Pulmonary hypertension

3. Karakteristike plućne cirkulacije:
Plućna cirkulacija je nisko rezistentan krug
Plućni kr. pritisak predstavlja 1/8 sistemskog kr. pritiska
PH nastaje kada plućni kr. pritisak dostigne 1/4
sistemskog kr. pritiska

4. Geneza plućne hipertenzije (PH):
Povišen plućni protok krvi
Povišena plućna vaskularna rezistencija
Povišena rezistencija levog srca protoku krvi

5. Output desne komore = Sistolni pritisak u desnoj komori
Plućna vaskularna rezistencija

6. Adaptabilnost Desne Komore na povišenu vaskularnu
rezistenciju zavisi od:
Starosti pacijenta
Brzine razvoja plućne hipertenzije

9. Definicija Karakteristike Klinička grupa (e)
Plućna hipertenzija (PH) SPAP≥25 mmHg Sve
Prekapilarna PH SPAP≥25 mmHg
PAWP≤15 mmHg
1.Plućna arterijska hipertenzija
2. PH zbog oboljenja pluća
3.Hronična tromoembolijska PH
4. PH sa nejasnim i/ili
multifaktorijalnim mehanizmima
nastanka
Postkapilarna PH
Izolovana postkapilarna PH
Kombinovana postkapilarna i
prekapilarna PH
SPAP≥25 mmHg
PAWP>15 mmHg
DPG<7 mmHg i/ili
PVR≤3 Wood jedinica
DPG>7 mmHg i/ili
PVR>3 Wood jedinica
PH zbog oboljenja levog srca
PH sa nejasnim i/ili
multifaktorijalnim mehanizmima
nastanka
DPG-dijastolni gradijent pritiska= dijsatolni plućni art., pritisak-srednji PAWP), SPAP- srednji plućni arterijski pritisak, PAWP- plućni
arterijski wedge pritisak, PVR- plućna vaskularna rezistencija

10. 1. Plućna arterijska hipertenzija
1.1. Idiopatska
1.2. Nasledna
- BMPR2 mutacija
- Druge mutacije
1.3. Indukovana lekovima i toksinima
1.4. Udružena sa:
- Bolestima vezivnog tkiva
- HIV infekcijom
- Portalnom hipertenzijom
- Kongenitalnim oboljenjima srca (Tabela 1)
- Šistozomijazom
1‘. Plućna venookluzivna bolest i/ili plućna kapilarna hemangiomatoza
1’.1 Idiopatska
1’.2 Nasledna
- EIF2AK4 mutacija
- Druge mutacije
1’.3 Indukovana lekovima, toksinima i radijacijom
1’.4 Udružena sa:
- Bolestima vezivnog tkiva
- HIV infekcijom
1”. Perzistentna plućna hipertenzija novorođenčeta

11. 2.Plućna hipertenzija zbog oboljenja levog srca
2.1 Sistolna disfunkcija leve komore
2.2 Dijastolna disfunkcija leve komore
2.3 Valvularne bolesti
2.4 Kongenitalna/stečena opstrukcija ulaznog/izlaznog trakta LK i kongenitalne kardiomiopatije
2.5 Kongenitalna/stečena plućna venska stenoza
3. Plućna hipertenzija zbog oboljenja pluća i/ili hipoksija
3.1 Hronična opstruktivna bolest pluća
3.2 Intresticijalna bolest pluća
3.3 Druga plućna oboljenja sa mešanim opstruktivnim ili restriktivnim odlikama
3.4 Sleep apnea
3.5 Alveolarna hipoventilacija
3.6 Hronična izloženost velikoj nadmorskoj visni
3.7 Razvojna oboljenja pluća (Tabela 2)
4. Hronična tromboembolijska PH i druge plućne arterijske opstrukcije
4.1 Hronična tromboembolijska PH
4.2 Druge plućne arterijske opstrukcije
4.2.1 Angiosarkom
4.2.2 Drugi intravaskularni tumori
4.2.3 Arteritis
4.2.4 Kongenitalna plućna arterijska stenoza
4.2.5 Paraziti (hidatidoza)
5. Plućna hipertenzija sa nejasnim i/ili multifaktorijalnim mehanizmima nastanka
5.1 Hematološka oboljenja: hronična hemolitička anemija, anemija srpastih ćelija, beta talasemija, hereditarna
sferocitoza, mijeloproliferativna oboljenja, splenektomija
5.2 Sistemska oboljenja, sarkoidoza, plućna histiocytosa, lumphagioleiomyomatosis
5.3 Metabolička oboljenja: bolest deponovanja glikogena, Gaucher-ova bolest, tiroidne bolesti
5.4 Drugo: pluća tumorska trombotična mikroangiopatija, fibrozirajući medijastinitis, hronična bubrežna insuf. (sa ili bez
dijalize), segmentarna plućna hipertenzija

