Luận án: Tổng hợp các hợp chất lai của một số triterpenoid, HAY

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO VIỆN HÀN LÂM KHOA HỌC
VÀ CÔNG NGHỆ VIỆT NAM
HỌC VIỆN KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ
ĐINH THỊ CÚC
NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP CÁC HỢP CHẤT LAI CỦA MỘT SỐ
TRITERPENOID CÓ CHỨA NHÓM BENZAMIDE VÀ
HYDROXAMATE
LUẬN ÁN TIẾN SĨ HÓA HỌC
Hà Nội-2020

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO VIỆN HÀN LÂM KHOA HỌC
VÀ CÔNG NGHỆ VIỆT NAM
HỌC VIỆN KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ
ĐINH THỊ CÚC
NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP CÁC HỢP CHẤT LAI CỦA MỘT SỐ
TRITERPENOID CÓ CHỨA NHÓM BENZAMIDE VÀ
HYDROXAMATE
Chuyên ngành : Hóa hữu cơ
Mã số : 9.44.01.14
LUẬN ÁN TIẾN SĨ HÓA HỌC
NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC:
1: GS.TS.Nguyễn Văn Tuyến
2: TS.Lê Nhật Thùy Giang
Hà Nội-2020

LỜI CAM ĐOAN
Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu khoa học của riêng tôi và
các cộng sự. Các kết quả trong luận án này có nguồn gốc rõ ràng và công bố
theo đúng quy định. Đây là các kết quả do tôi tự nghiên cứu, phân tích và trình
bày một cách trung thực khách quan, phù hợp với yêu cầu của một luận án tiến
sĩ về Hóa học. Các kết quả này chưa từng được công bố trong bất kỳ luận án
nào.
Nghiên cứu sinh
Đinh Thị Cúc

LỜI CẢM ƠN
Với tấm lòng chân thành và biết ơn sâu sắc, em xin được cảm ơn
GS.TS.Nguyễn Văn Tuyến, TS.Lê Nhật Thùy Giang, TS.Đặng Thị Tuyết Anh
những người thầy vô cùng tận tậm và nhiệt huyết đã định hướng và giúp đỡ em
trong suốt quá trình học tập và nghiên cứu tại Viện Hóa Học.
Tôi cũng xin được cảm ơn các anh, chị, các bạn và các em là cán bộ và
nghiên cứu sinh của phòng Hóa dược và phòng Hóa sinh môi trường - Viện Hóa
Học, nơi tôi học tập và công tác đã cùng tôi chia sẻ công việc cũng như động
viên tôi về tinh thần để tôi vượt qua những khó khăn vất vả trong suốt thời gian
nghiên cứu và học tập.
Đặc biệt, tôi xin được bày tỏ lòng biết ơn chân thành và sâu sắc nhất tới
toàn thể gia đình, bạn bè và những người thân trong gia đình tôi. Mọi người
không chỉ là nguồn động lực mà còn là chỗ dựa vật chất và tinh thần, là nguồn
tiếp sức mạnh lớn nhất giúp tôi vượt qua mọi khó khăn để có thể hoàn thiện
được luận án này.
Tôi xin trân trọng cảm ơn!
Hà Nội, tháng ….. năm …..
Đinh Thị Cúc

i
MỤC LỤC
MỤC LỤC...........................................................................................................i
DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT ...............................................................iii
DANH MỤC SƠ ĐỒ .........................................................................................v
DANH MỤC HÌNH .........................................................................................vii
DANH MỤC BẢNG.........................................................................................ix
MỞ ĐẦU............................................................................................................1
CHƯƠNG I: TỔNG QUAN ..............................................................................3
1.1. Tổng hợp và hoạt tính sinh học của các dẫn xuất triterpenoid ...................3
1.1.1. Tổng hợp betulin và hoạt tính sinh học các dẫn xuất của betulin.......3
1.1.2. Một số hợp chất lai của triterpenoid và hoạt tính chống HIV, chống
ung thư ...........................................................................................................7
1.2. Tổng hợp và hoạt tính sinh học của các hợp chất benzamide...................11
1.3. Tổng hợp và hoạt tính sinh học của các hợp chất hydroxamate ...............15
CHƯƠNG II: THỰC NGHIỆM.......................................................................27
2.1. Hóa chất và dung môi................................................................................27
2.2. Định tính phản ứng và kiểm tra độ tinh khiết của các hợp chất bằng sắc kí
lớp mỏng...........................................................................................................27
2.3. Phương pháp và thiết bị nghiên cứu..........................................................27
2.4. Đánh giá hoạt tính gây độc tế bào ung thư................................................28
2.5. Tổng hợp các hợp chất lai của một số triterpenoid có chứa nhóm benzamide
..........................................................................................................................28
2.5.1. Tổng hợp các dẫn xuất ester của betulin (76a-f) ..............................28
2.5.2. Quy trình tổng hợp các hợp chất trung gian 79a-b và 69.................32
2.5.3. Quy trình tổng hợp các hợp chất trung gian 81, 82 và 86 ................34
2.5.4. Quy trình tổng hợp các hợp chất 77a-e, 80, 83a, 84, 85, 87 và 88a.36
2.5.5. Quy trình tổng hợp các hợp chất 83b và 88b ....................................45
2.6. Tổng hợp các hợp chất lai của một số triterpenoid có chứa nhóm
hydroxamate.....................................................................................................47

ii
2.6.1. Quy trình tổng hợp các dẫn xuất amide trung gian 91, 93 và 95......47
2.6.2. Quy trình tổng hợp các hợp chất lai có chứa nhóm hydroxamate 89a-
h, 90a-b, 92a-b, 94a-b, 96a-b......................................................................49
2.7. Hoạt tính chống ung thư của các hợp chất lai có chứa nhóm benzamide và
hydroxamate.....................................................................................................60
CHƯƠNG III: KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN.................................................63
3.1. Kết quả tổng hợp các hợp chất lai của một số triterpenoid có chứa nhóm
benzamide.........................................................................................................65
3.1.1. Kết quả tổng hợp các hợp chất lai của betulin có chứa nhóm benzamide
qua cầu nối ester..........................................................................................67
3.1.2. Kết quả tổng hợp các hợp chất lai của diacid pentacyclic triterpenoid
có chứa nhóm benzamide............................................................................78
3.1.3. Kết quả tổng hợp các hợp chất lai của betulinic acid có chứa nhóm
benzamide ....................................................................................................84
3.1.4. Kết quả tổng hợp các hợp chất lai của một số triterpenoid khác có
chứa nhóm benzamide .................................................................................86
3.2. Kết quả tổng hợp các hợp chất lai của một số triterpenoid có chứa nhóm
hydroxamate.....................................................................................................92
3.2.1. Kết quả tổng hợp các hợp chất lai của betulin có chứa nhóm
hydroxamate qua cầu nối ester....................................................................92
3.2.2. Kết quả tổng hợp các hợp chất lai của một số triterpenoid khác có
chứa nhóm hydroxamate qua cầu nối amide.............................................101
3.3. Hoạt tính chống ung thư của các hợp chất lai.........................................109
KẾT LUẬN....................................................................................................113
NHỮNG ĐIỂM MỚI CỦA LUẬN ÁN.........................................................114
CÁC CÔNG TRÌNH LIÊN QUAN TỚI LUẬN ÁN.....................................115
TÀI LIỆU THAM KHẢO..............................................................................116

iii
DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT
 (ppm) Độ dịch chuyển hóa học (phần triệu)
13
C-NMR Phổ cộng hưởng từ hạt nhân carbon 13 (13
C-Nuclear
Magnetic Resonance)
1
H-NMR Phổ cộng hưởng từ hạt nhân proton (1
H-Nuclear
Magnetic Resonance)
J Hằng số tương tác (Hz)
IR Phổ hồng ngoại (Infrared Spectrometry)
MS MS Phổ khối lượng (Mass Spectrometry)
CDI Carbonyl diimidazole
DBU 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene
DCC N,N'-Dicyclohexyl carbodiimide
DCM Dichloromethane
DIEPA N,N-Diisopropylethylamine
DMAP 4-Dimethylaminopyridine
DMF Dimethylformamide
DMSO-d6 Dimethylsulfoxide deutri hóa
HNMeOH.HCl N-methylhydroxylammonium hydrochloride
HNMeOMe.HCl N,O-dimethylhydroxylammonium hydrochloride
EDC.HCl 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimide. HCl
HOBt 1-hydroxybenzotriazole
TEA Triethylamine (Et3N )
TFA Trifluoroacetic acid
THF Tetrahydrofuran
TSA Trichostatin A
HRMS high resonance mass spectrometry (phổ khối phân giải
cao)

iv
EC50 Half maximal effective concentration (Nồng độ ức chế
50% )
IC50 The half maximal inhibitory concentration
EGFR Thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì
HDAC Histon deaxetylase
rfx Reflux (hồi lưu)
rt Room temperature (nhiệt độ phòng)
h Giờ
H Hiệu suất
to
C Nhiệt độ nóng chảy
3TC Lamivudine
d4T Stavudine
AZT Zidovudine
US-FDA Cục quản lý thực phẩm và dược phẩm Mỹ
AML Ung thư bạch cầu tủy bào cấp
ALL Ung thư bạch cầu cấp
MDS Hội chứng loạn sản tủy
MGC-803 Ung thư dạ dày
PC3 Ung thư tiền liệt tuyến
Bcap-37 Ung thư biểu mô cổ tử cung
A375 Ung thư da
MCF-7 Ung thư vú
KB Ung thư biểu mô
Hep-G2 Ung thư gan
SW620 Ung thư đại tràng
CTPT Công thức phân tử

v
DANH MỤC SƠ ĐỒ
Sơ đồ 1.1: Tổng hợp dẫn xuất ester của betulin và nicotinic acid....................4
Sơ đồ 1.2: Tổng hợp dẫn xuất ester 8-13...........................................................5
Sơ đồ 1.3: Tổng hợp dẫn xuất amide 14…………………………………….....5
Sơ đồ 1.4: Tổng hợp một số dẫn xuất ester-amide 16a-c ..................................6
Sơ đồ 1.5: Tổng hợp một số dẫn xuất carbamate 18-21 ....................................7
Sơ đồ 1.6: Tổng hợp chất lai 23, 25a-b của betulin và AZT qua liên kết ester.8
Sơ đồ 1.7: Tổng hợp chất lai 26a-b của betulin và 3TC qua liên kết ester........8
Sơ đồ 1.8: Tổng hợp dẫn chất lai triterpenoid-AZT qua cầu nối ester-triazole.9
Sơ đồ 1.9: Tổng hợp dẫn chất lai triterpenoid-AZT qua cầu nối amide-triazole
..........................................................................................................................10
Sơ đồ 1.10: Tổng hợp các hợp chất benzamide 42a-f......................................13
Sơ đồ 1.11: Tổng hợp các dẫn chất benzamide 40a-c .....................................13
Sơ đồ 1.12: Tổng hợp các hợp chất benzamide 52a-j......................................14
Sơ đồ 1.13: Tổng hợp các hợp chất hydroxamate 57a-d.................................17
Sơ đồ 1.14: Tổng hợp các hợp chất 59a-g .......................................................17
Sơ đồ 1.15: Tổng hợp các hợp chất 61a-o .......................................................19
Sơ đồ 1.16: Tổng hợp các hợp chất 64a-e .......................................................20
Sơ đồ 1.17: Tổng hợp các hợp chất 67a-e .......................................................21
Sơ đồ 1.18: Tổng hợp các hợp chất 70a-d, 71a-k ...........................................22
Sơ đồ 1.19: Tổng hợp các hợp chất 73a-h.......................................................24
Sơ đồ 1.20: Tổng hợp các hợp chất hydroxamate 75a-c..................................25
Sơ đồ 3.1: Chiến lược tổng hợp của luận án....................................................64
Sơ đồ 3.2: Cơ chế hình thành liên kết –CONH ...............................................68
Sơ đồ 3.3: Tổng hợp các hợp chất 77a-e .........................................................67
Sơ đồ 3.4: Cơ chế hình thành hợp chất 77c .....................................................82
Sơ đồ 3.5: Tổng hợp hợp chất 80.....................................................................85
Sơ đồ 3.6: Tổng hợp các hợp chất 83a-b.........................................................87
Sơ đồ 3.7: Tổng hợp các hợp chất 84 và 85.....................................................87

vi
Sơ đồ 3.8: Tổng hợp hợp chất 87.....................................................................94
Sơ đồ 3.9: Tổng hợp các hợp chất 88a-b.......................................................103
Sơ đồ 3.10: Tổng hợp các hợp chất 89a-b.....................................................103
Sơ đồ 3.11: Cơ chế hình thành sản phẩm 89a................................................104
Sơ đồ 3.12: Tổng hợp các hợp chất 90a-b, 92a-b…………………………..102
Sơ đồ 3.13: Tổng hợp các hợp chất 94a-b…………………………...…..…102
Sơ đồ 3.14: Tổng hợp các hợp chất 96a-b………………………...………..103

vii
DANH MỤC HÌNH
Hình 1.1: Cấu trúc một số hợp chất triterpenoid................................................3
Hình 1.2: Cấu trúc một số hợp chất triterpenoid-AZT qua cầu triazole-ester và
triazole-amide có hoạt tính sinh học cao..........................................................11
Hình 1.3: Cấu trúc một số hợp chất benzamide...............................................11
Hình 1.4: Cấu trúc một số hợp chất hydroxamate ...........................................16
Hình 3.1: Cấu trúc của các chất ức chế HDAC ...............................................69
Hình 3.2: Cấu trúc hóa học và một số đặc trưng vật lý của các hợp chất 76a-f
..........................................................................................................................70
Hình 3.3: Phổ 1
H-NMR của betulin (1) ...........................................................70
Hình 3.4: Phổ giãn 1
H-NMR của hợp chất 76a ...............................................71
H-NMR của hợp chất 76e................................................70
H-NMR của hợp chất 77c................................................74
C-NMR của hợp chất 77c...............................................73
Hình 3.9: Cấu trúc hóa học và một số đặc trưng vật lý của các hợp chất 77a-e
..........................................................................................................................77
Hình 3.10: Phổ 1
H-NMR của hợp chất 80 .......................................................80
Hình 3.11: Phổ 13
C-NMR của hợp chất 80 ......................................................80
Hình 3.12: Phổ LC-MS/MS của hợp chất 80...................................................80
Hình 3.13: Cấu trúc hóa hoc và đặc trưng vật lý của các hợp chất 80, 83a-b.81
Hình 3.14: Cấu trúc hóa học và một số đặc trưng vật lý của hợp chất 84, 85 .86
Hình 3.15: Cấu trúc hóa học và một số đặc trưng vật lý của hợp chất 87, 88a-b
..........................................................................................................................88
Hình 3.16: Phổ 1
H-NMR của hợp chất 87 .......................................................88
C-NMR của hợp chất 87 ......................................................89
Hình 3.18: Phổ LC-MS/MS của hợp chất 87...................................................90
Hình 3.19: Phổ 1
H-NMR của hợp chất 89a .....................................................94
C-NMR của hợp chất 89a ....................................................94
Hình 3.21: Phổ LC-MS/MS của hợp chất 89a.................................................96

viii
Hình 3.22: Phổ 1
H-NMR của hợp chất 89b .....................................................97
C-NMR của hợp chất 89b....................................................97
Hình 3.24: Phổ LC-MS/MS của hợp chất 89b.................................................98
Hình 3.25: Cấu trúc hóa học và một số đặc trưng vật lý của hợp chất 89a-h..99
Hình 3.26: Phổ 1
H-NMR của hợp chất 91 .....................................................101
Hình 3.27: Phổ 1
H-NMR của hợp chất 92a ...................................................104
C-NMR của hợp chất 92a ..................................................104
Hình 3.29: Phổ LC-MS/MS của hợp chất 92a...............................................105
Hình 3.30: Cấu trúc hóa học và một số đặc trưng vật lý của các hợp chất 90a-b,
92a-b, 94a-b, 96a-b .........................................................................................67
Hình 3.31: Cấu trúc hóa học một số hợp chất lai có hoạt tính tốt..................112

ix
DANH MỤC BẢNG
Bảng 1.1: Hoạt tính gây độc tế bào của các hợp chất hydroxamate 70a-d, 71a-
k........................................................................................................................23
Bảng 3.1: Kết quả phân tích phổ 1
H-NMR của các hợp chất 76a-f.................70
Bảng 3.2: Tín hiệu đặc trưng trên phổ 1
H-NMR của các hợp chất 77a-e........74
C-NMR của các hợp chất 77a-e.......77
C-NMR của các hợp chất 80, 83a....82
H-NMR của các hợp chất 80, 83a-b .83
H-NMR của hợp chất 87, 88a-b........90
C-NMR của hợp chất 87, 88a ..........90
Bảng 3.8: Kết quả phân tích phổ khối của các hợp chất lai có chứa nhóm
benzamide.........................................................................................................91
H-NMR của các hợp chất 89a-h .....100
Bảng 3.10: Kết quả phân tích phổ khối của các hợp chất 89a-h, 90a-b, 92a-b,
94a-b và 96a-b...............................................................................................107
Bảng 3.11: Kết quả thử hoạt tính của các hợp chất lai có chứa nhóm benzamide
........................................................................................................................109
Bảng 3.12: Kết quả thử hoạt tính của các hợp chất lai có chứa nhóm
hydroxamate...................................................................................................110

