cholangio ca

1. PENINGKATAN KADAR SERUM CA 19-9 PADA WANITA
62 TAHUN DENGAN PERIHILER CHOLANGIOCARCINOMA
DISERTAI HBSAG REAKTIF
Singgih Pudjo Wahono
Pembimbing : DR. dr. Puspa Wardhani Sp.PK (K)
Diskusi Kasus

2. Wanita 62 y.o MRS untuk menjalani prosedur percutaneous
transhepatic biliary drainage (PTBD).
• Badan kekuningan disertai dengan buang air besar berwarna
pucat dan buang air kecil berwarna gelap seperti teh sejak 1,5
bulan sebelum MRS
• Sekitar 1 bulan ini merasa mual setiap kali makan. Kadang kadang
disertai keluhan nyeri pada perut kanan atas atau pada ulu
hati.Pasien juga mengeluh gatal gatal pada badan
• Pasien tidak mengeluh muntah , demam, batuk, sesak nafas,
ataupun bengkak.
2
Data Dasar

3. Riwayat penyakit dahulu:
• DM (-), HT(-)
• Pasien juga bukan pengguna obat obatan injeksi terlarang, tatoo, seks
berganti ganti pasangan,peminum alcohol dan tidak pernah menjalani
transplantasi organ
Riwayat penyakit keluarga: -
Riwayat sosial : menikah dan mempunyai 2 orang anak.
3
Data Dasar

4. Keadaan umum Tampak sakit sedang, GCS : 4-5-6
Berat 55kg; Tinggi 170cm(BMI 19 : Normal)
Vital sign BP : 125/78 mmHg
HR : 90 bpm RR : 20 tpm, SpO2 98% T : 36,8 °C
Kepala dan
leher
Anemic conjunctiva -/-, Icteric sclera +/+
JVP : R+0 cm H2O
Thorax P: simetris, VBS +/+, Rh -/-, Wh -/-
C: ictus at 5th ICS LMCS, single S1/S2, murmur (-)
Abdomen Flat, soepel, BS +, RUQ tenderness. Liver span 18 cm. Lien
Dalam batas normal
Extremities CRT <2”, hangat, edema -/-
4
Pemeriksaan Fisik

5. 5
CBC 3/8 5/8 7/8 Reference
Hb 10,6 10,7 11,1 11,4 - 15,1 g/dL
RBC 3,48 3,48 3,59 4 – 5.0 x 106/µL
WBC 5,83 4,08 7,18 4,7 - 11,3 x 103 /µL
Ht 29,5 30,1 31 38 – 42 %
PLT 193 190 210 142 – 424 x 103/µL
MCV 84,8 86,5 86,4 80 – 93 fL
MCH 30,5 30,7 30,9 27 – 31 pg
MCHC 35,9 35,5 35,8 32 – 36 g/dL
RDW 17,3 17,2 17,2 11.5 – 14.5 %
Diff 2/-/78/12/8 -/-/91/8/1 -/-/85/9/6 0-4/0-1/51-67/25-33/2-5
PTBD at 4/8
Hasil Laboratorium

6. Kimia klinik 3/8 7/8 Reference
AST/ SGOT 188 90 0–32 U/L
ALT/SGPT 79 58 0–33 U/L
Bil. Total 30,84 17,19 <1 mg/dL
Bil. Direk 24,38 14,91 <0,25 mg/dL
Bil. Indirek 6,46 2,28 <0,75 mg/dL
ALP 396 66 – 220 U/L
GGT 445 5 – 36 U/L
Albumin 3,06 2,84 3,5 – 5,5 g/dL
6
PTBD at 4/8
Hasil Laboratorium

7. Kimia klinik 3/8 7/8 Reference
RBG 97 < 200 mg/dL
Ureum 25,3 52,5 16,6-48,5 mg/dL
Creatinine 0,63 0,63 < 1,2 mg/dL
eGFR(CKD-EPI) 96,133 96,133 <90 mL/menit/1,73 m2
CRP 4,33 < 0,3 mg/dL
7
PTBD at 4/8 Hasil Laboratorium