12. Klinička kasifikacija PAH udružene sa kongenitalnim srčanim oboljenjima
1. Eisenmengerov sy.- uključuje sve velike intra i ekstrakardijalne defekte koji su u početku bili sa L-D šantom, a
nakon toga doveli do teške plućne vaskularne rezistencije (PVR) i reverzije šanta u D-L ili bidirekcioni, do pojave
cijanoze, sekundarne eritrocitoze ili uključenje mnogobrojnih organa.
2. PAH udružena sa pretežno L-D šantovima
Korektabilni
Nekorektabilni
Uključuje umerene do velike defekte: PVR je blago do umereno povišena, L-D šant je dominantan, bez pojave
cijanoze u miru.
3. PAH sa malim/koincidentalnim defektima
Značajan porast PVR u prisustvu malih srčanih defekata (obično VSD<1 cm, ASD< 2 cm procenjeno
ehokardiografski), čije postojanje ne doprinosi porastu PVR. Klinička slika je vrlo slična idiopatskoj PAH.
Zatvaranje defekta je kontraindikovano.
4. PAH nakon korekcije defekata
Kongenitalna srčana bolest je korigovana, ali PAH ili perzistira odmah nakon korekcije ili se nanovo javlja
mesecima ili godinama nakon korekcije u odsustvu značajne postoperativne hemodinamske lezije.
Tabela 1

13. Anatomsko patofiziološka klasifikacija kongenitalnih mana sa L-D šantom udruženih sa PAH (Po Simonneau i dr.)
1. Tip
1.1 Jednostavni pre-trikuspidni šantovi
- ASD
- Ostium secundum
- Sinus venosus
- Ostium primum
- Totalna ili parcijalna neopstruktivna anomilija plućnog venskog povratka
1.2 Jednostavni post-trikuspidni šantovi
- VSD
- DAP
1.3 Kombinovani šantovi
Opisati kombinaciju i odrediti predominantni defekt
1.4 Kompleksna kongenitalna srčana oboljenja
- Komplentni atrioventrikularni septalni defekt
- Truncus arteriosus
- Jednokomorsko src e sa neopstruiranim plućnim protokom
- Transpozicija velikih arterija sa VSD-om (bez plućne stenoze) i/ili prolaznog ductus arteriosusa
- Drugo
2. Dimenzija (specificirati za svaki defekt ako ih postoji više)
2.1 Hemodinamski (odrediti Qp/Qs)
- Restriktivni (gradijent pritiska preko defekta)
- Nerestriktivni
2.2 Anatomski
- Mali do umereni (ASD≤2,0 cm, VSD≤1,0 cm)
- Veliki (ASD >2,0 cm, VSD>1,0 cm)
3. Pravac šanta
3.1 Pretežno L-D (sistemsko-plućni)
3.2 Pretežno D-L (plućno sistemski)
3.3 Bidirekcioni
4. Udržene srčane i vansrčane abnormalnosti
5. Operativni status

14. 3.7 Razvojna plućna oboljenja udružena sa PH
1. Kongenitalna dijafragmalna hernija
2. Bronhopulmonalna displazija
3. Alveolarna kapilarna displazija (AKD)
4. AKD sa pogrešnim rasporedom vena
5. Plućna hipoplazija (primarna ili sekundarna)
6. Abnormalnosti proteina surfaktanta
a. Deficit surfaktant proteina B
b. Deficit surfaktant proteina C
c. ATP vezujuća kasetna A3 mutacija
d. Mutacija faktora tiroidne transkripcije
7. Plućna intersticijalna glikogenoza
8. Plućna alveolarna proteinoza
9. Plućna limfangiektazija
Tabela 2