1
MỞ ĐẦU
Ung thư là một trong những căn bệnh nguy hiểm nhất thế giới. Toàn cầu
ước tính có 8,2 triệu người chết vì ung thư vào năm 2012, bệnh ung thư phổi
(ung thư phế quản và khí quản) tăng đáng kể nên trở thành nguyên nhân tử vong
đứng hàng thứ 5 năm 2012 giết chết 1,1 triệu nam giới và 0,5 triệu phụ nữ [1].
Chi phí cho các loại thuốc liên quan đến ung thư đã tăng từ 80,8 tỷ đô la Mỹ
năm 2010 lên 100,2 tỷ Đô la Mỹ năm 2014 [2]. Mặc dù trong những thập kỷ
gần đây, đã có nhiều nghiên cứu phát triển các loại thuốc chống ung thư mới
nhưng vẫn chưa đáp ứng được cho thực tiễn. Nhiều bệnh vẫn chưa thể chữa trị
triệt để. Vì vậy xu hướng nghiên cứu tìm kiếm, phát triển các loại thuốc mới và
thuốc cải tiến để nhắm mục tiêu ức chế các tế bào ung thư vẫn đang là một nhu
cầu thực sự bức thiết.
Hiện nay, các thuốc có cấu trúc lai ngày càng được các nhà khoa học
quan tâm nghiên cứu và tổng hợp nhằm tạo ra các hợp chất lai có hoạt tính sinh
học cao vượt trội hơn so với các chất ban đầu. Việc kết hợp các hợp phần có
hoạt tính sinh học để lai tạo thành các cấu trúc mới với những hoạt tính lý thú
hiện đang là một hướng nghiên cứu thu hút sự chú ý của nhiều nhà khoa học.
Triterpenoid là nhóm hợp chất tự nhiên hoặc các dẫn xuất của nó nhận
được sự quan tâm nghiên cứu đáng kể của các nhà khoa học trong những năm
gần đây. Nhiều hợp chất tritecpenoid như betulin, betulinic acid, ursolic acid,
oleanolic acid được công bố là có hoạt tính chống HIV, kháng khuẩn, kháng
nấm, chống viêm và chống ung thư. Trong đó, betulinic acid có hoạt tính gây
độc trên nhiều loại tế bào ung thư theo cơ chế ức chế quá trình sinh tổng hợp
protein p53 [3-6]. Nhiều hợp chất lai của betulin, betulinic acid, ursolic acid với
AZT, 3TC đã được tổng hợp và nghiên cứu hoạt tính sinh học cho thấy có hoạt
tính ức chế tế bào ung thư tốt hơn so với các thành phần ban đầu.
Bên cạnh đó, các hợp chất benzamide như MS-275, MGCD-0103 là
những hợp chất có hoạt tính sinh học lý thú, đã được Cục quản lý thực phẩm và
dược phẩm Mỹ (US-FDA) phê duyệt trong điều trị tạng đặc, ung thư bạch cầu,

2
u hắc sắc tố ác tính di căn giai đoạn muộn [7-11]. Các hợp chất hydroxamic như
vorinostat hay còn gọi là zolinza
(SAHA) cũng được FDA phê duyệt vào năm
2006 trong điều trị u lympho da tế bào T, trichosatin A (TSA) và belinostat
(PXD-101) sử dụng trong điều trị tặng đặc và ung thư máu, panobinostat (LBH-
589) trong điều trị tạng đặc, AML, ALL, MDS [12-16].
Tuy nhiên, các hợp chất lai của triterpenoid có chứa nhóm benzamide và
hydroxamate còn chưa được nghiên cứu nhiều. Hướng nghiên cứu tổng hợp các
hợp chất lai của triterpenoid có chứa nhóm benzamide, nhóm hydroxamate và
thử hoạt tính gây độc tế bào ung thư nhằm tìm kiếm các hợp chất có hoạt tính
chống ung thư là hướng nghiên cứu mới. Xuất phát từ những ý tưởng như vậy
nên chúng tôi đã chọn đề tài: ‘‘Nghiên cứu tổng hợp các hợp chất lai của một
số triterpenoid có chứa nhóm benzamide và hydroxamate ” là vấn đề mới,
lý thú và có ý nghĩa khoa học thực tiễn cao.
Mục tiêu của luận án: Nghiên cứu tổng hợp các hợp chất lai của một số
triterpenoid có chứa nhóm benzamide và nhóm hydroxamate nhằm tìm kiếm
các hợp chất lai có hoạt tính sinh học cao, làm cơ sở khoa học cho những nghiên
cứu tiếp theo để tạo ra thuốc chống ung thư góp phần chăm sóc sức khỏe cho
cộng đồng.
Nội dung luận án bao gồm:
1. Tổng hợp và phân lập các hợp chất lai của một số triterpenoid có chứa nhóm
benzamide và nhóm hydroxamate bằng các phương pháp sắc ký.
2. Xác định cấu trúc hoá học các hợp chất tổng hợp được bằng các phương pháp
vật lý và hóa học.
3. Đánh giá hoạt tính gây độc tế bào của các hợp chất lai tổng hợp được trên hai
dòng tế bào KB và Hep-G2.

3
CHƯƠNG I: TỔNG QUAN
1.1. Tổng hợp và hoạt tính sinh học của các dẫn xuất triterpenoid
Một số hợp chất triterpenoid như betulin (1), betulinic acid (2), ursolic
acid (3), oleanolic acid (4), 3β-acetoxy-21-oxolup-18-ene-28-oic acid (5) là
những hợp chất có hoạt tính chống ung thư da, kháng khuẩn, kháng nầm, chống
viêm, chống HIV….[17-23]. Đã có nhiều công trình nghiên cứu tổng hợp các
dẫn xuất của các chất này nhằm tìm kiếm các hợp chất có hoạt tính sinh học
cao.
Hình 1.1: Cấu trúc một số hợp chất triterpenoid
1.1.1. Tổng hợp betulin và hoạt tính sinh học các dẫn xuất của betulin
Betulin hay 20(29)-lupene-3,28-diol (1), lần đầu tiên được phân lập
vào năm 1788 từ loài Betula alba (Betulaceae), là một trong các hợp chất thiên
nhiên phổ biến thuộc nhóm triterpenoid khung lupan. Betulin được tìm thấy ở
nhiều loài thực vật, nhiều nhất là trong thành phần vỏ cây bạch dương (chiếm
tới 30% trọng lượng khô của dịch chiết từ vỏ của loài B. verrucosa). Ngoài ra,
betulin cũng được tìm thấy ở nhựa của loài cây này [17] và được phát hiện có
nhiều hoạt tính như hoạt tính gây độc tế bào đối với tế bào ung thư da, ung thư
não và nhiều dòng tế bào ung thư ở người. Chính vì betulin có nhiều hoạt tính
sinh học lý thú, nên betulin ngày càng được nhiều nhà khoa học quan tâm nghiên

4
cứu chuyển hóa thành các dẫn xuất khác nhau nhằm tìm kiếm các cấu trúc hóa
học mới và hoạt tính sinh học lý thú của chúng.
Betulin có hai nhóm chức OH liên kết với C-3 và C-28 và một nối đôi
20(29) của nhánh isopropylenyl tại C-19. Đây là các trung tâm hoạt động rất
dễ bị thay thế hoặc chuyển hóa trong các phản ứng hóa học mà vẫn giữ được
nguyên khung triterpenoid, chính vì thế nên khả năng chuyển hóa của betulin
rất phong phú. Nhiều nghiên cứu đã cho thấy rằng việc chuyển hóa nhóm
chức OH ở C-3 hoặc C-28 của hợp chất betulin đã cho các dẫn xuất có hoạt tính
sinh học tốt. Dưới đây là một số dẫn xuất có hoạt tính sinh học của betulin.
Dẫn xuất ester của betulin:
Năm 2010 nhà khoa học người Nga Oxana B. Kazakova và các cộng sự
của ông đã nghiên cứu chuyển hóa thành công hai nhóm OH ở vị trí C-3 và C-28
của betulin qua một loạt các phản ứng để tạo thành các dẫn xuất ester, các dẫn
xuất ester với nicotinic acid 6 và 7 có hoạt tính kháng lại chủng virut ung thư
cổ tử cung HPV-11. Ngoài ra, hợp chất 6 còn có hoạt tính điều hòa miễn dịch,
kháng HIV, bảo vệ gan, chống viêm, chống loét (sơ đồ 1.1) [24].
Sơ đồ 1.1: Tổng hợp dẫn xuất ester của betulin và nicotinic acid
Một số dẫn xuất ester của betulin và các acid cacboxylic thơm cũng đã
được tổng hợp và được thử hoạt tính kháng khuẩn. Kết quả cho thấy hợp chất 14

5
và 15 có hoạt tính kháng khuẩn tốt trên nhiều dòng vi khuẩn với đường kính vô
khuẩn từ 10 – 13 mm (sơ đồ 1.2) [25].
Sơ đồ 1.2: Tổng hợp dẫn xuất ester 8-13
Dẫn xuất amide của betulin:
Sơ đồ 1.3: Tổng hợp dẫn xuất amide 14
Đầu tiên là oxi hóa nhóm 3β-OH của betulin thành ketone, C-28 thành
nhóm COOH, sau đó là khử chọn lọc bằng tác nhân NaBH4 thu được betulinic

6
acid (2), sau đó cho phản ứng với các amino acid khác nhau sẽ thu được các dẫn
xuất amide [26].
Dẫn xuất ester- amide của betulin:
Năm 2015, tác giả Sheng-Jie Yang và các cộng sự đã nghiên cứu tổng
hợp thành công các dẫn xuất ester-amide ở C-28 của betulin bừngcáchchobetulin
phảnứng với cácanhydridacidkhácnhauthu đượccác dẫnxuấtester –acid, sauđócho
các dẫn xuất này phản ứng với các tác nhân amine khác nhau bằng dung môi DCM thu
được các dẫn xuất ester-amide 16a-c. Các hợp chất này sau đó được nghiên cứu
thử hoạt tính chống ung thư trên các dòng tế bào ung thư ở người như MGC-
803 (ung thư dạ dày), PC3 (ung thư tiền liệt tuyến), Bcap-37 (ung thư biểu
mô cổ tử cung), A375 (ung thư da) và MCF-7 (ung thư vú). Kết quả cho thấy,
hợp chất 15 và 16a-c có hoạt tính tốt với giá trị IC50 từ 4-18 M. Riêng hợp chất
16c có chứa nhóm piperidin trong nhóm chức amide thể hiện hoạt tính tốt nhất
đối với 5 dòng tế bào trên với giá trị IC50 tương ứng lần lượt là 4,3 μM; 4,5 μM;
5,2 μM; 7,5 μM, và 5,2 μM (sơ đồ 1.4) [27].
Sơ đồ 1.4: Tổng hợp một số dẫn xuất ester-amide 16a-c
Dẫn xuất carbamate của betulin:

7
Nưm 2010, Harish Komera và các cộng sự đã cho betulin phản ứng với
ethyl isocyanate và phenyl isocyanate trong dung môi DCM ở 600
C trong 48
giờ, thu được các dẫn xuất carbamate 18-21 theo sơ đồ 1.5. Hợp chất 18 và 20
thể hiện hoạt tính diệt tế bào ung thư phổi A549 [28].
Sơ đồ 1.5: Tổng hợp một số dẫn xuất carbamate 18-21
Hướng nghiên cứu lai hóa các hợp chất có hoạt tính sinh học để tạo ra các
hợp chất có hoạt tính sinh học tính mạnh hơn, chọn lọc hơn là một hướng nghiên
cứu được nghiên cứu nhiều mà các nhà khoa học luôn mong đợi.
1.1.2. Một số hợp chất lai của triterpenoid và hoạt tính chống HIV, chống
ung thư
Năm 2012, tác giả Nguyễn Văn Tuyến và cộng sự đã tổng hợp nhiều hợp
chất lai giữa betulin với Zidovudine (AZT), betulin với dẫn xuất của Lamivudine
(3TC) bằng cách cho betulin (1) phản ứng với ethyl chloroformate trong dung môi
DCM và bổ sung thêm triethyl amine thu được dẫn xuất 22, 24 sau đó cho phản
ứng với AZT, 3TC trong dung môi DCM ở 250
C trong 24 giờ thu được các dẫn
xuất 25a-b, 26a-b theo các sơ đồ 1.6 và 1.7 [29].

8
Sơ đồ 1.6: Tổng hợp chất lai 23, 25a-b của betulin và AZT qua liên kết ester
Sơ đồ 1.7: Tổng hợp chất lai 26a-b của betulin và 3TC qua liên kết ester
Các dẫn xuất lai giữa AZT và các triterpenoid 25a và 25b và hai dẫn
xuất lai giữa 3TC và betulin 26a và 26b được thử hoạt tính chống virut HIV và

9
được so sánh với các thuốc kháng HIV truyền thống AZT, 3TC và d4T với gía trị
EC50 tương ứng của d4T, AZT và 3TC trong phép thử đối chứng này là 7,3 µM;
0,47 µM và 3,3 µM. Kết quả cho thấy các hợp chất 25a và 25b có hoạt tính
kháng HIV cao hơn nhiều so với các thuốc truyền thống với các giá trị EC50 từ
0,1 µM tới 0,3 µM. Riêng hai dẫn xuất lai 26a và 26b thì lại có hoạt tính kháng
HIV thấp hơn một chút so với các thuốc truyền thống 3TC và d4T với giá trị
EC50 lần lượt là 10 µM (26a) và 10 µM - 25 µM (26b).
Ngoài ra, tác giả Nguyễn Văn Tuyến và các cộng sự còn nghiên cứu tổng
hợp thành công các hợp chất lai của triterpenoid với AZT qua cầu nối ester và
amide bằng cách cho các triterpenoid phản ứng với các propagyl bromide và
propagyl amine để tạo các dẫn xuất ester và amide, sau đó cho các dẫn xuất này
phản ứng với AZT thu được các các hợp chất lai 29 và 31 có hoạt tính chống
ung thư KB và Hep-G2 cao [30, 31] (sơ đồ 1.8, sơ đồ 1.9).
Sơ đồ 1.8: Tổng hợp dẫn chất lai triterpenoid-AZT qua cầu nối ester-triazole

10
Sơ đồ 1.9: Tổng hợp dẫn chất lai triterpenoid-AZT qua cầu nối amide-triazole
Kết quả thử hoạt tính chống ung thư cho thấy cả hai hợp chất 29 và 31
đều có hoạt tính cao đối với dòng tế bào Hep-G2 với giá trị IC50 lần lượt là 8,55
µM và 5,91 µM, riêng hợp chất 31 còn có hoạt tính mạnh đối với dòng tế bào
KB (IC50 = 8,1 µM).

