abdukcija oka u
stranu
Malformacije aurikula.
Palatošiza i kifoskolioza.

38. 38
Genetska evaluacija (1)
Glavni problem u dijagnostici poremećaja poput gluvoće je
njegova heterogenost.
Genetske studije sluha imaju značajne koristi za pacijente koji
imaju sledeće koristi:
• donošenje odluke vezano za kohlearni implant;
• detekcija nosioca gena i prenatalna dijagnostika;
• predviđanje progresivnosti bolesti;
• eliminisanje nepotrebnih testova i pretraga;
• pružanje odgovarajućeg genetskog savetovanja pre braka,
posebno kada imaju heterogenih stanja koji nose različite
mutirane gene.

39. 39
Genetska evaluacija (2)
Genetsku evaluaciju treba razmotriti kod dece sa
novodijagnostikovanim gubitkom sluha, pogotovo ako ne
postoji poseban uzrok.
Na primer, ne postoji potreba za genetskom evaluacijom
porodice deteta sa GS usled meningitisa.
Na osnovu ranijih studija, gluvi ljudi imaju pozitivan asortivni
brak. Procenjuje se da 90 % gluvih osoba se udaju za gluve.
Ako su recesivni aleli kod oba roditelja isti, postoji 100%
verovatnoća da imaju gluvu decu.
Ako jedan od roditelja nosi dominantni oblik gubitka sluha a
drugi nosi recesivni oblik gubitka sluha šanse će biti 50% za
ispoljavanje dominantnog gena.
Rana dijagnoza gubitka sluha je važna za sticanje govornih
veština i socijalne sposobnosti dece šta bi dovelo do boljeg
života tih osoba.

40. 40
Zaključak
Genetska procena malog deteta je kompleksna, a ostvaruje
se sa interdisciplinarnim timom u kojem su stručnjaci iz:
kliničke genetike, genetski savetnici, otorinolaringolozi,
oftalmolozi, audiolozi, logopedi i vestibularni fiziolozi.
Povećano razumevanje uloge porodičnog rizika i genetskih
puteva kod komunikacijskih poremećaja je važno za
istraživače, lekare i logopede.
U poslednje 2 decenije je došlo do eksplozije u našem
razumevanju genetske osnove govornih, jezičkih i slušnih
poremećaja.
Razumevanje genetskih uzroka gubitka sluha i pronalaženje
molekularnih mehanizama procesa slušanja su dragoceni za
genetsko savetovanje, prevenciju i razvoj novih terapijskih
postupaka.

41. 41
THANK YOU
Prof. Vladimir Trajkovski, MD, PhD
Phone: +389-2-3148-834
Fax: +389-2-3118-143
E-mail: vladotra@fzf.ukim.edu.mk
Web blog: http://vladotra68.blogspot.com
FaceBook: Prof. Dr. Vladimir Trajkovski
Twitter: @vladotra