8. Serum Elektrolit 3/8 5/8 7/8 Reference
Na 135 140 142 135 – 145 mmol/L
K 2,74 3,12 3,31 3.5 – 5.0 mmol/L
Cl 108 109 112 98 – 106 mmol/L
Faal hemostasis 3/8 5/8 7/8 Reference
PPT patient
control
20,3
11,3
11,2
11,7
11,1
11,4
9,4 – 11,3
INR 2,09 1,08 1,07 <1,5
APTT patient
control
45,7
25,5
28,3
26,1
30
25,6
24,6 – 30,6
PTBD at 4/8
PTBD at 4/8
Hasil Laboratorium

9. Immunoserologi 3/8 Reference Range
HBsAg Reactive Non reactive
AFP 1,89 ≤ 7 ng/ml
CA 19-9 1388 < 27 U/ml
Anti HCV Non reactive Non reactive
Procalcitonin 0,7
<0,5 ng/mL low risk
> 2 ng/mL high risk for
severe sepsis
Hasil Laboratorium

10. USG (26/6)
Kesimpulan:
 Hepatomegali dengan fatty liver dan
obstruksi inttahepatik bilier sampai
ductus hepatikus komunis,
 contracted Gall Bladder dt Khronik
kolesistitis .
 splenomegali.
Hasil Pemeriksaan Radiologi

11. MRI (22/7)
Kesimpulan :
 didapatkan dilatasi Intrahepatal kanan dan kiri dan
ekstrahepatal, filling defek oleh massa ukuran
4,8x4,6x3,8 cm pada hilum dari Liver ( Klatskin
tumor tipe II).
 Didapatkan contracted gall Bladder dengan
kolesisititis khronik, tidak tampak adanya batu.
Hasil Pemeriksaan Radiologi

12. INTERPRETASI
 Wanita 62 tahun
 Hasil pemeriksaan Laboratorium didapatkan : Anemia normokrom anisositosis, dan
pemnjangan PT dan APTT saat masuk kemudian menjadai normal setelah PTBD.
Peningkatan SGOT 6x dan SGPT 2x URL,hiperbilirubinemia (D>I), peningkatan ALP,
GGT, CRP, Chloride dan Ca19-9 , hypoalbuminemia,hipokalemia dan HBsAg reaktif.
 Hasil MRI didapatkan massa pada Hillum dari liver ( Klatskin tumor tipe II).
 Berdasarkan anamnesa, pemeriksaan fisik diagnostik, dan pemeriksaan penunjang
mengesankan cholangiocarcinoma dengan infeksi hepatitis B.
 Saran : Evaluasi hapusan darah tepi,hitung retikulosit, SI, TIBC, SPE, urinalisis, Urine
electrolite & BGA
 Monitoring : CBC, FH, SGOT/PT, Bil T/D/I, ALP, GGT, Albumin, SE, Ur, Cr, HBsAg

13. 13
Penegakan diagnosis
1
Peningkatan Ca 19-9 pada pasien ini
2

14. 14
1
Penegakan diagnosis

15. CHOLANGIOCARCINOMA (CCA)
CCA dibagi menjadi tiga subtipe tergantung pada lokasi anatomi asalnya: intrahepatik
(iCCA), perihilar (pCCA) dan distal (dCCA) (Gambar. 1).
Di AS, pCCA adalah kelompok terbesar, terhitung sekitar 50-60% dari semua CCA, diikuti
oleh dCCA (20–30%) dan iCCA (10–20%)
CCA adalah keganasan hati primer kedua yang paling banyak setelah karsinoma
hepatoseluler (HCC).
CCA biasanya asimtomatik pada awal stadium dan, oleh karena itu, sering didiagnosis
ketika penyakit sudah dalam tahap lanjut.
CCA adalah kanker yang jarang, tetapi insidennya (0,3–6 per 100.000 penduduk per
tahun) dan kematian (1–6 per 100.000 penduduk per tahun) ,dengan kelangsungan
hidup 5 tahun (7-20%) 15

16. Cholangiocarcinoma (CCA)
16
Gambar 1. Anatomical classification of cholangiocarcinoma

17. Cholangiocarcinoma (CCA)
Mayoritas tanpa adanya faktor risiko yang dapat diidentifikasi .
Pasien (Primary sclerosing cholangitis) PSC memiliki 5% sampai 20% risiko seumur hidup
untuk berkembang menjadi CCA.
Caroli's disease, dan kista bilier tipe I dan IV meningkatkan risiko kolangiokarsinosis
hingga 30 kali lipat.
Hepatolitiasis memiliki tingkat insiden yang tinggi di Asia Tenggara dan terkait dengan
peningkatan risiko 6 hingga 50 kali lipat untuk iCCA.
Sirosis telah diidentifikasi sebagai kemungkinan faktor risiko independen untuk iCCA.
 virus hepatitis B dan virus hepatitis C sebagai faktor risiko CCA berbasis prevalensi.
Yang terpenting, obesitas, diabetes, dan sindrom metabolik (table 1).
17