11
Hình 1.2: Cấu trúc một số hợp chất triterpenoid-AZT qua cầu triazole-ester và
triazole-amide có hoạt tính sinh học cao
1.2. Tổng hợp và hoạt tính sinh học của các hợp chất benzamide
Năm 1999, Suzuki và các cộng sự đã bắt đầu công bố các dẫn chất
benzamide khi nó có tác dụng ức chế HDAC in vitro và in vivo [32]. Một số hợp
chất thuộc nhóm này phải kể đến như MS-275, CI-994, MGCD-103, CS005.
Hình 1.3: Cấu trúc một số hợp chất benzamide
Hợp chất chidamide (CS055) đã được FDA phê duyệt vào năm 2015 để
điều trị ung thư hạch tế bào T ngoại vi [33]. Các hợp chất Tacedinaline (CI994)
[34], Entinostat (MS-275) [35], Mocetinostat (MGCD0103) [36] (hình 1.3) hiện
đang trải qua các thử nghiệm lâm sàng khác nhau để điều trị các loại ung thư
khác nhau. Riêng hợp chất MS-275 không những ức chế HDAC1 và HDAC3
với giá trị IC50 lần lượt là 0,51 μM và 1,7 μM, mà nó còn làm giảm sự acetyl
hóa quá mức của histon trong nhiều loại ung thư, giảm sự biểu thị quá mức của
p21WAF1/CIP1
và gelsolin. CI-994 có tác dụng ức chế HDAC 1, 2, 3 và 8 ở người
với giá trị IC50 lần lượt là 0,9; 0,9; 1,2 và > 20 μM. Ngoài ra, nó cũng đã được
chứng minh có tác dụng trên tế bào ung thư ở người và chuột. Nghiên cứu in
vitro cho thấy CI-994 có tác dụng thúc đẩy sự chết tế bào theo chương trình trên
các tế bào lympho chuột, ức chế sự tăng trưởng của tế bào BCLO bệnh bạch cầu
chuột với IC50 là 2,5 μM. Một ưu điểm lớn nữa của CI-994 được quan tâm nhiều
đó là nó được xem như một loại thuốc chống phân bào đường uống [37]. Dựa

12
trên những hoạt tính sinh học này, một số dẫn xuất benzamide gần đây đã được
nghiên cứu thiết kế và tổng hợp thành tác nhân chống ung thư [38, 39].
Năm 2018 tác gỉa Yoshiyuki Hirata và các cộng sự [40] bằng cách cho
tert-butyl 2-(4-(chloromethyl)benzamide)-4-(thiophen-2-yl) phenylcarbamate
(40) phản ứng với các tác nhân khác nhau như 4-etyl-2,3-dioxo-1-piperazine,
cyclo-L-prolylglycine, 1-methylpiperazine- 2,5-dione, 1-methyl-piperazine-2-
one, tert-butyl 3-oxopiperazine-1-carboxylate, hay 1-ethylpiperazine, trong
dung môi DMF hay THF trong sự có mặt của natri hydrid (NaH) thu được các
dẫn chất trung gian 41a-f, sau đó phá nhóm Boc bằng TFA thu được các dẫn
chất benzamide 42a-f (sơ đồ 1.10). Các chất 42a-f được thử hoạt tính với các tế
bào thần kinh vỏ não bằng cách ủ các tế bào thần kinh với các hợp chất 42a-f
thì thấy rằng hợp chất 42c có tỉ lệ làm chết tế bào thần kinh nhiều nhất ở dưới
1M. Đây là kết quả rất có ý nghĩa cho việc nghiên cứu thuốc của các nhà khoa
học.

13
Sơ đồ 1.10: Tổng hợp các hợp chất benzamide 42a-f
(a) 4-ethyl-2,3-dioxo-1-piperazine, NaH, DMF; (b) cyclo-L-prolylglycine,
NaH, DMF; (c) 1-methylpiperazine- 2,5-dione, NaH, DMF; (d) 1-methyl-
piperazine-2-one, NaH, THF; (e) tert-butyl 3-oxopiperazine-1-carboxylate,
NaH, THF; (f) 1-ethylpiperazine, NaH, THF; (h) TFA, CH2Cl2, NaHCO3.
Tiếp theo, năm 2017 tác giả Rui Xie và các cộng sự [41] đã dùng các
amine cho phản ứng với CS2 và acid 4-(bromometyl) benzoic trong sự có mặt
của K3PO4 thu được các dẫn chất trung gian dithiocarbamate. Sau đó, các chất
trung gian dithiocarbamate cho phản ứng trực tiếp với 1,2-diaminobenzene thu
được các hợp chất benzamide M101, M122, M133 (sơ đồ 1.11) là những hợp
chất có hoạt tính chống ung thư, đặc biệt là hợp chất M122 có hoạt tính chống
tế bào HeLa và HCT116 với giá trị IC50 lần lượt là 0,79 M và 0,54 M.
Sơ đồ 1.11: Tổng hợp các dẫn chất benzamide 40a-c
(a) K3PO4, CS2, acetone, nhiệt độ phòng; (b) 1,2-diaminobenzene, BOP,
Et3N/DMF, nhiệt độ phòng
Trong một nghiên cứu khác, năm 2015 tác giả Jin Cai và các cộng sự [42]
đã sử dụng hợp chất ban đầu là cyanophenyl 44a-j trong các tác nhân và điều
kiện phản ứng khác nhau đã tổng hợp được các hợp chất benzamide chứa nhân

14
1,2,4-oxadiazole 52a-j (sơ đồ 1.12). Các hợp chất 52a-j đã được thử hoạt tính
kháng ung thư trên một số dòng ung thư như ung thư bạch cầu (U937), ung thư
phổi (A549, NCI-H661) và ung thư vú (MDA-MB-231), ung thư ruột
(HCT116). Kết quả cho thấy các hợp chất 52b, 52e, 52f, và 52j có hoạt tính cao
đối với dòng U937 và HCT116 với giá trị IC50 từ 0,97M-2,33M, ngoài ra hợp
chất 52j cũng cho giá trị cho IC50 cao ở 0,38M (đối với dòng U937). Đây là
những kết quả rất lý thú, trong tương lai, những hợp chất này hứa hẹn có thể
được nghiên cứu sâu hơn nữa để có thể ứng dụng cho nghành dược.
Sơ đồ 1.12: Tổng hợp các hợp chất benzamide 52a-j
(a) H2NOH.HCl, Et3N, MeOH, 8 giờ, hồi lưu, 62-98%; (b) ClCH2COCl,
K2CO3, acetone, 12 giờ, nhiệt độ phòng, 43-93%; (c) toluene, 6 giờ, hồi lưu,

15
54-95%; (d) methyl 4-(aminomethyl)benzoate, K2CO3, DMF, 8 giờ, 40°C, 40-
75%; (e) (Boc)2O, DMAP, THF, 7giờ, nhiệt độ phòng, 60-85%; (f) LiOH,
H2O, THF, 12 giờ, nhiệt độ phòng, 85-95%; (g) (COCl)2, DMF, THF, 1 giờ,
nhiệt độ phòng; tert-butyl(2-aminophenyl)carbamate, N-methylmorpholine,
THF, 4 giờ, nhiệt độ phòng; (h) TFA, CH2Cl2, 6 giờ, nhiệt độ phòng, 85-93%
1.3. Tổng hợp và hoạt tính sinh học của các hợp chất hydroxamate
Hydroxamate được biết đến với vai trò là hợp chất có nhiều hoạt tính sinh
học lý thú, nó đã trở thành tâm điểm chú ý của các nhà khoa học bởi hoạt tính
chống ung thư. Các hợp chất nhóm này đã được sử dụng trong thiết kế trị liệu
nhắm mục tiêu ung thư [43, 44], chúng có khả năng ức chế các histone
deacetylase (HDACs) như Zolinza để điều trị ung thư hạch tế bào T ở da [45],
Belinostat được sử dụng để điều trị ngoại biên U lympho tế bào T [46] và
Panobinostat điều trị đa u tủy [47] và CUDC-101 hiện đang được thử nghiệm
lâm sàng [48] hoặc Trichostatin A và Oxamflatin (hình 1.4). Hợp chất
Trichostatin A (TSA) có thể ức chế sự biểu hiện giảm oxy mô của yếu tố phát
triển màng trong mạch máu (VEGF) và ngăn cản sự tạo mạch cả in vitro và in
vivo. Vì vậy, tăng cường đáp ứng miễn dịch và ức chế sự tạo mạch của khối u,
ngoài ra nó còn có thể ngăn cản rõ rệt sự phát triển khối u ban đầu và sự di căn.
Ngày nay, hợp chất TSA thường được sử dụng làm chất đối chiếu cho các nhà
khoa học trong việc nghiên cứu tìm ra các chất ức chế HDAC mới [49-51]. Hợp
chất SAHA không những ức chế sự phát triển tế bào, mà nó còn làm kết thúc sự
biệt hoá, ngăn ngừa sự hình thành khối u trên chuột [52]. Do đó, có thể thấy các
chất hydroxamate là những chất thể hiện là nhóm tác nhân chống ung thư đầy
triển vọng [53-56] từ đó đã mở ra một hướng nghiên cứu mới trong con đường
tìm thuốc mới điều trị ung thư.

16
Hình 1.4: Cấu trúc một số hợp chất hydroxamate
Năm 2018 tác giả Nguyễn Hải Nam và các cộng sự [57] đã cho các dẫn
xuất của 2-aminobenzoic acid 54a-d phản ứng với formamide bằng cách đun
hồi lưu ở 1200
C và khuấy trong 6 giờ thu được các dẫn xuất của quinazolinone
55a-d. Sau đó các dẫn xuất quinazolinone 55a-d được hòa tan trong acetone,
thêm K2CO3 vào và khuấy ở 500
C trong 1 giờ, thêm tiếp chất xúc tác KI vào,
khuấy thêm 15 phút rồi cho methyl 4-bromobenzoate vào khuấy thêm 5 giờ ở
500
C thu được các dẫn xuất ester 56a-d. Các dẫn xuất ester trung gian này được
hòa tan trong dung môi DMF, sau đó cho thêm hydroxyamin.HCl vào và nhỏ
thật chậm dung dịch NaOH vào, khuấy hỗn hợp phản ứng thêm 3 giờ thu được
các hợp chất hydroxamic 57a-d. Các hợp chất 57a-d này đã được thử hoạt tính
trên các dòng tế bào ung thư đại tràng (SW620), ung thư tuyến tiền liệt (PC3),
ung thư phổi (NCI-H23) cho giá trị IC50 rất cao chỉ từ 0,62-1,50 M trên cả 3
dòng tế bào này. Tác dụng của vị trí của nhóm thế dường như cũng phụ thuộc
vào bản chất của nhóm. Ví dụ, với một nhóm thế methyl, sự thay thế ở vị trí 6
tốt hơn ở vị trí 7 (hợp chất 57c so với 57b).

17
Sơ đồ 1.13: Tổng hợp các hợp chất hydroxamate 57a-d
Ngoài ra, tác giả Nguyễn Hải Nam và các cộng sự cũng đã tổng hợp một
số dẫn xuất hydroxamic bằng cách thay thế nhân phenyl của SAHA bằng khung
benzothiazol làm nhóm khóa hoạt động, kết quả khảo sát độ dài cầu nối từ 2 đến
6 carbon cho hoạt tính tốt [58].
Sơ đồ 1.14: Tổng hợp các hợp chất 59a-g
(a) Acid adipic monomethyl ester hoặc acid suberic monomethyl ester , CDI,
TEA, DMF, 4–5 giờ; (b) NH2OHHCl, NaOH, MeOH, 00
C, 30 phút đến 1 giờ.

18
Kết quả thử độc tính tế bào in vitro cho thấy chất 59b, 59g có hoạt tính
mạnh tương đương SAHA. Thậm chí trên 3 dòng tế bào SW620, AsPC-1 và
NCI-H460, chất 59g có tác dụng mạnh gần gấp đôi so với SAHA, thể hiện ở giá
trị IC50 = 0,32; 0,34; 0,39 μg/ml (tương ứng với từng dòng tế bào) so với của
SAHA là IC50 = 0,50; 0,69; 0,68 μg/ml. Thử nghiệm hoạt tính kháng tế bào ung
thư tiền liệt tuyến PC-3 in vivo với mô hình ghép dị chủng ở chuột cho thấy chất
59g ức chế 49,00% sự phát triển của khối u tương đương SAHA (48,30%) (liều
30 mg/kg). Giữ nguyên cầu nối 6 carbon đã được khảo sát nhóm nghiên cứu của
tác giả tiếp tục thay đổi nhóm khóa hoạt động. Dãy dẫn chất acid hydroxamic
mang khung 5-phenyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl đã được thiết kế, tổng hợp. Nghiên
cứu này cho thấy đã tổng hợp được nhiều dẫn chất chất mang khung 5-phenyl-
1,3,4 thiadiazol có hoạt tính kháng tế bào ung thư mạnh. Các chất 61a-c có IC50
thấp hơn SAHA từ 3-20 lần trên các dòng tế bào được thử nghiệm, còn các hợp
chất 61d-f, 61m-o cũng cho hoạt tính thấp hơn hoặc tương đương SAHA và kết
quả cho thấy nhiều hợp chất có hoạt tính chống ung thư tốt, như hợp chất 61a,
61f có hoạt tính tốt đối với dòng tế bào PC3 với giá trị IC50 lần lượt là 0,83 và
0,88 M; đặc biệt là hợp chất 61b có giá trị IC50 rất thấp trên 3 dòng tế bào
AsPC-1, SW620 và NCI-H460 lần lượt là 0,63; 0,34 và 0,11 M. Các nghiên
cứu trên cho thấy, việc giữ cầu nối 6C và thay nhân phenyl của SAHA bằng các
dẫn chất vòng benzothiazol, 5-phenyl-1,3,4-thiadiazol đều tạo ra được các chất
có tác dụng kháng ung thư hiệu quả với hoạt lực mạnh hơn [59].

