Ang Mesopotamia ay tahanan ng mga sinaunang kabihasnan tulad ng mga Persiano at Chaldean. Ang mga Persiano, na pinamunuan nina Cyrus the Great at Darius the Great, ay nagtagumpay sa pamamagitan ng makatarungang pamamahala at epektibong militar, ngunit bumagsak sa kawalan ng mahusay na liderato. Sa kabilang banda, ang mga Chaldean, sa ilalim ni Nebuchadnezzar II, ay nagtaguyod ng mga bantog na estruktura tulad ng Hanging Gardens of Babylon at nag-ambag sa larangan ng astromiya.