18. Cholangiocarcinoma (CCA)
18
Possible risk factors
Cirrhosis
HBV
HCV
Diabetes mellitus
Obesity
Chronic alcohol use (>80 g/day)
Tobacco
Biliary enteric drainage procedures
Toxins (dioxins, polyvinyl chloride)
Established risk factors
Primary sclerosing cholangitis
Hepatobiliary parasites (Opisthorchis
viverrini, Clonorchis sinensis)
Hepatolithiasis
Caroli’s disease
Choledochal cysts (types I and IV)
Thorotrast
Table 1. Risk Factors for Cholangiocarcinogenesis

19. Cholangiocarcinoma (CCA)
Presentasi klinis CCA tidak spesifik. Diagnosanya membutuhkan interpretasi gabungan
dari modalitas diagnostik yang berbeda seperti penemuan klinis, data laboratorium,
pemeriksaan radiologi, dan informasi histologi.
Pada CCA intrahepatik, 19% hingga 43% iCCA didiagnosis secara kebetulan.
CCA sering terjadi tanpa gejala pada tahap awal, dan sulit didiagnosis sebelum masuk ke
tahap lanjut atau metastasis.
Pada CCA perihilar dan distal, Ikterus tanpa rasa sakit adalah gejala yang muncul pada
90% pCCA pasien, dan kolangitis akut pada 10%.
Lima puluh enam persen dari pasien pCCA memiliki tanda-tanda sistemik keganasan
(yaitu, anoreksia, penurunan berat badan, dan kelelahan) pada presentasi awal mereka.
19

20. Pasien
Perempuan, 62 tahun
Badan kuning, BAB feses pucat, BAK
warna gelap. Nyeri perut kanan atas.
• Anemia normokrom anisositosis
• ↑ SGOT > 6xULN, SGPT 2xULN
• ↑ bilirubin D>I, ALP, GGT
• ↑ CRP
• Hypoalbuminemia
• Pemanjangan PT & APTT  normal
setelah PTBD
• HBsAg reaktif
• ↑ Ca 19-9
MRI : didapatkan massa pada Hillum
dari liver ( Klatskin tumor tipe II). 20
• Obtruktif jaundice susp.
cholangiocarcinoma
• Infeksi hepatitis B
Saran : Evaluasi hapusan darah
tepi,hitung retikulosit, SI, TIBC,
SPE, urinalisis, Urine electrolite &
BGA
Monitoring : CBC, FH, SGOT/PT, Bil
T/D/I, ALP, GGT, Albumin, SE, Ur,
Cr, HBsAg

21. 21
Peningkatan Ca 19-9 pada pasien ini

22. Peningkatan Ca 19-9 pada Cholangiocarcinoma (CCA)
Biomarker serum saat ini yang digunakan untuk untuk CCA adalah Carbohydrate Antigent
19-9 (CA 19-9), Carcinoembryonic Antigen (CEA), musin, dan alpha-fetoprotein (AFP).
 Penanda tumor yang paling umum CA 19-9
Akurasinya dalam membedakan iCCA dari HCC adalah 63% hingga 67%. CA 19-9
mempunyai sensitivitas yang tinggi (79%) dengan spesifisitas (98%) dengan
menggunakan cut off 129 U/mL
memprediksi CCA dengan CA 19-9 harus dilakukan dengan data klinis lainnya.
Penggunaan penanda tumor lainnya dibatasi oleh spesifisitasnya yang rendah (yaitu, CEA
dan CA-125) .CEA menunjukan sensitivitas sekitar 53% dan spesifisitas 87% untuk
diagnosis CCA, jika dikombinasikan dgn CA 19-9, sensitivitas 63% dan spesifisitas 87%..
22