19
Sơ đồ 1.15: Tổng hợp các hợp chất 61a-o
Tiếp theo, năm 2016 tác giả Trần Khắc Vũ và các cộng sự [60] đã tổng
hợp các dẫn xuất hydroxamic acid bằng cách cho dihydroartemisinin (62a) phản
ứng với sodium azide (NaN3) trong sự có mặt của trimethylsilyl chloride và
potassium iodide (KI) trong DCM ở 0-5o
C để tạo ra chất trung gian 10β-
azidoartemisin (62b). Hợp chất này sau đó được thủy phân bởi
triphenylphosphine (Ph3P) trong hỗn hợp THF và nước (1:1) ở 65o
C cho hợp
chất 10β- aminoartemisinin (62c). Sau đó hợp chất 62c sẽ cho phản ứng với một
loạt các anhydride acid cacboxylic, như anhydride succinic, anhydride glutaric,
anhydride 3,3-dimethylglutaric, anhydride maleic và anhydride naphthalic
trong dung môi DCM với sự có mặt của EDC.HCl và DMAP ở nhiệt độ phòng
thu được một loạt các dẫn xuất mới có chứa nhóm carboxylic 63a-e. Các hợp

20
chất 63a-e sau đó phản ứng với O- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) hydroxylamine
(H2N-O-THP) trong dung môi DCM trong sự có mặt của EDC/DMAP để cho
các amid, sau đó nhóm bảo vệ THP của các amid này đã được loại bỏ bằng
cách sử dụng benzoyl chloride để thu được các hợp chất hydroxamic acid 64a-
e.
Sơ đồ 1.16: Tổng hợp các hợp chất 64a-e
(i) (CH3)3SiCl, NaN3, KI, CH2Cl2, 0o
C, 2,5 giờ, 45%; (ii) Ph3P, THF/H2O
(1:1), 65o
C, 8 giờ, 81%; (iii) succinic anhydride, glutaric anhydride, 3,3-
dimethylglutaric anhydride, maleic anhydride, naphthalic anhydride,
EDC.HCl, DMAP, CH2Cl2, nhiệt độ phòng, 12-15 giờ, 70-86%; (iv) O-
(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)hydroxylamine (H2N-O-THP), EDC.HCl, DMAP,
CH2Cl2, 6 giờ; (v) EtOH, benzoylchloride,3 giờ, 35-50% .
Các hợp chất 64a-e có hoạt tính ức chế HDAC tương đối tốt, ngoài ra tác
giả cũng đã thử hoạt tính độc tế bào với các dòng tế bào HepG2 (ung thư gan),
MCF-7 (ung thư vú) và HL-60 (ung thư bạch cầu), kết quả cho thấy hầu hết các
hợp chất đều có hoạt tính, đặc biệt là hợp chất 64a với giá trị IC50 từ 6,41-14,17
g/mL.

21
Cũng trong năm 2016, tác giả Chao Ding và các cộng sự [61] đã tổng
hợp các dẫn xuất hydroxamic acid mang khung 6-(1,2,3-triazol-4-yl)-4-
aminoquinazolin 67a-e, các hợp chất này có hoạt tính ức chế EGFR / HER2 và
HDAC tương đối tốt, ngoài ra hợp chất 67b và 67d còn có khả năng ức chế sự
tăng sinh của năm dòng tế bào ung thư ở người (A549, A431, BT-474, SK-BR-
3 và NCI-H1975) với giá trị IC50 trong khoảng từ 0,49-8,76 M.
Sơ đồ 1.17: Tổng hợp các hợp chất 67a-e
(a) NH2CHO, hồi lưu; (b) SOCl2, DMF, hồi lưu; (c) anilin, iso-PrOH, 80C;
(d) trimethylsilylacetylene, Pd(PPh3)2Cl2, CuI, THF/Et3N, 80C; (e) TBAF,
THF, nhiệt độ phòng ; (f) NaN3, DMF, 80C; (g) NH2OTHP, EDCI, DMAP,
CHCl3, nhiệt độ phòng ; (h) CuSO4·5H2O, sodium ascorbate, DMF, 60C; (i)
HCl, dioxane, nhiệt độ phòng.
Tiếp tục hướng nghiên cứu tổng hợp các hợp chất hydroxamate này thì
tác giả Wiemann và cộng sự [62] đã tổng hợp và nghiên cứu cac dẫn xuất
hydroxamate đi từ betulinic acid (2) theo con đường như sau:

22
Sơ đồ 1.18: Tổng hợp các hợp chất 70a-d, 71a-k
a) Ac2O, NEt3, pyridine, DMAP, 12giờ, 250
C, 75%; b) Oxy hóa bằng tác nhân
Jones (4giờ, 250
C), 81%; c) oxalyl chloride, DCM, 2 giờ, 250
C, NHR1
OR2
,
NEt3, DCM, 2-12 giờ, 250
C: 71a (NH2OH.HCl, 68%), 71c (HNMeOMe.HCl,
77%), 71e ( HNMeOH.HCl, 66%), 71g (NH2OMe.HCl, 63%), 71i (
NH2OAll.HCl, 90%), 70a ( HNMeOMe.HCl, 52%), 70b ( HNMeOH.HCl,
81%), 70c (NH2OMe.HCl, 45%), 70d (NH2OAll.HCl, 68%); d) KOH , MeOH,
25 0
C .
Các dẫn xuất tổng hợp được đã được thử hoạt tính trên một số dòng tế
bào như: 518A2 (tế bào ung thư da), A2780 (tế bào ung thư biểu mô buồng
trứng), A549 (ung thư phổi), MCF7 (tế bào ung thư vú) và tế bào chuột (NIH
3T3). Kết quả cho thấy các hợp chất hydroxamate 70a-d, 71a-k có nguồn gốc
từ betulinic acid đều có hoạt tính tốt, đặc biệt là hợp chất số 71a với giá trị IC50
từ 1,4-0,1M (bảng 1.1).

23
Bảng 1.1:Hoạt tính gây độc tế bào của các hợp chất hydroxamate 70a-d,71a-k
Hợp chất
518A2
(IC50, M)
A2780
(IC50, M)
A549
(IC50,
M)
MCF7
(IC50, M)
NIH 3T3
(IC50,
M)
2 9,40,7 8,8 0,9 17,1 1,1 10,2 1,2 16,1 1,4
68 4,50,1 18,3 0,5 6,2 0,4 11,0 0,5 >30
69 29,02,0 20,4 1,9 25,9 2,5 25,9 2,0 13,1 0,9
71a 1,60,1 1,3 0,1 1,3 0,1 1,4 0,1 1,1 0,1
71b 2,40,2 3,7 0,5 5,3 0,6 3,9 0,6 2,0 0,5
71c 17,5 0,6 19,3 1,1 20,1 1,4 16,4 0,9 17,4 1,1
71d 7,3 0,5 7,6 0,3 19,0 3,0 10,2 1,4 7,7 1,3
71e 3,5 0,3 2,0 0,1 4,3 0,7 2,3 0,3 2,9 0,6
71f Không phát hiện
71g 8,0 0,6 8,9 0,5 11,7 2,0 13,5 0,9 9,5 0,5
71h 5,8 1,2 12,3 0,9 6,9 0,2 21,9 0,7 15,2 0,5
71i 7,6 0,1 5,9 0,6 6,6 1,5 12,2 2,0 >30
71k 6,7 0,1 7,3 0,7 4,1 1,7 8,6 1,0 6,1 0,4
70a >30 20,7 1,6 14,5 1,3 18,7 1,2 26,7 2,0
70b 6,3 0,2 3,0 0,2 6,0 0,3 10,2 0,9 5,0 0,4
70c 17,2 1,6 12,0 1,5 6,1 1,1 13,8 1,6 12,7 1,1
70d 22,4 1,5 19,72,0 25,0 2,1 18,4 1,9 19,7 1,7
Sau khi đưa ra phương pháp tổng hợp thành công với betulinic acid, bằng
các phương pháp tương tự nhóm tác giả này tiếp tục tổng hợp các hợp chất
hydroxamate đi từ ursolic acid (3) và oleanolic acid (4) [63]. Đầu tiên olenaoic
acid đượ acetyl hóa bằng anhydride axetic thì nhóm -OH ở C-3 chuyển thành

24
AcO- được hợp chất 72, sau đó cho hợp chất 72 phản úng với các hydroxy amine
khác nhau sẽ thu được các hợp chất hydroxamate 73. Hướng tiếp theo là OA
được oxy hóa bằng tác nhân Jones thu được hợp chất 74 với hiệu suất 81%, sau
đó cho phản ứng với HNMeOMe.HCl hoặc HNMeOH.HCl hoặc NH2OMe.HCl
đã cho các dẫn xuất hydroxamate tương ứng là 75a-c (sơ đồ 1.19, sơ đồ 1.20).
Sơ đồ 1.19: Tổng hợp các hợp chất 73a-h
(a) Ac2O, pyridin, NEt3, DMAP, 25°C, 12giờ, 86 %; (b) (COCl)2, DCM, 25°C,
2giờ , NH2OH.HCl, NEt3, DCM, 25°C, 3giờ, 74%; (c) KOH, MeOH, 25°C,
4giờ, 98%; (d) (COCl)2, DCM, 25°C, 2giờ , HNMeOMe.HCl, NEt3, DCM, 25
°C, 12giờ, 84 %; (e) KOH, MeOH, 25°C, 3giờ, 99 %; (f) (COCl)2, DCM,
25°C, 2giờ , HNMeOH.HCl, NEt3, DCM, 25 °C, 1giờ, 48%; (g) KOH, MeOH,
25°C, 5h, 62 %; (h) (COCl)2, DCM, 25°C, 2giờ , NH2OMe.HCl, NEt3, DCM,
25°C, 30 phút, 75 %; (i) KOH, MeOH, 25°C, 4giờ, 93 %.

25
Sơ đồ 1.20: Tổng hợp các hợp chất hydroxamate 75a-c
(a)CrO3, H2SO4, H2O, acetone, 25°C, 2giờ, 81%; (b) (COCl)2, DCM, 25°C,
2giờ, HNMeOMe.HCl, NEt3, DCM, 25°C, 12giờ, 43 %; (c) (COCl)2, DCM,
25°C, 2giờ, HNMeOH.HCl, NEt3, 4 DCM, 25°C, 12 giờ, 44 %; (d) (COCl)2,
DCM, 25°C, 2giờ, NH2OMe.HCl, NEt3, DCM, 25°C, 2giờ, 80 %.
Các hợp chất hydroxamate đi từ nguyên liệu ursolic acid cũng được tổng
hợp tương tự olenaoic acid. Các hợp chất hydroxamate này sau đó được thử hoạt
tính gây độc tế bào, kết quả cho thấy 73a và 73b có hoạt tính mạnh cho dòng tế
bào NIH 3T3 với giá trị EC50 lần lượt là 2,6  0,3 µM và 4,3  0,2 µM. Đây là
những kết quả hết sức lý thú, góp phần mở rộng cho các hướng nghiên cứu tiếp
theo về tổng hợp các hợp chất hydroxamate đi từ các nguyên liệu ban đầu là các
triterpenoid.
Qua tổng quan tài liệu có thể thấy nhiều hợp chất lai giữa các triterpenoid
và các thuốc HIV qua cầu nối ester, ester-triazole hoặc amide-triazole có hoạt
tính chống ung thư. Các dẫn chất benzamide và hydroxamate cũng là lớp chất
có nhiều hoạt tính chống ung thư. Các hợp chất lai của của triterpenoid có chứa
nhóm benzamide và hydroxamate là hướng nghiên cứu mới, rất lý thú và chưa
được nghiên cứu nhiều. Do vậy, việc nghiên cứu tổng hợp các dẫn chất lai của

26
triterpenoid có chứa nhóm benzamide và hydroxamate và nghiên cứu sàng lọc
hoạt tính chống ung thư của chúng là vấn đề thiết thực và có ý nghĩa thực tiễn
cao.

27
CHƯƠNG II: THỰC NGHIỆM
2.1. Hóa chất và dung môi
Các hóa chất được sử dụng cho việc tổng hợp hữu cơ được mua từ các
hãng Merck (Đức) và Aldrich (Mỹ) với độ tinh khiết trên 98%. Dung môi
dùng cho phản ứng đều là các dung môi tinh khiết, khan. Silica gel cho
sắc ký cột 100 - 200 mesh (Merck), bản mỏng sắc ký silica gel (Merck).
2.2. Định tính phản ứng và kiểm tra độ tinh khiết của các hợp chất bằng
sắc kí lớp mỏng.
Sắc kí lớp mỏng (SKLM) được sử dụng để định tính chất đầu và sản
phẩm. Thông thường chất đầu và sản phẩm có giá trị Rf khác nhau, màu sắc và
sự phát quang khác nhau. Dùng sắc kí lớp mỏng để biết được phản ứng đã
xảy ra hay không xảy ra, phản ứng đã kết thúc hay chưa kết thúc là dựa vào các
vết trên bản mỏng, cùng các giá trị Rf tương ứng. Giá trị Rf của các chất phụ
thuộc vào độ phân cực phân tử của chất và phụ thuộc vào dung môi làm pha
động. Dựa trên tính chất đó, có thể tìm được dung môi hay hỗn hợp dung môi
để tách các chất trong một hỗn hợp nhiều chất khác nhau.
2.3. Phương pháp và thiết bị nghiên cứu
Để xác định cấu trúc các chất hữu cơ tổng hợp được, chúng tôi tiến
hành các phương pháp sau:
Xác định nhiệt độ nóng chảy: Nhiệt độ nóng chảy của các chất tổng hợp
được đo trên máy Buchi Melting point B-545 tại phòng thí nghiệm Hóa Dược-
Viện Hoá học- Viện Hàn Lâm Khoa học & Công nghệ Việt Nam.
Phổ hồng ngoại (IR): Phổ IR của các chất nghiên cứu được ghi trên
máy Spectrum Two hãng PerkinElmer, tại phòng Hóa Dược, Viện Hoá học- Viện
Hàn Lâm Khoa học & Công nghệ Việt Nam, đo ở dạng ép viên với KBr rắn.
Phổ cộng hưởng từ hạt nhân (NMR): Phổ 1
H-NMR (500MHz),13
C-NMR
(125MHz), của các chất nghiên cứu được đo trên máy Bruker XL-500 với dung
môi CDCl3, DMSO và TMS là chất chuẩn, tại Trung tâm Phổ ứng dụng- Viện
Hoá học- Viện Hàn lâm Khoa học & Công nghệ Việt Nam.

28
Phổ khối lượng phân giải cao (HRMS): Được đo trên máy LC-MS/MS
Q-Exactive (của hãng Thermo) tại Phòng nghiên cứu cấu trúc-Viện Hóa Sinh
Biển-Viện Hàn Lâm Khoa Học và công nghệ Việt Nam, Khoa Hóa Học- Đại
Học Khoa Học Tự Nhiên. Mẫu được hòa tan trong dung môi và phun vào hệ
thống tạo ion, nguồn ESI ion hóa mẫu trong dịch lỏng sau đó máy khối phổ sẽ
ghi nhận các tín hiệu ion mảnh.
2.4. Đánh giá hoạt tính gây độc tế bào ung thư
Hoạt tính gây độc tế bào ung thư của các hợp chất hydroxamate,
benzamide tổng hợp được thực hiện theo phương pháp MTT của Mosmann
[64,65] tại phòng Hóa sinh ứng dụng- Viện Hoá học- Viện Hàn lâm Khoa học
& Công nghệ Việt Nam. Hoạt tính được thử nghiệm trên các dòng tế bào ung
thư ở người, đó là ung thư biểu mô KB (Human epidermic carcinoma) và ung
thư gan Hep-G2 (Hepatocellular carcinoma).
benzamide
2.5.1. Tổng hợp các dẫn xuất ester của betulin (76a-f)
Hỗn hợp 1,0 mmol betulin (1) và 1,2 mmol Et3N trong 5 ml DCM được
khuấy ở nhiệt độ phòng trong 5 phút. Thêm 4,0 mmol anhydride acid
cacboxylic tương ứng vào bình phản ứng và tiếp tục khuấytrong 24 giờ ở nhiệt độ
phòng [66]. Sau khi phản ứng kết thúc, dung môi được loại bỏ ở áp suất thấp.
Hỗn hợp phản ứng được chiết bằng ethyl axetate (3 x 20 ml). Pha hữu cơ được
làm khan bằng Na2SO4, loại bỏ dung môi, thu được sản phẩm là dẫn xuất ester
của betulin (các hợp chất 76a-f tương ứng). Các sản phẩm được làm sạch bằng
sắc kí cột trên silica gel với hệ rửa là n-hexan/ethyl axetate (8:2).
Acid 4-(((1R,3aS,5aR,5bR,9S,11aR)-9-hydroxy-5a,5b,8,8,11a-
pentamethyl-1- (prop-1-en-2-yl)icosahydro-1H-cyclopenta[a]chrysen-3a-
yl)methoxy)-4- oxobutanoic (76a)