15. Definitivni Verovatni Mogući
Aminorex (lek za depresiju apetita)
Fenfluramin (lek protiv gojaznosti)
Dexfenfluramin
Toksično ulje uljane repice
Neispravno maslinovo ulje
Benfluorex
Selektivni serotonin reuptake inhibitori
Crotalaria spectabilis (tropska leguminozna biljka)
Amfetamini
Dasatinib
L-Triptofan
Metamfetamini
Kokain
Fenipropanolamin
Kantarion
Lekovi nalik amfetaminu
Interferon α i β
Neki hemoterapijski agensi- kao što su
mytomicin C, ciklofosfamid)

16. Conditions leading to PH (Secondary PH):-
 Those with elevated PAP and normal PCWP
E.g. Idiopathic, Familial, in Collagen disorders, in L to R shunts,
drugs, toxins, persistent PH of newborn
 Those with elevated PAP and PCWP
E.g. Left side valve disease, Pulmonary venoocclusion
 Those associated with chronic hypoxia
E.g. COLD, ILD, Sleep apnoea
 Elevated PAP with Pulmonary arterial obstruction > 3 months
E.g. Pulmonary embolism, Chronic thromboembolism
Pulmonary Hypertension and its management

17. Bolesti vezivnog tkiva npr. Sistemska skleroza
Intimalna fibroza, Medijalna hipertrofija
Redukovana funkcionalna poprečna area
Povećana plućna vaskularna rezistencija
Povećan PAP

18. Srčane mane
Mitralna stenoza
Povišen pritisak u LP
Povišen plućni venski pritisak
Povišen plućni arterijski pritisak

19. HOBP/Infekcija pluća
Destrukcija plućnog parenhima
Manje alveolarnih kapilara
Povišena plućna vaskularna rezistencija
Povišen PAP

20. Plućni tromboembolizam
Plućni embolusi
Redukovan funkcionalni poprečni presek
Povišena plućna vaskularna rezistencija
Povišen PAP

21. Formiranje ateroma
Značajna medijalna
hipertrofija
Pleksiformne lezije u
PH zbog lekova, HIV

23. Simptomi:
Dispneja na napor
Zamaranje
Slabost
Angina pectoris (zbog kompresije plućne arterije na
LAD)
Sinkopa ili presinkopa
Suv kašalj
Hemoptizije (ruptura bronhalnih hipertrofičnih art.)
Promuklost (zbog kompresije dilatirane plućne art.
na rekurentni laringealni nerv)
Wizzing
Naporom izazvana mučnina i povraćanje
Znaci:
Levo parasternalno podizanje
Pojačana P2 komponenta unutar drugog srčanog
tona (S2)
Pojava desnostranog S3 i S4
Pansistolni šum trikuspidne reg.
Dijastolni šum plućne reg.
Povišen jugularni venski pritisak
Hepatomegalija
Ascites
Periferni edemi i hladni ekstremiteti

24. EKG:
EKG promene mogu potkrepiti dijagnozu PH ali normalan EKG ne isključuje dijagnozu PH.
Najčešće EKG promene su:

25. RTG pluća i srca u PH:
U 90% pacijenata RTG pluća je abnormalan u vreme postavljanja dijagnoze PH. Stepen
plućne hipertenzije ne korelira sa stepenom RTG promena. Normalana RTG pluća ne
iskljuučuje dijagnozu PH.
Najčešće RTG promene su:

26. Plućni funkcionalni testovi:
U 90% pacijenata RTG pluća je abnormalan u vreme postavljanja dijagnoze PH. Stepen plućne hipertenzije
ne korelira sa stepenom RTG promena. Normalana RTG pluća ne iskljuučuje dijagnozu PH.
Najčešće promene su:
Gasne analize:

27. Ehokardiografija:
Transtorakalna ehokardiografija se koristi za uočavanje efekata PH na srce i procenu plućnog arterijskog
pritiska (PAP) kontinuiranim dopplerom. Za procenu lečenja PH nije dovoljna samo ehokardiografija već
se mora uraditi i kataterizacija desnog srca.
Najčešće Eho promene su:
Odnos bazalnog dijametra DK/LK >1,0
Zaravnjenje interventrikularnog septuma -indeks ekscentričnosti LK>1,1 u sistoli i/ili dijastoli
Vreme akceleracije RVOT <105 ms i/ili midsistolni zubac
Brzina rane dijastolne plućne reg. >2,2 m/s
Dijametar plućne arterije >25 mm
Dijametar VCI <21 mm sa smanjenim inspiratornim kolapsom (<50%)
Area DP (endsistolna) >18 cm²

28. Odnos bazalnog dijametra DK/LK >1,0
Dijametri DK i area DK
TAPSE <1,6 cm
Dijametar VCI
Promena dijametar VCI
pri Valsava manevru
indeks ekscentričnosti LK>1,1
Indeks Vol. DP m>33ml/m²
Ž >27 ml/m²

29. Ehokardiografija u PH

30. Ehokardiografija:
V max. TR (m/s) Prisustvo drugih
eho znakova PH
Ehokardiografska
verovatnoća za PH
≤2,8 ili nemerljiva Ne Niska
≤2,8 ili nemerljiva Da Srednja
2,9-3,4 Ne
2,9-3,4 Da Visoka
>3,4 Nije potrebno

32. Analize krvi ne mogu služiti za neposrednu dijagnostiku PH ali služe za utvrđivanje
etioloških uzročnika. Rutinska biohemija, hematološke analize, analize za štitastu žlezdu,
serologija za hepatitis, antinuklearna At, antikardiolipinska At, testovi za trombofiliju, BNP,
NT-pro BNP i dr. Markeri vaskularne disfunkcije (ADMA, endotelin 1, angiopoetini, von
Willebrandov faktor), markeri inflamacije (CPR, interleukin 6, hemokini), markeri
miokardnog stresa (ANP, BNP, NT-pro BNP, tropinini), markeri niskog cardiaca outputa i/ili
tkivne hipoksije (pCO2, ac. uricum, faktor diferencijacije rasta 15-GDF15, osteopontin),
markeri oštećenja sekundarnih organa (kreatinin, bilirubin).

33. Stepenovanje plućne arterijske hipertenzije
Sistolni (mmHg) Dijastolni (mmHg) Srednji (mmHg)
I stepen (blaga) 30-50 20-25 >20
II stepen (umerena) 50-70 26-35 >40
III stepen (teška) 70-110 36-45 >50
IV stepen (sistemska ili suprasistemska) >110 46-55 >60

34. Se preporučuje:
- Za potvrdu dijagnoze PH i donošenja odluke o načinu lečenja
- U pacijenata sa PAH za ocenu efekta date Th
- U pacijenata sa kongenitalnom šantovima radi odluke o korekciji
- U pacijenata sa oboljenjem levog srca ili pluća pri planiranoj transplantaciji organa
- U pacijenata sa sumnjivom PH i oboljenjem levog srca ili pluća diferencijalno dijagnostički u
cilju donošenja odluke o daljem lečenju
- U pacijenata sa hroničnom tromboembolijskom PH za potvrdu dijagnoze i donošenja odluke o
daljem lečenju

35. Određivanje Vazoreatktivnosti- Test plućne vazoreaktivnosti služi za identifikaciju pacijenata pogodnih za
Th visokim dozama Ca blokatora koji boluju od idiopatske PAH, hronične PAH i lekovima indukovane PAH. (Pacijent se inhalira
sa NO 10-20 ppm ili iloprostom ili se i.v. daje epoprostenol, adenosin. Pozitivan test je kada dolazi do redukcije srednjeg PAP≥ 10 mmHg
do dostizanja apsolutne vrednosti od PAP≤40 mmHg, uz porast ili nepromenjen CO). Samo oko 10% pacijenata sa idiopatskom PAH
ispunjava ove kriterijume.