23. Peningkatan Ca 19-9 pada Cholangiocarcinoma (CCA)
Pada pasien non-PSC dengan penyakit striktur bilier jinak, konsentrasi serum CA 19-9
<100 U/L memiliki nilai prediksi negatif (NPV) 92%.
Pada pasien PSC, Cutoff CA19-9 sebesar 129 U/L memiliki nilai prediksi positif sebesar
57% dan NPV 99% untuk CCA.
Namun, CA 19-9 meningkat >129 U/L telah dilaporkan pada 30% hingga 37% pasien PSC
tanpa kolangiokarsinogenesis pada follow up jangka Panjang.
Peningkatan kadar CA 19-9 juga mungkin terjadi pada kedaan benign. Hal ini dapat
terjadi kemungkinan karena sel epitel bilier memproduksi kadar CA 19-9 yang tinggi,
yang terakumulasi karena berkurangnya pembersihan hepatobilier CA 19-9 sebagai
akibat dari kolestasis.
23

24. Peningkatan Ca 19-9 pada Cholangiocarcinoma (CCA)
Beberapa literatur membahas pemeriksaan laboratorium seperti CA 19-9, CEA, AFP, dan
CRP dapat dilakukan dalam menunjang penegakan diagnosis CCA.
Disarankan tidak dilakukan pemeriksaan tunggal.
Pada pasien ini dilakukan pemeriksaan CA 19-9 dengan hasil 1388 U/ml, dimana
menurut studi dari Gareth M. dkk menunjukkan bahwa pemeriksaan marker CA 19-9
dapat menunjukan perbedaan penyakit keganasan dan jinak dengan rata-rata 500 U/ml
pada penyakit keganasan.
Pada studi mereka menunjukan sebanyak 17 orang dengan CCA mempunyai nilai rata-
rata CA 19-9 sebesar 306 U/ml.
Tsinrong dkk juga mengatakan bahwa kadar CA 19-9 lebih dari 100 U/mL dapat
menunjukan keadaan pCCA 24

25. KESIMPULAN
Telah dilaporkan sebuah kasus, pasien wanita, 62 tahun dengan obstruksi jaundice yang
disebabkan oleh cholangiocarcinoma dengan terinfeksi virus hepatitis B.
Dalam mendiagnosis cholangiocarcinoma diperlukan pendekatan multidisiplin
berdasarkan temuan klinis, laboratorium, dan pemeriksaan penunjang lainnya (USG dan
MRI).
Pada kasus ini dapat diusulkan juga pemeriksaan CEA untuk melengkapi pemeriksaan
laboratoriumnya meskipun dari temuan klinis, laboratorium, dan penunjang lainnya
dapat mendukung diagnosa cholangiocarcinoma.
25

26. TERIMA KASIH
26

27. PATHOGENESIS
CCA is an epithelial malignancy originating from transformed cholangiocytes, with preclinical
studies suggesting hepatic progenitor cells as cells of origin.
 Inflammation and cholestasis are key factors in cholangiocarcinogenesis.
 Proinflammatory cytokines (i.e., interleukin-6 [IL-6]) activate inducible nitric oxide synthase
resulting in excess nitric oxide that mediates oxidative DNA-damage, inhibition of DNA repair
enzymes and expression of cyclooxygenase 2 (COX-2).
 Proinflammatory pathways downregulate hepatobiliary transporters, thereby, contributing to
cholestasis.
 Bile acids and oxysterols activate epidermal growth factor receptor (EGFR) and enhance
COX-2 expression.
 COX-2 dysregulates CCA growth and apoptosis-resistance, and positively regulates pro-
oncogenic signaling pathways such as hepatocyte growth factor (HGF), IL-6, and EGFR.

28. Regardless of the pathogen, all of the above infections are characterised by chronicity of
infection and sustained inflammation directly or indirectly affecting the biliary tree, leading to
mutagenesis, cell proliferation and cancer development.

30. THOROTRAST
 Thorotrast (thorium oxide) was a radiological contrast agent used from 1930-1960 [22].
 This compound conferred a 300-fold increased risk of developing cholangiocarcinoma
with a latency period of up to 45 years after exposure [80].
 Although the mechanism has not been fully elucidated, it is known that Thorotrast is
taken up into the reticuloendothelial system and contains an emitter of α-radiation [81].
Combined with its exceptionally long half-life of 400 years, it is likely that chronic
exposure to α-radiation lead to direct DNA damage and carcinogenesis.