29
Tinh thể màu trắng. Hiệu suất 60%. Nhiệt độ nóng chảy 236-237o
C. IR
(KBr), cm-1
: 3343, 2945, 2870, 1732, 1711, 1642, 1456, 1389, 1263, 1174,
1015. 1
H-NMR (CDCl3, 500 MHz), δ, ppm: 4,68 (1H, s); 4,59 (1H, s); 4,31 (1H,
d, J = 11,0 Hz); 3,90 (1H, d, J = 11,0 Hz); 3,19 (1H, dd, J = 5,0; 11,0 Hz); 2,71-
2,64 (4H, m); 2,46-2,40 (1H, m); 1,93-2,00 (1H, m); 1,81 (1H, br.d); 1,72-1,77
(1H, m); 1,65-1,71 (2H, m); 1,68 (3H, s); 1,56-1,65 (5H, m); 1,48-1,55 (1H, m);
1,34- 1,43 (5H, m); 1,02 (3H, s); 0,97 (3H, s); 0,96 (3H, s); 0,82 (3H, s); 0,75
(3H, s); 0,67 (1H, d, J = 9,5 Hz). 13
C-NMR (CDCl3, 125 MHz), δ, ppm: 176,7;
172,5; 150,1; 109,9; 79,1; 62,9; 55,3; 50,4; 48,8; 47,7; 46,4; 42,7; 40,9; 38,8;
38,7; 37,6; 37,1; 34,6; 34,2; 29,8; 29,6; 29,1; 28,9; 28,0; 27,4; 27,1; 25,3; 20,8;
19,9; 19,0; 17,3; 16,2; 15,6; 14,8.
pentamethyl-1- prop-1-en-2-yl)icosahydro-1H-cyclopenta[a]chrysen-3a-
yl)methoxy)-5- oxopentanoic (76b)
C. IR
(KBr) cm-1
: 3418, 3071, 2939, 2870, 1732, 1641, 1455, 1389, 1252, 1190; 1
H-
NMR (CDCl3, 500 MHz), δ, ppm (J, Hz): 4,68 (1H, s); 4,58 (1H, s); 4,27 (1H,
d, J = 11,0 Hz); 3,85 (1H, d, J = 11,0 Hz); 3,19 (1H, dd, J = 5,0; 11,0 Hz); 2,46-
2,40 (5H, m); 1,93-1,98 (3H, m); 1,80-1,82 (1H, br.d); 1,72-1,77 (1H, m); 1,65-
1,71 (2H, m); 1,67 (3H, m); 1,56-1,65 (4H, m); 1,48-1,55 (1H, m); 1,34-1,43

30
(5H, m); 1,18-1,29 (3H, m); 1,03-1,10 (2H, m); 1,02 (3H, s); 0,97 (3H, s); 0,96
(3H, s); 0,86-0,93 (1H, m); 0,82 (3H, s); 0,75 (3H, s); 0,67 (1H, d, J = 9,5 Hz).
13
C-NMR (CDCl3, 125 MHz): δ, ppm: 178,1; 173,3; 150,1; 109,9; 79,1; 62,9;
55,3; 50,4; 48,8; 47,7; 46,4; 42,7; 40,9; 38,8; 38,7; 37,6; 37,1; 34,6; 34,2; 33,3;
33,0; 29,8; 29,6; 29,1; 28,0; 27,4; 27,1; 25,3; 20,8; 19,9; 19,0; 17,3; 16,2; 15,6;
14,8.
Acid 4-(((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-9-
hydroxy-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-1-(prop-1-en-2-yl)icosahydro-3aH-
cyclopenta[a]chrysen-3a-yl)methoxy)-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic (76c)
C. IR
(KBr) cm-1
: 3412, 2941, 2867, 1728, 1635, 1438, 1389, 1276, 1185. 1
H-NMR
(CDCl3, 500 MHz), δ, ppm (J, Hz): 4,67 (1H, s); 4,59 (1H, s); 4,31 (1H, d, J =
11,0 Hz); 3,88 (1H, d, J = 11,0 Hz); 3,19 (1H, dd, J = 11,5; 5,0 Hz); 2,90-3,00
(1H, m); 2,74-2,80 (1H, m); 2,47-2,50 (1H, m); 2,40-2,44 (1H, m); 1,68 (3H,
s); 1,38 (3H, s); 1,27 (3H, s); 1,02 (3H, s); 0,97 (3H, s); 0,96 (3H, s); 0,82 (3H,
s); 0,76 (3H, s).
yl)methoxy)-3-methyl5-oxopentanoic (76d)

31
C. 1
H-
d, J = 11,0 Hz); 3,85 (1H, d, J = 11,0 Hz); 3,19 (1H, dd, J = 5); 2,86 (1H, d, J =
11,0 Hz); 2,67 (1H, d, J = 11,0 Hz); 2,40- 2,46 (1H, m); 2,47 (1H, m); 2,35-
2,20 (4H, m); 1,68 (3H, s); 1,02 (3H, s); 0,97 (3H, s); 1,00 (3H, d, J = 7 Hz);
0,96 (3H, s); 0,82 (3H, s); 0,82 (3H, s).
Acid 6-((((1R,3aS,5aR,5bR,9S,11aR)-9-hydroxy-5a,5b,8,8,11a-
yl)methoxy)carbonyl) cyclohex-3-enecarboxylic (76e)
C. IR
(KBr) cm-1
: 3420, 2944, 2870, 1731, 1709, 1644, 1455, 1390, 1292, 1198. 1
H-
s); 4,54 (0,5H, d, J = 11 Hz); 4,43 (0,5H, d, J = 11 Hz); 4,10 (0,5H, d, J = 11
Hz); 3,90 (0,5H, d, J = 11 Hz,); 3,19 (1H, dd, J = 5; 11 Hz, H-3); 3,07-3,09 (2H,
m); 2,60 (1H, m); 2,54 (1H, m); 2,35-2,43 (1H, m); 1,91-1,95 (1H, m); 1,69-
1,82 (2H, m); 1,67 (3H, s); 1,42-1,65 (7H, m); 1,22-1,40 (5H, m); 1,07-1,29
(3H, m); 1,01 (3H, s); 0,96 (3H, s); 0,95 (3H, s); 0,81 (3H, s); 0,75 (3H, s); 0,66
(1H, d, J = 9 Hz).
yl)methoxy)-2-methyl4-oxobutanoic (76f)

32
C. IR
(KBr) cm-1
: 3409, 2939, 2871, 1731, 1645, 1457, 1387, 1282, 1199. 1
H-NMR
(CDCl3, 500 MHz), δ, ppm (J, Hz): 4,69 (1H, s); 4,59 (1H, s); 4,34 và 4,30 (1H,
d, J = 11,5 Hz); 3,88 và 3,85 (1H, d, J = 11,5 Hz); 3,19 (1H, dd, J = 11,5; 5,0);
2,90-3,00 (1H, m); 2,74-2,80 (1H, m); 2,47-2,50 (1H, m); 2,40-2,44 (1H, m);
1,67 (3H, s); 1,27 (3H, d, J = 7 Hz); 1,02 (3H, s); 0,97 (3H, s); 0,96 (3H, s);
0,82 (3H, s); 0,76 (3H, s).
2.5.2. Quy trình tổng hợp các hợp chất trung gian 79a-b và 69
Hợp chất 2 và 78a-b (sơ đồ 3.3) (1mmol) được hòa tan trong 10ml
acetone và làm lạnh ở 00
C khoảng 20 phút, sau đó nhỏ tác nhân Jone 3,9 mmol
(gồm CrO3 trong H2SO4) thật chậm vào bình phản ứng. Tiếp tục khuấy hỗn hợp
phản ứng ở 00
C đến nhiệt độ phòng trong 24 giờ. Khi phản ứng kết thúc, quay
đuổi dung môi ở áp suất thấp, thêm nước vào bình phản ứng và chiết sản phẩm
bằng ethyl axetate (3 x 100 ml). Pha hữu cơ được làm khan bằng Na2SO4, loại
bỏ dung môi, thu được sản phẩm là các hợp chất 79a-b và 69 tương ứng. Các
sản phẩm được làm sạch bằng sắc kí cột trên silica gel với hệ rửa là n-hexan/ethyl
axetate (7:3).
Acid (1R,3aS,5aR,5bR,8R,11aS)-5a,5b,8,11a-tetramethyl-9-oxo-1-
(prop-1-en-2-yl)icosahydro-3aH-cyclopenta[a]chrysene-3a-carboxylic
(79a)

33
Tinh thể màu trắng, hiệu suất 90%, điểm chảy 272-2740
C. IR (KBr) cm-
1
: 3482; 2947; 2871; 1710; 1640; 1453; 1377; 1318; 1274; 1195; 872. 1
H-NMR
(500 MHz, CDCl3) δ: 4,78 (1H, s, Ha-29); 4,53 (1H, d, J = 1,5 Hz, Hb-29); 2,98-
3,07 (1H, m, H-19); 1,65(3H, s, H-30); 0,98 (3H, d, J = 6,5, H-24); 0,92 (3H, s,
H-26); 0,89 (3H, s, H-27); 0,87 (3H, s, H-25); HRMS, mảnh tìm thấy: m/z
441,3278 [M+H]+
, khối lượng tính toán theo lý thuyết C29H45O3: 441,3290.
Acid (1R,3aS,5aR,5bR,8R,11aS)-5a,5b,8,11a-tetramethyl-9,12-
dioxo-1-(prop-1-en-2-yl)icosahydro-3aH-cyclopenta[a]chrysene-3a-
carboxylic ( 79b)
C. IR (KBr) cm-
1
: 3462; 2975; 2888; 1713; 1639; 1460; 1383; 1321; 1291; 1116; 1060. 1
H NMR
(500 MHz, CDCl3) δ: 4,78 (1H, bs, Ha-29); 4,65 (1H, d, J = 1,5Hz, Hb-29);
2,93-2,99 (1H, m, H-19); 1,68(3H, s, H-30); 1,38 (3H, s, H-26); 1,20 (3H, s, H-
27); 0,98 (3H, d, J = 6,5, H-24); 0,94 (3H, s, H-25). HRMS, mảnh tìm thấy: m/z
455,3156 [M+H]+
, khối lượng tính toán theo lý thuyết C29H43O4: 455,3167.
Acid (1R,3aS,5aR,5bR,11aR)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-9-oxo-1-
(prop-1-en-2-yl)icosahydro-3aH-cyclopenta[a]chrysene-3a-carboxylic (69)

34
C. IR (KBr) cm-
1
: 3475; 2947; 2870; 1701; 1688; 1456; 1238; 1139; 1083; 885. 1
H-NMR (500
MHz, CDCl3) δ: 4,73 (1H, d, J = 1,5Hz, Ha-29); 4,60 (1H, d, J = 1,5Hz, Hb-
29); 3,01 (1H, m, H-19); 1,68 (3H, s, H-30); 0,98 (3H, s, H-26); 0,96 (3H, s, H-
23); 0,92 (3H, s, H-27); 0,82 (3H, s, H-25); 0,75 (3H, s, H-24). 13
C NMR (125
MHz, CDCl3) δ: 213,1 (C-3); 173,7(C-28); 150,4 (C-20); 109,6 (C-29); 56,6 (C-
17); 51,3; 50,6; 49,5 (C-19); 46,8; 42,4; 40,8; 38,8; 38,3; 37,2; 36,8; 34,3; 31,9;
30,5; 29,6; 28,0 (C-23); 27,4; 25,5; 20,9; 19,4 (C-30); 18,3; 16,1 (C-25); 15,3
(C-24); 14,7 (C-27). HRMS, mảnh tìm thấy: m/z 455,3236 [M+H]+
, khối lượng
tính toán theo lý thuyết C30H47O3: 455,3447.
2.5.3. Quy trình tổng hợp các hợp chất trung gian 81, 82 và 86
Dung dịch 1,0 mmol của 79a được hòa tan trong 3ml MeOH và 0,5ml
THF, làm lạnh phản ứng bằng đá muối ở 0-50
C khoảng 15 phút, sau đó thêm
4,0 mmol NaBH4, khuấy hỗn hợp phản ứng trong 10 giờ. Kết thúc phản ứng,
quay đuổi dung môi ở áp suất thấp, thêm nước vào bình phản ứng và chiết sản
phẩm bằng ethyl axetate (3 x 20 ml). Pha hữu cơ được làm khan bằng Na2SO4,
loại bỏ dung môi, thu được sản phẩm là hợp chất 81. Sản phẩm được làm sạch
bằng sắc kí cột trên silica gel với hệ rửa là n-hexan/ethyl axetate (7:3).
Dung dịch 1,0 mmol của 81 và 3 được hòa tan trong dung môi DCM, sau
đó thêm 1,5 mmol Ac2O và 1,5 mmol Et3N vào và khuấy hỗn hợp phản ứng ở
nhiệt độ phòng trong 15 giờ. Sau khi phản ứng kết thúc, quay đuổi dung môi ở
áp suất thấp. Hỗn hợp phản ứng được chiết bằng ethyl axetate (3 x 20 ml). Pha
hữu cơ được làm khan bằng Na2SO4, loại bỏ dung môi, thu được sản phẩm là

35
hợp chất 82, 86. Sản phẩm được làm sạch bằng sắc kí cột trên silica gel với hệ
rửa là n-hexan/ethyl axetate (8:2).
Acid (1R,3aS,5aR,5bR,8R,9S,11aS)-9-hydroxy-5a,5b,8,11a-
tetramethyl-1-(prop-1-en-2-yl)icosahydro-3aH-cyclopenta[a]chrysene-3a-
carboxylic (81)
C. IR (KBr) cm-
1
: 3473; 2987; 2845; 1687; 1460; 1383; 1310; 1297; 1105; 1043. 1
H-NMR (500
MHz, CDCl3) δ: 4,72 (1H, s, Ha-29); 4,61 (1H, s, Hb-29); 3,71 (dd, J = 2,5 Hz,
H-3); 2,98-3,07 (2H, m, H-3, H-19); 1,66 (3H, s, H-30); 0,97 (3H, d, J = 6,5, H-
24); 0,96 (3H, s, H-26); 0,94 (3H, s, H-27); 0,93 (3H, s, H-25). 13
C- NMR (125
MHz, CDCl3) δ: 175,1 (C-28); 150,4 (C-20); 109,6 (C-29); 78,1 (C-3); 56,6 (C-
17); 51,3; 49,5 (C-19); 48,5; 46,8; 42,4; 40,4; 38,4; 36,8; 36,5; 33,4; 32,0; 30,7;
29,5; 25,6; 21,2; 20,8; 19,4 (C-30); 16,1 (C-25); 15,0 (C-26); 14,5 (C-27); 14,0
(C-24). HRMS, mảnh tìm thấy: m/z 443,3468 [M+H]+
, khối lượng tính toán theo
lý thuyết C29H47O3: 443,3447.
Acid (1R,3aS,5aR,5bR,7aS,8R,9S,11aS,11bR,13aR,13bR)-9-acetoxy-
5a,5b,8,11a-tetramethyl-1-(prop-1-en-2-yl)icosahydro-3aH-
cyclopenta[a]chrysene-3a-carboxylic (82)

