Le slide presentate da Pasquale Longobardi, Direttore Sanitario del Centro Iperbarico di Ravenna, al convegno "Attività fisica e tumore", Ravenna 7 novembre 2015 Grand Hotel Mattei

1. Pasquale Longobardi
Centro Iperbarico Ravenna
Centro Cura Ferite Difficili Ravenna
Ricercatore affiliato Istituto Scienze della Vita - Scuola Superiore S. Anna (Pisa)
segreteria@iperbaricoravenna.it
Ossigenoterapia
iperbarica e tumore

2. P. Longobardi2 di 18
Hyperbaric & Diving Medicine
S.Anna School Adv Studies,
Pisa (I) Vaupel, 2004.
La vascolarizzazione caotica del tumore
causa ipossia cronica
sottocute Muscolo scheletrico

3. P. Longobardi3 di 18
Hyperbaric & Diving Medicine
S.Anna School Adv Studies,
Pisa (I)
camera iperbarica
# REQUISITI
1 Funzionalmente collegato con Università, Ospedale, Sanità Militare
2 Almeno un medico “esperto” in medicina iperbarica (livello 3 ECHM)
3 Abilitato a trattare anche pazienti critici
4 Almeno una camera iperbarica multiposto
5 Rispetto European Code of Good Practice for Hyperbaric Oxygen Therapy

4. P. Longobardi4 di 18
Hyperbaric & Diving Medicine
S.Anna School Adv Studies,
Pisa (I)
OTI e tumore: l’esperienza del
Giappone (Okinawa – Kokura)
Prof. Kiyotaka Kohshi
staff Centro iperbarico Ravenna in Okinawa
Paolo
Nanni
Davide
Strada
Klarida
Hoxha
Luigi
Santarella
Andrea
Galvani

5. P. Longobardi5 di 18
Hyperbaric & Diving Medicine
S.Anna School Adv Studies,
Pisa (I)
OTI migliora il potenziale redox mitocondrio
Energia di Gibbs (ΔG°) che può essere utilizzata per il lavoro.
°std: è correlata alla temperatura (25°C), al pH (>6,5), alla
pressione atmosferica (1 ATA) e alla quantità di reagente
(ATP/ADP, P; Mg - ppO2: 50 µM = 40 mmHg)
E’(volt)
ΔG°(kJ/molpermolediO2)
NEG
POS
Energiadeveessereliberata
peraumentarel’entropia
In ipossia l’NADH non può
essere riossidato a NAD+
Ossigeno accettore
di elettroni

6. P. Longobardi6 di 18
Hyperbaric & Diving Medicine
S.Anna School Adv Studies,
Pisa (I)
OTI riduce il processo di transizione
mesenchimale – epiteliale (MET)
OTI inibisce la
Transizione
Mesenchimale
Epiteliale (MET),
quindi le
metastasi a
distanza e le
recidive locali
Liu J., Cancer 2013

7. P. Longobardi7 di 18
Hyperbaric & Diving Medicine
S.Anna School Adv Studies,
Pisa (I)
Latent period
months -
years
Ossigeno Terapia Iperbarica (OTI)
e Radioterapia
manifestazione danno
tessutale
radioterapia
OTI
periodo
latente
P. Sminia
OTI radio sensibilizzante
OTI per la profilassi
OTI nel danno
tardivo

8. P. Longobardi8 di 18
Hyperbaric & Diving Medicine
S.Anna School Adv Studies,
Pisa (I)
Wells, Proceedings 6th ICHM, 1977
Radioterapia
durante OTI
Radioterapia
dopo OTI
OTI come radiosensibilizzante
La ppO2 si mantiene elevata nei tessuti nei
90 min dopo OTI

9. P. Longobardi9 di 18
Hyperbaric & Diving Medicine
S.Anna School Adv Studies,
Pisa (I)
Effetto ossigeno e radioterapia
Laddove i nuclei di cellule ipossiche non si re-ossigenano
velocemente ed efficientemente, il tumore non risponde bene alla
radioterapia ed è necessario aumentare la dose di radiazioni
Dose tecnica x guarigione
100% tumori ossigenati
24 45
Dose tecnica x guarigione
100% tumori ipossici
55 104
La presenza di un
piccolo numero di
cellule ipossiche
(radioresistenti) fa la
differenza tra successo
e insuccesso nella
terapia del tumore.
Esse rappresentano un
focus per la ricrescita
del tumore.