36. Klinički pregled, eho srca i hemodinamika
Klinički pregled:
između poseta: promene u fizičkom kapacitetu, epizode bolova u grudima, aritmija, hemoptizije,
sinkopa, promene u lekovima, pridržavanje date Th
obezbeđuje informacije o prisustvu ili odsustvu pereiferne ili centralne cijanoze, proširenih
jugularnih vena, edema, ascita, pleuralne efizije, srčane frekvence, srčanog ritma i kr. pritiska.
(WHO) je najznačajniji prediktor preživljavanja.
Class NYHA WHO
1/I No symptoms with ordinary physical activity. Patients with PH but without resulting limitation of physical activity. Ordinary physical activity does
not cause undue dyspnoea or fatigue, chest pain, or near syncope.
2/II Symptoms with ordinary activity. Slight limitation of
activity.
Patients with PH resulting in slight limitation of physical activity. They are comfortable at rest.
Ordinary physical activity causes undue dyspnoea or fatigue, chest pain, or near syncope.
3/III Symptoms with less than ordinary activity. Marked
limitation of activity.
Patients with PH resulting in marked limitation of physical activity. They are comfortable at rest. Less
than ordinary activity causes undue dyspnoea or fatigue, chest pain, or near syncope.
4/IV Symptoms with any activity or even at rest. Patients with PH with inability to carry out any physical activity without symptoms. These patients
manifest signs of right-heart failure. Dyspnoea and/or fatigue may even be present at rest.

37. Ehokardiografska procena funkcije DK
(kontraktilna rezerva)- Značajan porast PAP u naporu
(30 mmHg) odražava bolju funkciju DK i udružen je sa boljom udaljenom prognozom, nego umeren
porast ili stanje bez porasta PAP.
Hemodinamska evaluacija- cardiaca index (CI), mešana vesnka saturacija (SvO2), PAP
(samo za Ca blokator respondere).
6.-min test hodanja- zavisi od pola, starosti, visine, težćine, komorbiditeta, potreba za O2,
brzine učenja metode i motivacije. Rezultati testa se izražavaju u apsolutnim vrednostima uz
korišćenje Borgove skale.
Biohemijski markeri- Markeri vaskularne disfunkcije (ADMA, endotelin 1, angiopoetini, von
Willebrandov faktor), markeri inflamacije (CPR, interleukin 6, hemokini), markeri miokardnog
stresa (ANP, BNP, NT-pro BNP, tropinini), markeri niskog cardiaca outputa i/ili tkivne hipoksije
(pCO2, ac. uricum, faktor diferencijacije rasta 15-GDF15, osteopontin), markeri oštećenja
sekundarnih organa (kreatinin, bilirubin).

38. Neophodno je stalno praćenje pacijenata sa PH. Pri svakoj poseti treba odgovoriti na sledeća pitanja:
● Ima li znakova kliničkog pogoršanja bolesti od zadnjeg pregleda
● Ako ima da li je pogoršanje prouzrokovano progresijom PH ili pratećim bolestima
● Da li je funkcija DK stabilna i dovoljna
● Da li je trenutno stanje ukazuje na dobru dugoročnu prognozu i da li pacijent spada u grupu sa nisko rizičnim
kriterijumima

40. ● Pacijentkinje sa PAH trebaju da izbegavaju trudnoću- Kontraceptivne pilule samo sa
progesteronom (medroxyprogesteron acetat, etonogestrel) ili kontraceptivna spirala obolođena
(levonorgestrelom).
● Preporučuje se redovna imunizacija vakcinom protiv gripa i pneumokoka
● Pacijentima sa PAH treba pružiti psihosocijalnu podršku
● Sprovoditi nadziran fizički trening u neutreniranih pacijenata
● U toku leta avionom pacijentima WHO III i IV i onima sa PO2<8 Kpa (60 mmHg) davati O2 2l/min.
Pacijenti trebaju izbegavati odlazak na nadmorsku visinu preko1500-2000 m.
● Elektivnu hirurgiju sprovoditi u epiduralnoj anesteziji pre nego u opštoj kad kod je to moguće
● Izbegavati preveliki fizički napor
- Generalne mere