36
C. IR (KBr) cm-
1
: 3347, 2938, 2865, 1716, 1657, 1515, 1438, 1364, 1239, 1147, 1015, 749. 1
H-
NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 4,73 (1H, s, Ha-29); 4,61 (1H, s, Hb-29); 4,36-4,32
(1H, m, H-3); 3,18 (1H, td, J = 4,5; 11,0 Hz, H-19); 2,04 (3H, s, CH3CO); 1,71
(3H, s, CH3-30); 1,03 (3H, s, CH3-26); 0,99 (3H, s, CH3-27); 0,86 (3H, s, CH3-
25); 0,85 (3H, d, J = 3.5 Hz, CH3-24).
Acid (1S,2R,4aS,6aS,6bR,10S,12aR)-10-acetoxy-1,2,6a,6b,9,9,12a-
heptamethyl-1,3,4,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-
octadecahydropicene-4a(2H)-carboxylic (86)
Tinh thể màu trắng, hiệu suất 79%, nhiệt độ nóng chảy 195-197o
C. IR
(KBr) cm-1
: 3425, 2914, 2856, 1714, 1653, 1518, 1445, 1374, 1236, 1148, 1026,
784. 1
H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 5,43 (1H, s, H-12); 4,52 (1H, m, H-3); 2,04
(3H, s, CH3CO-); 1,15 (3H, s, CH3 -26); 0,98 (3H, s, CH3-27); 0,96 (3H, s, CH3-
29); 0,92 (3H, s, CH3-25); 0,87 (3H, s, CH3-30); 0,85 (3H, s, CH3-24); 0,84 (3H,
s, CH3-23).
2.5.4. Quy trình tổng hợp các hợp chất 77a-e, 80, 83a, 84, 85, 87 và 88a
Dung dịch của các hợp chất 76a-e, 79b, 82, 2, 69, 86, 5 (1,0 mmol) được
hòa tan trong DMF, thêm tiếp hỗn hợp gồm 1,0 mmol BOP; 2,0 mmol DMAP
và 1,2 mmol Et3N khuấy ở nhiệt độ phòng 5-10 phút rồi thêm 1,2 mmol 1,2-
diaminobenzene. Tiếp tục khuấy phản ứng ở nhiệt độ phòng trong 15 giờ. Sau
khi phản ứng kết thúc, hỗn hợp phản ứng được chiết bằng ethyl axetate (3 x 20
ml). Pha hữu cơ được làm khan bằng Na2SO4, loại bỏ dung môi, thu được sản
phẩm benzamide 77a-e, 83a, 80, 84, 85, 87 và 88a tương ứng. Các sản phẩm

37
được làm sạch bằng sắc kí cột trên silica gel với hệ rửa là n-hexan/ethyl axetate
(7:3).
((1R,3aS,5aR,5bR,9S,11aR)-9-hydroxy-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-
1-(prop-1-en-2-yl)icosahydro-3aH-cyclopenta[a]chrysen-3a-yl)methyl 4-
((2-aminophenyl)amino)-4-oxobutanoate (77a)
C. IR
(KBr) cm-1
: 3374, 2927, 2868, 1728, 1664, 1501, 1457, 1389, 1158, 1044, 733.
1
H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 7,80 (1H, s); 7,18 (1H, d, J = 7,5 Hz); 7,03 (1H,
td, J = 7,5; 1,5 Hz); 6,75 (1H, d, J = 7,5 Hz); 6,74 (1H, td, J = 7,5; 1,5 Hz); 4,69
(1H, s); 4,59 (1H, s); 4,30 (1H, d, J = 11,0 Hz); 3,88 (1H, d, J = 11,0 Hz); 3,18
(1H, dd, J = 5,0; 11,0 Hz); 2,78 (2H, d, J = 6,5 Hz); 2,66 (2H, d, J = 6,5 Hz);
2,39-2,45 (1H, m); 1,67 (3H, s); 1,02 (3H, s); 0,97 (3H, s); 0,96 (3H, s); 0,82
(3H, s); 0,76 (3H, s). 13
C NMR (125 MHz, CDCl3) δ: 173,7; 162,6; 150,1; 141,1;
127,1; 125,7; 123,9; 119,0; 117,6; 109,9; 78,9; 63,2; 55,3; 50,4; 48,8; 47,7; 46,4;
42,7; 40,9; 38,9; 38,7; 37,6; 37,2; 36,5; 34,5; 34,2; 31,44; 31,37; 29,8; 29,6;
28,0; 27,4; 27,0; 25,2; 20,8; 19,1; 18,3; 16,1; 16,0; 15,4; 14,8. LC-MS/MS,
mảnh tìm thấy: m/z 633,4593 [M+H]+
, khối lượng tính toán theo lý thuyết
C40H61N2O4: 633,4553.
((2-aminophenyl)amino)-5-oxopentanoate (77b)

38
C. IR
(KBr) cm-1
: 3419, 2938, 2868, 1732, 1665, 1453, 1390, 1257, 1186, 1045, 743.
1
td, J = 7,5; 1,5 Hz); 6,80 (1H, d, J = 7,5 Hz); 6,79 (1H, td, J = 7,5; 1,5 Hz); 4,69
(1H, s); 4.59 (1H, s); 4.30 (1H, d, J = 11,0 Hz); 3,88 (1H, d, J = 11,0 Hz); 3,64
(1H, s); 3,19 (1H, dd, J = 5,0; 11,0 Hz); 2,47-2,50 (3H, m); 2,39-2,45 (1H, m);
1,68 (3H, s); 1,03 (3H, s), 0,97 (3H, s); 0,96 (3H, s); 0,83 (3H, s); 0,76 (3H, s).
13
C NMR (125 MHz, CDCl3) δ: 173,8; 162,7; 150,1; 140,5; 127,1; 125,3; 124,4;
119,6; 118,1; 109,9; 79,0; 63,0; 55,3; 50,4; 48,8; 47,7; 46,4; 42,7; 40,9; 38,9;
38,7; 37,6; 37,2; 36,5; 34,6; 34,2; 33,4; 31,5; 29,7; 29,6; 28,0; 27,4; 27,1; 25,2;
20,8; 19,2; 18,3; 16,1; 16,0; 15,4; 14,8. LC-MS/MS, mảnh tìm thấy: m/z
647,4748 [M+H]+
, khối lượng tính toán theo lý thuyết C41H63N2O4: 647,4710.
((2-aminophenyl)amino)-3,3-dimethyl-4-oxobutanoate (77c)
C. IR
(KBr) cm-1
: 3373, 2928, 2869, 1725, 1655, 1511, 1455, 1325, 1214, 1132, 1016,
732. 1
H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 7,55 (1H, s); 7,18 (1H, dd, J = 7,5; 1,5 Hz);
7,06 (1H, td, J = 7,5; 1,5 Hz); 6,78 (1H, dd, J = 7,5; 2,0 Hz); 6,76 (1H, td, J =
7,5; 1,5 Hz); 4,68 (1H, s); 4,58 (1H, s); 4,27 (1H, d, J = 11,0 Hz); 3,86 (1H, d,

39
J = 11,0 Hz); 3,18 (1H, dd, J = 5,0; 11,5 Hz); 2,74 (1H, d, J = 5,0 Hz), 2,38-
2,45 (1H, m); 1,67 (3H, s); 1,42 (6H, s); 1,01 (3H, s); 0,97 (3H, s); 0,96 (3H, s);
0,82 (3H, s); 0,76 (3H, s). 13
C NMR (125 MHz, CDCl3) δ: 175,6; 172,7; 150,1;
142,0; 127,5; 126,5; 123,5; 118,9; 117,2; 109,9; 79,0; 63,1; 55,3; 50,4; 48,8;
47,7; 46,4; 44,8; 42,7; 41,1; 40,9; 38,9; 38,7; 37,6; 37,2; 34,6; 34,2; 29,8; 29,6;
28,0; 27,4; 27,0; 26,1; 25,9; 25,2; 20,8; 19,1; 18,3; 16,1; 16,0; 15,4; 14,7. LC-
MS/MS, mảnh tìm thấy: m/z 661,4883 [M+H]+
, khối lượng tính toán theo lý
thuyết C42H65N2O4: 661,4866.
((2-aminophenyl)amino)-3-methyl-5-oxopentanoate (77d)
C. IR
(KBr) cm-1
: 3358, 2942, 2870, 1727, 1657, 1531, 1455, 1389,1155,1013, 733.
1
t, J = 7,5 Hz); 6,80 (1H, d, J = 7,5 Hz); 6,78 (1H, t, J = 7,5 Hz); 4,69 (1H, s);
4,59 (1H, s); 4,30 (1H, t, J = 9,5 Hz); 3,87 (1H, d, J = 11,0 Hz); 3,18 (1H, dd,
J = 5,0; 11,0 Hz); 2,51-2,58 (1H, m); 2,46-2,49 (2H, m); 2,40-2,44 (2H, m);
2,33-2,39 (1H, m); 1,68 (3H, s); 1,13 (3H, d, J = 6,0 Hz); 1,03 (3H, s); 0,97 (3H,
s); 0,96 (3H, s); 0,83 (3H, s); 0,76 (3H, s). 13
C NMR (125 MHz, CDCl3) δ:
173,5; 170,4; 150,1; 140,6; 127,0; 125,0; 124,4; 119,4; 118,1; 109,9; 79,0; 63,0;
55,3; 50,4; 48,8; 47,7; 46,4; 42,7; 40,9; 40,7; 40,6; 38,9; 38,7; 37,7; 37,2; 34,6;
34,2; 29,8; 29,6; 28,6; 28,0; 27,4; 27,1; 25,2; 20,8; 20,2; 19,2; 18,3; 16,1; 16,0;
15,4; 14,8. LC-MS/MS, mảnh được tìm thấy: m/z 661,4903 [M+H]+
, khối lượng
tính toán theo lý thuyết C42H65N2O4: 661,4966.

40
((2-aminophenyl)carbamoyl)cyclohex-3-ene-1-carboxylate (77e)
C. IR
(KBr) cm-1
: 3374, 2941, 2869, 1716, 1662, 1514, 1454, 1385, 1190, 1031, 734.
1
t, J = 7,5 Hz); 6,75 (1H, d, J = 7,5 Hz); 6,74 (1H, t, J = 7,5 Hz); 5,77 (2H, s);
4,68 (1H, s); 4,58 (1H, s); 4,39 (0,5H, d, J = 11,0 Hz); 4,26 (0,5H, d, J = 11,0
Hz); 3,94 (0,5 H, d, J = 11,0 Hz), 3,83 (0,5 H, d, J = 11,0 Hz); 3,20-3,24 (1H,
m); 3,18 (1H, dd, J = 5,0; 11,0 Hz); 3,07-3,13 (1H, m), 2,61-2,63 (2H, m); 2,44-
2,48 (2H, m); 2,39-2,45 (1H, m); 1,67 (3H, s); 1,02 (3H, s); 0,97 (3H, s); 0,96
(3H, s); 0,82 (3H, s); 0,76 (3H, s). 13
C-NMR (125 MHz, CDCl3) δ: 174,7; 171,7;
150,1; 141,3; 127,2; 125,9; 125,8; 124,8; 123,8; 119,0; 117,5; 109,9; 79,0; 63,4;
55,3; 50,4; 48,9; 47,7; 46,5; 42,7; 41,2; 40,9; 38,9; 38,7; 37,7; 37,2; 34,6; 34,2;
29,8; 29,7; 29,6; 28,0; 27,4; 27,0; 26,7; 26,3; 25,2; 20,8; 19,2; 18,3; 16,1; 16,05;
15,4; 14,8; LC-MS/MS, mảnh được tìm thấy: m/z 685,4904 [M+H]+
, khối lượng
tính toán theo lý thuyết C44H65N2O4: 685,4939.
(1R,3aS,5aR,5bR,8R,9S,11aS)-3a-((2-aminophenyl)carbamoyl)-
5a,5b,8,11a-tetramethyl-1-(prop-1-en-2-yl)icosahydro-1H-
cyclopenta[a]chrysen-9-yl acetate (83a)

41
C. IR
(KBr) cm-1
: 3343, 2943, 2868, 1736, 1640, 1505, 1449, 1374, 1246, 1141, 1025,
743. 1
H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 7,29 (1H, s); 7,12 (1H, dd, J = 7,5; 2,0 Hz);
7,05 (1H, td, J = 7,5; 1,5 Hz); 6,80 (1H, dd, J = 7,5; 2,0 Hz); 6,80 (1H, td, J =
7,5; 1,5 Hz); 4,74 (1H, s); 4,61 (1H, s); 4,37-4,32 (1H, m); 3,19 (1H, td, J = 4,5;
11,0 Hz); 2,56 (1H, td, J = 3,0; 13,0 Hz); 2,04 (3H, s); 1,70 (3H, s); 1,01 (3H,
s); 0,99 (3H, s); 0,80 (3H, s); 0,80 (3H, d, J = 3,5 Hz); 13
C-NMR (125 MHz,
CDCl3) δ: 175,1; 170,9; 150,7; 141,0; 127,0; 125,0; 124,7; 119,6; 118,3; 109,6;
78,9; 56,4; 51,5; 50,2; 48,6; 46,5; 42,7; 40,5; 38,7; 37,8; 37,7; 36,5; 35,4; 34,1;
33,4; 30,9; 29,6; 26,8; 25,7; 21,34; 21,3; 20,9; 19,5; 16,2; 15,1; 14,5; 13,9. LC-
MS/MS, mảnh được tìm thấy: m/z 575,4172 [M+H]+
lý thuyết C37H55N2O3: 575,4134.
(1R,3aS,5aR,5bR,8R,11aS)-N-(2-aminophenyl)-5a,5b,8,11a-
tetramethyl-9,12-dioxo-1-(prop-1-en-2-yl)icosahydro-3aH-
cyclopenta[a]chrysene-3a-carboxamide (80)
C. IR
(KBr) cm-1
: 3344, 2949, 2868, 1702, 1638, 1503, 1452, 1307, 1255, 1169, 1078,
748. 1
H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 7,47 (1H, br.s); 7,08 (1H, dd, J = 1,5; 8,0
Hz); 7,04 (1H, td, J = 8,0; 1,5 Hz); 6,79 (1H, dd, J = 8,0; 1,5 Hz); 6,78 (1H, td,

42
J = 7,5; 1,5 Hz); 4,78 (1H, s); 4,65 (1H, s); 3,10-3,16 (1H, m); 3,05-3,09 (1H,
m); 2,48-2,53 (1H, m); 2,42 (1H, dd, J = 4,5; 14,0 Hz); 1,69 (3H, s); 1,38 (3H,
s); 1,23 (3H, s); 0,99 (3H, s); 0,97 (3H, d, J = 6,5 Hz). 13
C NMR (125 MHz,
CDCl3) δ: 213,2; 210,8; 174,6; 149,3; 140,9; 127,1; 124,9; 124,6; 119,6; 118,5;
110,5; 62,2; 56,2; 53,6; 49,8; 45,8; 45,0; 44,5; 44,1; 42,8; 39,7; 38,7; 38,3; 37,4;
35,9; 33,8; 32,2; 30,7; 29,2; 21,7; 19,6; 18,3; 14,3; 13,5; 11,4. LC-MS/MS,
C35H49N2O3: 545,3737.
(1R,3aS,5aR,5bR,9S,11aR)-N-(2-aminophenyl)-9-hydroxy-
5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-1-(prop-1-en-2-yl)icosahydro-3aH-
C. IR
(KBr) cm-1
: 3557, 2941, 2866, 1643, 1509, 1448, 1376, 1245, 1032, 1157, 742.
1
H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 7,12 (1H, dd, J = 8,0; 1,5 Hz); 7,05 (1H, td, J =
7,5; 1,5 Hz); 6,81 (1H, dd, J = 7,5; 1,5 Hz); 6,79 (1H, td, J = 7,5; 1,5 Hz); 4,74
(1H, s); 4,61 (1H, s); 3,82 (2H, br.s); 3,18 (1H, m); 2,55 (1H, td, J = 3,0; 13,0
Hz); 2,09-2,14 (1H, m); 2,01-2,17 (1H, m); 1,93-1,97 (1H, m); 1,71 (3H, s);
1,01 (3H, s); 0,98 (3H, s); 0,96 (3H, s); 0,82 (3H, s); 0,75 (3H, s). 13
C-NMR
(125 MHz, CDCl3) δ: 175,1; 150,7; 141,0; 127,0; 125,0; 124,7; 119,6; 118,3;
109,5; 79,0; 56,4; 55,4; 50,7; 50,2; 46,6; 42,6; 40,9; 38,9; 38,8; 38,6; 37,9; 37,2;
34,4; 34,1; 30,9; 29,8; 28,0; 27,5; 25,7; 20,9; 19,5; 18,3; 16,2; 16,1; 15,4; 14,7.
LC-MS/MS,mảnh tìm thấy: m/z 547,4225 [M+H]+
thuyết C36H55N2O2: 547,4258.