10. P. Longobardi10 di 18
Hyperbaric & Diving Medicine
S.Anna School Adv Studies,
Pisa (I)
Oxygen Enhancement Ratio (OER)
Dose radiazioni [Gy]
%cellulesopravvisssute
È necessaria una
dose di radiazioni
di ~ 3 volte
maggiore per
uccidere le cellule
ipossiche rispetto a
quelle ben
ossigenate

11. P. Longobardi11 di 18
Hyperbaric & Diving Medicine
S.Anna School Adv Studies,
Pisa (I)
L’ossigeno riduce la resistenza alla
radioterapia (radiosensibilità relativa)
Hall, 1994; Rampling, 1994
ppO2 3 mmHg
Assegnando 1 alla radiosensibilità in condizioni anossiche,
sperimentalmente essa diventa 3 migliorando l’ossigenazione

12. P. Longobardi12 di 18
Hyperbaric & Diving Medicine
S.Anna School Adv Studies,
Pisa (I)
Il protocollo integrato CHT/OTI
LE PATOLOGIE TRATTATE
- Tumore del polmone
(non a piccole cellule)
- Tumori del Colon-Retto
- Carcinomi pancreatici avanzati
- Tumori testa e collo
- Tumori della mammella avanzati
FARMACI CHEMIOTERAPICI
• Tegafur/Uracile
• Derivati del Platino
• Taxani
• Gemcitabina
• Procarbazina
• Nimustina
• Alcaloidi della Vinca
CHT >> 1 seduta OTI (2.0 bar/60 min) successiva alla
somministrazione del farmaco

13. P. Longobardi13 di 18
Hyperbaric & Diving Medicine
S.Anna School Adv Studies,
Pisa (I)
Risultati del trial clinico CHT/OTI
(GLIOMI recidivanti)Indice(%)disopravvivenza
Tempo sopravvivenza (gg)
750 gg
50%
OTI
controllo
CHT: Carboplatino

14. P. Longobardi14 di 18
Hyperbaric & Diving Medicine
S.Anna School Adv Studies,
Pisa (I)
• Revisione sistematica (10.108 pazienti in 86
studi randomizzati)
• Tumori: testa collo, cervice utero, vescica,
SNC, polmone
• Diversi metodi per correggere l‘ipossia
(sensibilizzanti cellule ipossiche; OTI; ossigeno
normobarico / carbogeno; OTI + sensibilizzanti
cellule ipossiche)
E’ utile correggere l’ipossia?

15. P. Longobardi15 di 18
Hyperbaric & Diving Medicine
S.Anna School Adv Studies,
Pisa (I)
Overgaard, J. J Clin Oncol; 25:4066-4074, 2007
Correzione loco regionale della
ipossia

16. P. Longobardi16 di 18
Hyperbaric & Diving Medicine
S.Anna School Adv Studies,
Pisa (I)
correzione della ipossia:
sopravvivenza
Overgaard, J. J Clin Oncol; 25:4066-4074, 2007

17. P. Longobardi17 di 18
Hyperbaric & Diving Medicine
S.Anna School Adv Studies,
Pisa (I)
Letteratura

18. P. Longobardi18 di 18
Hyperbaric & Diving Medicine
S.Anna School Adv Studies,
Pisa (I)
Letteratura

19. P. Longobardi19 di 18
Hyperbaric & Diving Medicine
S.Anna School Adv Studies,
Pisa (I)
La cellula tumorale altamente ipossica (< 10 mmHg) ha alti
livelli di RLO non compensati dagli scavengers.
La catena 1α dell’HIF è bloccata dalla proteina Von Happel
Lindau (VHL) e poi degradata nei proteosomi
ubiquitinazione
degradazione nel
proteosoma
L’OTI non favorisce l’angiogenesi nel
tumore ipossico (HIF1α degradato)
RLO >> scavenger RLO

20. P. Longobardi20 di 18
Hyperbaric & Diving Medicine
S.Anna School Adv Studies,
Pisa (I)
Messaggio
C’è consenso:
• L’OTI è appropriato nella profilassi/ terapia radiolesioni
• L’ossigeno è un potente radio sensibilizzante riducendo
la resistenza alle radiazioni delle cellule tumorali
altamente ipossiche (ppO2 < 10 mmHg).
• .In fase di conferma (ricerca):
• L’OTI pare essere la tecnica più efficace per la
ossigenazione dei tumori migliorando la risposta alla
radioterapia.
• I tumori cerebrali hanno una risposta migliore quando
l’OTI è somministrato prima della radioterapia. Questa
strategia deve essere meglio verificata, anche su altri tumori.
• Approfondire studio sinergia OTI e radio-chemioterapia.

21. P. Longobardi21 di 18
Hyperbaric & Diving Medicine
S.Anna School Adv Studies,
Pisa (I)
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