41. Inicijalna Th lekovima
1. Ca blokatori- indikovani su u pacijenata sa pozitivnim testom plućne vazoreaktivnosti. Daju se visoke doze Nifedipina 120-
240 mg/dan ili Amlodipina 20 mg/dan, Diltiazem 240-720 mg. Preporučljivo je početi sa malim dozama lekova- (nifedipin 30 mg
sporo otpuštajući 2x1, 60 mg diltiazema 3x1, 2,5 mg amlodipina. 1x1) i postepeno povećavati dozu do max. tolerišuće. Ovi leko vi
dovode do dramatične redukcije PAP, regresije hipertrofije DK, poboljšanog preživljavanja. Ali manje od 20% pacijenata su
responderi na Ca anagoniste. Kontrola na 3-4 meseca.
2. Endotelin receptor antagonisti- Bonsentan, Ambrisentan, Macinetnan. Oba leka povećavaju tolenaciju na napor.
Bonsentan se inicijalno daje 62,5 mg 2x1 prvih mesec dana a potom se prema potrebi povećava do 125 mg 2x1. Ambrisentan
inicijalno se daje 5 mg jednom dnevno, a može se povećati do 10 mg dnevno. Mora se pratiti jetrena funkcija jednom mesečno
tokom celog perioda davanja leka. Lekovi su kontraindikovani kod pacijenata na ciklosporinu ili gliburidu.
3. Fosfodiesteraza 5 inhibitori dovode do hidrolize cikličnog GMP. Koriste se Sildenafil u dozi od 3x20-80 mg i
Tadalafil u dozi 40 mg jednom dnevno. Najčešći nuz efekat je glavobolja. Koriste se još Vordenafil i Riociguat 2,5 mg 3x1. Ovi
lekovi se ne smeju kombinovati sa nitropreparatima.
4. Prostaciklin analozi i prostaciklin receptor agonisti: Beraprost prvi oralni stabilni i oralno aktivni
prostaciklin, Iloprost-popravlja simptome PH i toleranciju na napor za 10%. Daje se u dozi od 2.5-5 µg po inhalaciji putem
nebulizatora svaka 2 h. Ima kratak poluživot <30 min. Najčešća nuspojava je crvenilo i kašalj. Epoprostenol- daje se preko
centralnog venskog katetera i infuzione pumpe. Izaziva vazodilataciju, inhibiciju trombocita, inhibiciju rasta vaskularne gla tke
muskulature i ima inotropne efekte. Daje se u dozi od 25-40 ng/kg/min. Nuspojave su crvenilo, bol u vilici i dijareja. Treprostinil-
može se dati i.v., i.m. Ili s.c. u dozi od 75-150 ng/kg/min. Prostaciklin receptor agonist- Selexipag- deluje slično endogenom
prostaciklinu

43. ● Kombinovanje lekova
● Hospitalizacija u jedinici
intezivne nege: Pacijente
hospitalizujemo u jedinicu
intezivne nege kada je:
SF<110/min, sistolni
TA<90 mmHg, mala
diureza, porast nivoa
laktata u krvi.
Preporuke za inicijalno kombinovanje lekova u pacijenata
sa PH prema funkcionalnoj WHO klasifikaciji

44. ● Atrijalna septostomija- u pacijenta sa teškom refraktarnom PH i volumnim
opterećenjem uprkos punoj medikamentnoj Th. Dovodi do dekpmpresije preopterećenog
desnog srca i poboljšava sistemski output u nedovolno punoj LK. Povećava vensko
mešanje i pogoršava hipoksemiju tokom vremena. Atrijalna septostomija se treba izbegavati
kod pacijenata sa srednjim pritiskom u DP>20 mmHg i saturacijom O2 u miru>85%.
● Transplantacija pluća
Indikovana je kod pacijenata na i.v. prostaciklinu koji i dalje imaju simptome desnostrane
srčane slabosti. Prosečno 5 godišnje preživljavanje nakon operacije je 45-50% a novijim
podacima 52-75%, a 10-togodišnje preživljavanje 45-66%. Fenomen odbacivanja tj.
bronhiolitis obliterans je ograničavajući faktor.
● Transplantacija srca i pluća je indikovana kod PAH pri oštećenju pluća i srca.