43
(1R,3aS,5aR,5bR,11aR)-N-(2-aminophenyl)-5a,5b,8,8,11a-
pentamethyl-9-oxo-1-(prop-1-en-2-yl)icosahydro-3aH-
C. IR
(KBr) cm-1
: 3339, 2924, 2853, 1703, 1620, 1505, 1465, 1377, 1259, 1130, 744.
1
H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 7,27 (1H, s); 7,12 (1H, dd, J = 8,5; 1,5 Hz); 7,06
(1H, td, J = 7,5; 1,5 Hz); 6,82 (1H, dd, J = 7,5; 2,0 Hz); 6,81 (1H, td, J = 7,5;
1,5 Hz); 4,74 (1H, s); 4,61 (1H, s); 4,37-4,32 (1H, m); 3,19 (1H, td, J = 4,5;
11,0 Hz); 2,56 (1H, td, J = 3,0; 13,0 Hz); 2,46-2,53 (1H, m); 2,37-2,42 (1H, m);
1,69 (3H, s); 1,07 (3H, s); 1,02 (6H, s); 1,01 (3H, s); 0,93 (3H, s). 13
C NMR
(125 MHz, CDCl3) δ: 218,1; 175,1; 150,6; 141,0; 127,0; 125,0; 124,7; 119,6;
118,3; 109,6; 56,4; 55,1; 53,4; 50,1; 47,4; 46,6; 42,7; 40,8; 39,7; 38,7; 37,9;
37,0; 34,2; 33,7; 31,9; 30,9; 29,4; 26,6; 25,7; 22,7; 21,5; 19,7; 19,5; 16,0; 15,98;
14,6. LC-MS/MS, mảnh tìm thấy: m/z 545,4064 [M+H]+
, khối lượng tính toán
theo lý thuyết C36H53N2O2: 545,4029.
(3S,6aR,6bS,8aS,11R,12S,14bR)-8a-((2-aminophenyl)carbamoyl)
4,4,6a,6b,11,12,14b-heptamethyl-
1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,14,14a,14b-icosahydropicen-3-yl
acetate (87)

44
C. IR
(KBr) cm-1
: 3446, 2924, 2853, 1734, 1649, 1512, 1455, 1369, 1246, 1141, 1027,
744. 1
H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 7,53 (1H, s); 7,13 (1H, d, J = 8,5 Hz); 7,02
(1H, t, J = 8,0 Hz); 6,77 (2H, m); 5,44 (1H, s); 4,50 (1H, m); 2,05 (3H, s); 1,15
(3H, s); 0,99 (3H, s); 0,95 (3H, d, J = 7,0 Hz); 0,92 (3H, s); 0,87 (3H, d, J = 6,5
Hz); 0,85 (3H, s); 0,84 (3H, s). 13
C-NMR (125 MHz, CDCl3) δ: 176,6; 171,0;
140,6; 139,7; 126,6; 126,1; 124,7; 124,4; 119,4; 118,2; 80,9; 55,3; 54,4; 48,9;
47,5; 42,7; 39,9; 39,6; 39,1; 38,4; 37,9; 37,7; 36,9; 32,9; 31,9; 30,9; 28,1; 24,9;
23,6; 23,5; 23,3; 22,7; 21,3; 21,2; 18,2; 17,6; 17,3; 16,7; 15,6. LC-MS/MS,
C38H57N2O3: 589,4363.

45
(3aR,5aR,5bR,9S,11aR)-3a-((2-aminophenyl)carbamoyl)-1-
isopropyl-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-2-oxo-
3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-octadecahydro-2H-
cyclopenta[a]chrysen-9-yl acetate (88a)
Tinh thể màu trắng, hiệu suất 75 %, nhiệt độ nóng chảy 299-301o
C. IR
(KBr) cm-1
: 3383, 2944, 2873, 1729, 1686, 1652, 1623, 1505, 1452, 1377, 1239,
1105, 1027, 749. 1
H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 7,25 (1H, dd, J = 8,0; 1,5 Hz);
7,12 (1H, s); 7,06 (1H, td, J = 8,0; 1,5 Hz); 6,84 (1H, dd, J = 8,0; 1,5 Hz); 6,81
(1H, td, J = 8,0; 1,5 Hz); 4,49 (1H, dd, J = 5,0; 11,5 Hz); 2,87 (1H, dd, J = 3,5;
13,0 Hz); 2,71-2,75 (1H, m); 2,63 (1H, d, J = 19 Hz); 2,29 (1H, d, J = 19 Hz);
2,05 (3H, s); 1,29 (3H, d, J = 5,5 Hz); 1,27 (3H, d, J = 6,5 Hz); 1,06 (3H, s);
0,98 (3H, s); 0,90 (3H, s); 0,86 (3H, s); 0,84 (3H, s). 13
C-NMR (125 MHz,
CDCl3) δ: 207,1; 172,6; 172,1; 171,0; 148,3; 139,9; 127,0; 125,0; 124,2; 120,2;
118,8; 80,8; 55,5; 54,3; 51,1; 49,0; 45,9; 45,5; 41,5; 38,6; 37,8; 37,2; 34,9; 32,8;
29,2; 28,0; 27,9; 25,4; 23,6; 21,3; 21,2; 20,5; 19,9; 18,2; 16,9; 16,8; 16,5; 16,0.
LC-MS/MS, mảnh tìm thấy: m/z 603,4115 [M+H]+
lý thuyết C38H55N2O4: 603,4156.
2.5.5. Quy trình tổng hợp các hợp chất 83b và 88b
Dung dịch của hợp chất 83a hoặc 88a (1mmol) hòa tan trong 3ml MeOH,
sau đó thêm 5 mmol LiOH, khuấy hỗn hợp phản ứng ở nhiệt độ phòng trong 12
giờ. Sau khi phản ứng kết thúc, loại bỏ dung môi ở chân không và chiết bằng
ethyl axetate (3 x 20 ml). Pha hữu cơ được làm khan bằng Na2SO4, loại bỏ dung
môi, thu được sản phẩm là dẫn chất benzamide 83b và 88b. Sản phẩm được
làm sạch bằng sắc kí cột trên silica gel với hệ rửa là n-hexan/ethyl axetate (7:3).

46
(1R,3aS,5aR,5bR,8R,11aS)-N-(2-aminophenyl)-9-hydroxy-
5a,5b,8,11a-tetramethyl-1-(prop-1-en-2-yl)icosahydro-3aH-
cyclopenta[a]chrysene-3a-carboxamide (83b)
C. IR
(KBr) cm-1
: 3332, 2931, 2867, 1723, 1640, 1505, 1450, 1374, 1245, 1156, 1038,
744. 1
H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 7,30 (1H, s); 7,11 (1H, dd, J = 1,5; 8,0 Hz);
7,05 (1H, td, J = 8,0; 1,5 Hz), 6,81 (1H, dd, J = 8,0; 1,5 Hz); 6,79 (1H, td, J =
7,5; 1,5 Hz); 4,74 (1H, s); 4,61 (1H, s); 3,18 (1H, td, J = 4,5; 11,0 Hz); 3,05
((1H, td, J = 5,0; 11,0 Hz); 1,70 (3H, s); 1,01 (3H, s); 0,99 (3H, s); 0,93 (3H, d,
J = 5,0 Hz); 0,78 (3H, s). LC-MS/MS, mảnh tìm thấy: m/z: 533,4070 [M+H]+
,
khối lượng tính toán theo lý thuyết C35H53N2O2: 533,4001.
(3aR,5aR,5bR,9S,11aR)-N-(2-aminophenyl)-9-hydroxy-1-isopropyl-
5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-2-oxo-
2,3,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-octadecahydro-3aH-
cyclopenta[a]chrysene-3a-carboxamide (88b)
Tinh thể màu trắng, hiệu suất 47%, nhiệt độ nóng chảy 207-2090
C. IR (KBr)
cm-1
: 3354, 2929, 2870, 1685, 1657, 1633, 1601, 1511, 1457, 1309, 1221, 1133,
1030, 736. 1
H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 7,24 (1H, dd, J = 8,5; 1,5 Hz); 7,12
(1H, br.s); 7.06 (1H, td, J = 8,0; 1,5 Hz); 6,84 (1H, dd, J = 8,0; 1,5 Hz); 6,81

47
(1H, td, J = 8,0; 1,5 Hz); 3,27-3,33 (1H, m); 3,21 (1H, td, J = 5,0; 11,0 Hz);
2,88 (1H, dd, J = 3,5; 13,0 Hz); 2,72-2,76 (1H, m); 2,63 (1H, d, J = 19 Hz);
2,29 (1H, d, J = 19 Hz); 1,92-1,98 (2H, m); 1,83-1,87 (1H, m); 1,25 (3H, d);
1,24 (3H, d); 1,06 (3H, s); 0,98 (3H, s); 0,97 (3H, s); 0,88 (3H, s); 0,77 (3H, s).
LC-MS/MS, mảnh tìm thấy m/z: 561,4012 [M+H]+
lý thuyết C36H53N2O4: 561,4050.
hydroxamate
2.6.1. Quy trình tổng hợp các dẫn xuất amide trung gian 91, 93 và 95
Dung dịch 1,0 mmol của hợp chất 5 hoặc 2 hoặc 81 được hòa tan trong
3ml dung môi DMF, sau đó thêm 2,0 mmol DMAP; 1,0 mmol BOP và 2,0 mmol
6-aminohexanoic acid vào bình phản ứng, khuấy hỗn hợp phản ứng ở nhiệt độ
phòng trong 24 giờ. Sau khi phản ứng kết thúc, loại bỏ dung môi ở chân không
và chiết bằng ethyl axetate (3 x 30 ml). Pha hữu cơ được làm khan bằng Na2SO4,
loại bỏ dung môi, thu được sản phẩm là các dẫn xuất amide 91, 93 và 95. Sản
phẩm được làm sạch bằng sắc kí cột trên silica gel với hệ rửa là n-hexan/ethyl
axetate (5:5).
Acid 6-((3aR,5aR,5bR,9S,11aR)-9-acetoxy-1-isopropyl-5a,5b,8,8,11a-
pentamethyl-2-oxo-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-
octadecahydro-2H-cyclopenta[a]chrysene-3a-carboxamido)hexanoic (91)
C. IR
(KBr) cm-1
: 3397, 2949, 2867, 1719, 1699,1639,1606, 1526, 1455, 1375, 1256,
1156, 1026, 903. 1
H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 5,83 (1H, t, J = 6,5 Hz, NH);
4,48 (1H, dd, J = 11,0; 5,0 Hz); 3,31-3,23 (2H, m); 3,22-3,16 (1H, m,); 2,70-
2,60 (2H, m); 2,43-2,39 (1H, m); 2,34 (1H, t, J = 7,0 Hz); 2,17-2,14 (2H, m);

48
2,04 (3H, s); 1,99-1,91 (2H, m); 1,85-1,80 (1H, m); 1,76-1,73 (1H, m); 1,70-
1,59 (5H, m); 1,54-1,48 (4H, m); 1,38-1,31 (6H, m); 1,28-1,22 (6H, m); 1,02
(3H, s); 0,93 (3H, s); 0,90 (3H, s); 0,84 (6H, d, J = 7,0 Hz); 0,81-0,79 (1H, m).
13
C- NMR (125 MHz, CDCl3) δ: 207,8; 177,2; 173,4; 173,3; 171,0; 147,6; 80,7;
55,4; 53,6; 51,0; 49,0; 45,4; 45,2; 41,4; 39,3; 38,6; 37,8; 37,1; 34,8; 33,5; 33,0;
29,2; 29,1; 27,9; 26,1; 25,3; 24,1; 23,6; 21,3; 21,0; 20,5; 19,9; 18,1; 16,8; 16,7;
16,5; 15,9; 14,2. LC-MS/MS, mảnh tìm thấy m/z: 626,4376 [M+H]+
, khối lượng
tính toán theo lý thuyết C38H60NO6: 626,4321
Acid 6-((1R,3aS,5aR,5bR,11aR)-9-hydroxy-5a,5b,8,8,11a-
pentamethyl-1-(prop-1-en-2-yl)icosahydro-1H-cyclopenta[a]chrysene-3a-
carboxamido)hexanoic (93)
C. IR
(KBr) cm-1
: 3377, 3073, 2926, 2861, 1717, 1635, 1532, 1455, 1376, 1248, 1193,
1043, 880. 1
H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ : 5,80 (1H, t, J = 6,0 Hz, NH); 4,72
(1H, d, J = 1,5 Hz ); 4,58 (1H, s); 3,31-3,16 (3H, m); 2,47 (2H, d, J = 11,0 Hz);
2,34 (2H, t, J = 6,0 Hz); 1,95-1,92 (2H, m); 1,62-1,50 (6H, m); 1,52-1,48 (2H,
m); 1,41-1,31 (5H, m); 1,33-1,21 (3H, m); 1,15-1,04 (2H, m); 0,97 (3H, s); 0,95
(3H, s); 0,92 (3H, s); 0,89 (3H, s); 0,81 (3H, s); 0,75 (3H, s). 13
C NMR (125
MHz, CDCl3) δ: 176,2; 162,6; 150,9; 109,2; 78,9; 55,6; 55,4; 50,6; 50,1; 46,7;
42,4; 40,7; 38,9; 38,8; 38,7; 38,4; 37,7; 37,1; 36,6; 34,4; 33,8; 33,7; 31,5; 30,8;
29,4; 27,9; 27,2; 26,3; 25,6; 24,3; 20,9; 19,4; 18,2; 16,1; 15,3; 14,4. LC-MS/MS,
mảnh tìm thấy m/z: 570,4482 [M+H]+
C36H60NO4: 570,4445.

49
Acid 6-((1R,3aS,5aR,5bR,7aS,8R,9S,11aS,11bR,13aR,13bR)-9-
hydroxy-5a,5b,8,11a-tetramethyl-1-(prop-1-en-2-yl)icosahydro-1H-
cyclopenta[a]chrysene-3a-carboxamido)hexanoic (95)
C. IR
(KBr) cm-1
: 3327,2929, 2851, 1711, 1626, 1575, 1449, 1311, 1243, 1088, 1044,
892. 1
H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 5,67 (1H, t, J = 6,5 Hz, NH ); 4,75 (1H, s);
4,53 (1H, s); 3,10-3,08 (3H, m); 2,94 (3H, s); 2,78 (3H, s); 2,45-2,41 (1H, m);
2,31 (2H, t, J = 6,5 Hz); 1,96-1,91 (2H, m); 1,77-1,43 (6H, m); 1,45-1,31 (6H,
m); 1,28-1,23 (4H, m); 1,17-1,12 (1H, m); 0,95 (6H, s); 0,91 (3H, s); 0,82 (3H,
s); 0,76 (3H, s); 0,67-0,65 (3H, m). 13
C NMR (125 MHz, CDCl3) δ : 175,2;
162,7; 150,8; 108,3; 77,9; 55,4; 55,2; 50,4; 50,1; 46,3; 42,1; 41,7; 37,9; 38,9;
38,5; 38,3; 37,2; 37,1; 36,5; 34,7; 33,6; 33,2; 31,4; 30,5; 29,3; 27,6; 27,2; 26,1;
25,5; 24,2; 20,8; 19,3; 18,1; 16,1; 15,2; 14,3. LC-MS/MS, mảnh tìm thấy m/z:
556,4259 [M+H]+
, khối lượng tính toán theo lý thuyết C35H58NO4: 556,4288.
2.6.2. Quy trình tổng hợp các hợp chất lai có chứa nhóm hydroxamate 89a-
h, 90a-b, 92a-b, 94a-b, 96a-b
Dung dịch 1,0 mmol của các hợp chất 76a-b hoặc 76e-f, 5, 91, 93, 95
được hòa tan trong 3ml dung môi DMF. Sau đó thêm 2,0 mmol DMAP và 1,0
mmol BOP vào bình phản ứng khuấy 5-10 phút. Thêm tiếp 2,0 mmol
H2NOH.HCl hoặc 2,0 mmol HNMeOMe.HCl và khuấy ở nhiệt độ phòng trong
15 giờ. Sau khi phản ứng kết thúc, đưa phản ứng về môi trường acid (pH = 5)
bằng cách cho thêm dung dịch HCl 10%. Tiến hành chiết bằng ethyl axetate (3
x 30 ml). Pha hữu cơ được làm khan bằng Na2SO4, loại bỏ dung môi, thu được
sản phẩm là các hợp chất hydroxamate tương ứng là 89a-h, 90a-b, 92a-b,

50
94a-b và 96a-b. Sản phẩm được làm sạch bằng sắc kí cột trên silica gel với hệ
rửa là MeOH/DCM (0-10%).
(hydroxyamino)-4-oxobutanoate (89a)
C.IR
(KBr) cm-1
: 3367, 2958, 2879, 1706, 1698, 1567, 1454, 1367, 1251, 1138, 1093,
883. 1
H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 10,39 (1H, s, NH); 8,69 (1H, s, OH);
4,69 (1H, s); 4,55 (1H, s); 4,27 (1H, d, J = 11,0 Hz); 4,25 (1H, d, J = 11,0 Hz);
3,75 (1H, d, J = 11,5 Hz); 2,97-2,94 (1H, m); 2,23 (2H, t, J = 7,5 Hz); 1,93-1,89
(1H, m); 1,72-1,70 (2H, m); 1,64-1,59 (5H, m); 1,56-1,53 (2H, m); 1,46-1,42
(2H, m); 1,36-1,29 (5H, m); 1,25-1,16 (6H, m); 1,07-1,05 (2H, m); 1,03 (3H,
s); 0,97 (3H, s); 0,93 (3H, s); 0,87 (3H, s); 0,76 (3H, s). 13
C-NMR (125 MHz,
DMSO-d6) δ : 172,8; 168,3; 150,1; 110,2; 89,4; 77,2; 55,1; 50,4; 48,8; 47,3;
46,3; 42,4; 40,6; 39,1; 39,0; 38,7; 38,5; 37,3; 36,9; 34,3; 34,1; 29,4; 29,1; 28,3;
27,2; 26,8; 25,0; 20,5; 19,0; 18,2; 16,1; 16,0; 15,9; 14,7. LC-MS/MS, mảnh tìm
thấy m/z: 558,3437 [M+H]+
, khối lượng tính toán theo lý thuyết C34H56NO5:
558,3458
(methoxy(methyl)amino)-4-oxobutanoate (89b)

51
C .IR
(KBr) cm-1
: 2940, 2869, 1733, 1667, 1534, 1455, 1360, 1278, 1174, 1045, 883.
1
H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 4,68 (1H, s); 4,58 (1H, s); 4,27 (1H, d, J = 11,0
Hz); 3,89 (1H, d, J = 11,0 Hz); 3,72 (3H, s, OMe); 3,17 (3H, s, NMe); 2,76 (2H,
s); 2,70-2,66 (2H, m); 2,45-2,41 (1H, m); 1,98-1,94 (1H, m); 1,86-1,83 (1H, m);
1,80-1,75 (2H, m); 1,71-1,53 (7H, m); 1,42-1,39 (4H, m); 1,27-1,24 (6H, m);
1,02 (3H, s); 0,98 (3H, s); 0,96 (3H, s); 0,84 (3H, s); 0,76 (3H, s). 13
C-NMR
(125 MHz, CDCl3) δ: 173,3; 171,1; 150,2; 109,7; 78,9; 62,8; 61,2; 55,3; 50,3;
48,8; 47,7; 46,3; 42,7; 40,8; 38,8; 38,7; 37,6; 37,1; 34,5; 34,2; 29,8; 29,7; 29,6;
28,7; 27,9; 27,3; 27,1; 25,2; 20,8; 19,1; 18,3; 16,1; 16,0; 15,3; 14,7; 14,2. LC-
MS/MS, mảnh tìm thấy m/z: 586,2869 [M+H]+
thuyết C36H60NO5: 586,2866
(hydroxyamino)-5-oxopentanoate (89c)
C. IR
(KBr) cm-1
: 3329, 2987, 2876, 1743,1697, 1561, 1455, 1389, 1238, 1109, 1087,
776. 1
H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 10,35 (1H, s, NH); 8,69 (1H, s, OH);
4,69 (1H, s); 4,55 (1H, s); 4,27 (1H, d, J = 11,0 Hz); 3,85 (1H, d, J = 11,0 Hz);

52
3,76 (2H, s); 3,34 (2H, m); 2,76 (2H, m); 2,73-2,67 (1H,m); 2,45-2,42 (4H, m);
1,97-1,93 (2H, m); 1,85-1,82 (1H, m); 1,81-1,74 (2H, m); 1,70-1,51 (6H, m);
1,41-1,37 (4H, m); 1,68 (3H, s); 1,02 (3H, s); 0,97 (3H, s); 0,93 (3H, s); 0,87
(3H, s); 0,78 (3H, s); 0,68-0,67 (1H, m). 13
C-NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ:
172,3; 171,6; 150,1; 109,3; 77,9; 62,5; 60,2; 54,2; 51,3; 48,7; 47,2; 46,4; 41,7;
40,3; 37,8; 38,6; 36,5; 37,1; 34,3; 34,1; 29,7; 29,5; 29,2; 28,7; 27,6; 27,4; 27,1;
25,3; 20,7; 19,2; 18,5; 16,7; 16,0; 15,2; 14,6; 14,3. LC-MS/MS, mảnh tìm thấy
m/z: 572,4257 [M+H]+
, khối lượng tính toán theo lý thuyết C35H58NO5:
572,4237
(methoxy(methyl)amino)-5-oxopentanoate (89d)
Tinh thể màu trắng ngà , hiệu suất 61%, nhiệt độ nóng chảy 223-2250
C.
IR (KBr) cm-1
: 2939, 2868, 1723, 1641, 1557, 1403, 1359, 1260, 1193, 1087,
878.1
H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 4,68 (1H, s); 4,58 (1H, s); 4,26 (1H, d, J =
11,0 Hz); 3,86 (1H, d, J = 11,0 Hz); 3,67 (3H, s, OMe); 3,17 (3H, s, NMe);
2,49 (2H, t, J = 7,5 Hz); 2,42 (3H, t, J = 7,5 Hz); 1,95 (3H, t, J = 8,0 Hz); 1,85-
1,84 (1H, m); 1,82-1,81 (1H, m); 1,67-1,58 (6H, m); 1,56-1,51 (2H, m); 1,42-
1,36 (5H, m); 1,28-1,16 (6H, m); 1,10-1,05 (2H, m); 1,03 (3H, s); 0,97 (3H, s);
0,96 (3H, s); 0,82 (3H, s); 0,76 (3H, s); 0,68-0,66 (1H, m). 13
C-NMR (125 MHz,
CDCl3) δ : 174,2; 173,6; 150,1; 109,8; 78,9; 62,6; 61,2; 55,3; 50,4; 48,8; 47,7;
46,4; 42,7; 40,9; 38,8; 38,7; 38,6; 37,6; 37,1; 34,5; 34,2; 33,7; 30,9; 29,8; 29,6;
27,9; 27,4; 27,1; 25,2; 20,8; 19,9; 19,1; 18,3; 16,1; 16,0; 15,3; 14,7. LC-MS/MS,

53
C37H62NO5: 600,3523
(hydroxyamino)-3-methyl-4-oxobutanoate (89e)
C. IR
(KBr) cm-1
: 3347, 2981, 2863, 1732, 1697, 1568, 1476, 1385, 1277, 1169, 1043,
786. 1
H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 4,69 (1H, s); 4,56 (1H, s); 4,25 (1H,
d, J = 11,0 Hz); 4,22 (1H, d, J = 11,0 Hz); 3,75-3,71 (1H, m); 3,52 (3H, s); 2,98-
2,94 (1H, m); 2,66-2,55 (2H, m); 2,29-2,24 (1H, m); 1,90-1,87 (1H, m); 1,73-
1,69 (1H, m); 1,64 (6H, s); 1,56-1,51 (2H, m); 1,46-1,42 (2H, m); 1,36-1,28
(4H, m); 1,23 (6H, s); 1,12-1,09 (2H, m); 1,07 (3H, d, J = 6,0 Hz); 1,03 (3H, s);
0,97 (3H, s); 0,93 (3H, s); 0,87 (3H, s); 0,76 (3H, s). 13
C-NMR (125 MHz,
DMSO-d6) δ: 176,3; 171,9; 149,8; 109,8; 76,7; 69,7; 54,8; 49,7; 48,1; 47,0;
46,0; 42,1; 40,3; 39,0; 38,4; 38,2; 37,0; 36,6; 35,6; 35,4; 33,7; 29,1; 28,9; 28,0;
27,1; 26,5; 24,7; 20,2; 18,7; 18,0; 17,9; 15,8; 15,7; 15,6; 14,5. LC-MS/MS,
C35H58NO5: 572,4315
((1R,3aS,5aR,5bR,9S,11aR)-9-hydroxy-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-1-
(prop-1-en-2-yl)icosahydro-3aH-cyclopenta[a]chrysen-3a-yl)methyl 4-
(methoxy(methyl)amino)-3-methyl-4-oxobutanoate (89f)

54
Tinh thể màu trắng ngà , hiệu suất 63%, nhiệt độ nóng chảy 229-2310
C.
IR (KBr) cm-1
: 2939, 2869, 1732, 1668, 1553, 1460, 1384, 1224, 1176, 1046,
880. 1
H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 4,67 (1H, s); 4,58 (1H, s), 4,34 (1H, d, J =
11,0 Hz); 4,21 (1H, d, J = 11,0 Hz); 3,94 và 3,80 (1H, d); 3,66 (3H, m, OMe);
3,17 (3H, s, NMe); 3,05-2,99 (1H, m); 2,93-2,88 (1H, m); 2,51-2,41 (2H,m);
1,97-1,82 (1H, m); 1,76-1,71 (2H, m); 1,67-1,56 (6H, m); 1,54-1,51 (2H, m);
1,42-1,36 (5H, m); 1,28-1,18 (6H, m); 1,09 (3H, d, J = 6,0 Hz); 1,07 (3H, s);
0,97 (3H, s); 0,96 (3H, s); 0,84 (3H, s); 0,77 (3H, s). 13
C-NMR (125 MHz,
CDCl3) δ : 176,3; 175,7; 150,2; 109,7; 79,0; 62,7; 61,1; 55,3; 51,8; 50,4; 48,9;
47,7; 46,6; 42,7; 40,9; 38,8; 38,7; 37,6; 37,1; 35,4; 34,5; 34,2; 29,8; 29,7; 27,9;
27,4; 27,1; 25,2; 20,8; 19,1; 18,3; 17,4;17,3;16,1;16,0; 15,3; 14,7. LC-MS/MS,
C37H62NO5: 600,4626
1-(prop-1-en-2-yl)icosahydro-3aH-cyclopenta[a]chrysen-3a-yl)methyl
6(hydroxycarbamoyl)cyclohex-3-ene-1-carboxylate (89g)
C. IR
(KBr) cm-1
: 3376, 2985, 2883, 1745, 1701, 1582, 1479, 1345, 1287, 1193, 1046,
876. 1
H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 10,38 (0,5H, d, NH); 8,62 (0,5H, d,

55
OH); 5,67 (1H, s); 5,60 (1H, s), 4,69 (1H, s); 4,55 (1H, s); 4,25 (1H, d, J = 5,0
Hz); 4,18 (0,5H, d, J = 6,0 Hz); 4,16 (0,5H, d, J = 6,0 Hz); 3,79 (0,5H, dd, J =
8,0; 1,0 Hz); 3,65 (0,5H, dd, J = 8,0; 1,0 Hz); 3,14-3,06 (1H, m); 2,99-2,94 (1H,
m); 2,87-2,85 (1H, m); 2,74-2,70 (1H, m); 2,42-2,15 (4H, m); 2,08-2,01 (1H,
m); 1,90-1,68 (3H, m); 1,64 (3H, s); 1,63-1,50 (5H, m); 1,46-1,43 (3H, m); 1,40-
1,33 (5H, m); 1,23 (2H, m); 1,03 (3H, s); 0,98 (3H, s); 0,93 (3H, s); 0,86 (3H,
s); 0,76 (3H, s); 0,64-0,63 (1H, m). 13
C-NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ: 182,6;
181,7; 150,2; 125,7; 124,8; 109,9; 79,0; 63,2; 55,3; 50,4; 48,9; 47,7; 46,6; 46,5;
42,7; 40,9; 40,6; 38,9; 38,7; 37,7; 37,2; 34,6; 34,5; 34,2; 31,9; 29,8; 29,7; 29,6;
27,5; 27,4; 27,1; 26,2; 25,2; 20,8; 19,1; 18,3; 16,1; 16,0; 15,3; 14,8. LC-MS/MS,
C38H60NO5: 610,3866
(methoxy(methyl)carbamoyl)cyclohex-3-ene-1-carboxylate (89h)
C . IR
(KBr) cm-1
: 3074, 2963, 2866, 1733, 1711, 1510, 1454, 1384, 1291, 1185, 1020,
881. 1
H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 5,76-5,74 (1H, m); 5,68-5,65 (1H, m); 4,67
(1H, s); 4,57 (1H, s); 3,90-3,83 (1H, m); 3,74 (3H, s, OMe ); 3,40-3,36 (1H, m);
3,16 (3H, s, NMe); 2,95-2,88 (1H, m); 2,81-2,73 (1H, m); 2,42-2,37 (4H, m);
2,04 (1H, s); 1,97-1,94 (1H, m); 1,86-1,77 (2H, m); 1,71-1,64 (5H, m); 1,62-
1,51(4H, m); 1,42-1,34 (3H, m); 1,29-1,24 (6H, m); 1,03-1,01 (3H, m; 0,96 (6H,
s); 0,91-0,86 (3H, m); 0,81 (3H, s); 0,75 (3H, s); 0,68-0,67 (1H, m). 13
C-NMR
(125 MHz, CDCl3) δ: 174,4; 174,3; 150,2; 125,5; 124,9; 109,7; 78,9; 62,8; 55,3;
50,4; 48,8; 47,7; 46,3; 42,7; 40,8; 39,9; 39,6; 38,7; 37,6; 37,1; 35,8; 35,6; 34,5;

Luận án: Tổng hợp các hợp chất lai của một số triterpenoid, HAY

Luận án: Tổng hợp các hợp chất lai của một số triterpenoid, HAY

Recommended

Recommended

More Related Content

What's hot

What's hot (17)

Similar to Luận án: Tổng hợp các hợp chất lai của một số triterpenoid, HAY

Similar to Luận án: Tổng hợp các hợp chất lai của một số triterpenoid, HAY (20)

More from Dịch vụ viết bài trọn gói ZALO 0917193864

More from Dịch vụ viết bài trọn gói ZALO 0917193864 (20)

Recently uploaded

Recently uploaded (18)

Luận án: Tổng hợp các hợp chất lai của một số triterpenoid, HAY