31. HEPATOLITHIASIS
Gallstones are one of the most common digestive pathologies in the Western world with a
prevalence of 10-20% [43]. Usually composed predominantly of cholesterol, they can be
found within the gallbladder (cholecystolithiasis), the extrahepatic bile duct
(choledocholithiasis) or within the intrahepatic biliary tree (hepatolithiasis).
Hepatolithiasis, more commonly found in East Asia and associated with liver fluke infections
[47] and
Caroli disease [48], is also a well-established risk factor for cholangiocarcinoma [49]. A
Nationwide
multi-institutional cross-sectional survey in Japan in 2006 identified 325 patients with
hepatolithiasis, 23 of which having developed cholangiocarcinoma (7%) [50]. The increased

32.  Based upon their macroscopic growth pattern, CCA are classified as mass-forming,
periductal-infiltrating or intraductalpapillary.
 iCCA are predominantly mass-forming, while pCCA are typically periductal-infiltrating.
 Histopathologically, 90% to 95% of CCA are adenocarcinomas of moderate to poor
differentiation, with characteristic mucin expression and highly desmoplastic stroma.
 CK7 and CK19 expression are characteristic of CCA, but both proteins can also be
expressed in hepatocellular carcinoma (HCC) and metastatic adenocarcinomas
PATHOLOGY

35. STAGING SYSTEMS
Currently, there are three major staging systems for iCCA:
 (1)the American Joint Committee on Cancer/Union for International Cancer Control
(AJCC/UICC);
 (2) the Liver Cancer Study Group of Japan (LCSGJ); and
 (3) the National Cancer Center of Japan (NCCN) staging systems.

37. Algorithm for the management and
diagnosis of cholangiocarcinoma. (A)
Algorithm for intrahepatic
cholangiocarcinoma.
Algorithm for the management and
diagnosis

38. Algorithm for the management and
diagnosis
Algorithm for the management and
diagnosis of cholangiocarcinoma.(B)
Algorithm for perihilar cholangiocarcinoma.

40.  cannot be used in patients who are negative for the Lewis antigen.
 Keeping in mind that histopathological examination which is the current
universally accepted gold standard method for diagnosis of CCA is an
invasive method involving a lot of risks to the patient,
 application of biomarkers in routine laboratory tests would provide more
of benefit than harm.
CA 19-9

41. Pemeriksaan CA 19-9 di RSSA .....
• Glikolipid dg BM 10.000 dalton
• Berkaitan dg gol darah Lewis
• Didapatkan pd epitel gaster, intestinal, pankreas
• Tdk ada korelasi antara tumor mass dan kadar CA 19-9
• Kadar CA 19-9 > 10.000 U/mL hampir selalu tdp metastasis pd
bagian distal

42. Pemeriksaan CA 19-9 di RSSA .....
• CA 19-9 tidak spesifik organ :
– Dapat meningkat pd bbrp adenoCa dari pankreas, paru, kolorektal, gaster
– Sensitifitas tertinggi pd Ca pankreas, gaster, dan hepatobilier
• Penggunaan klinis Ca 19-9 :
– Monitoring terapi Ca
– Mendeteksi rekurensi Ca
– Kombinasi pemeriksaan CA 19-9 & CEA dpt meningkatkan sensitifitas
monitoring terapi Ca kolorektal

43. • Harga normal : < 37 U/mL
• Batas deteksi : 0,600 - 1000 U/mL
– Kadar > 1000 ng/mL diencerkan 10x
• Keterbatasan tes (interferens) :
– Bilirubin ≥ 66 mg/dL
– Hemolisis (Hb 2,2 g/dL)
– Lipemia (intralipid ≥ 1500 mg/dL)
– Biotin ≥ 100 ng/mL
– RF > 1500 IU/mL
– Hook effect pd kadar CA 19-9 > 500.000 U/mL
Pemeriksaan CA 19-9 di RSSA .....

44. TREATMENTS
 At present, the treatments available for CCA are surgical resection, liver
transplantation, and adjuvant therapy (radiation, chemotherapy).
 Surgical resection is currently the only intervention with the possibility of
cure. treatments

45. klasifikasi menurut Alonzo-Todani (1977) dimana kista duktus
koledokus dibagi menjadi 5 tipe:
Tipe I A : berbentuk sacular ,seluruh dari duktus ekstrahepatik.
Tipe I B : berbentuk sakular ,sebagian segmen dari duktus
billiaris.
Tipe I C : berbentuk fusiform ,sebagian besar duktus ekstra
hepatik.
Tipe II: tampak seperti divertikulum yang menonjol pada
dinding duktus koledokus, sedangkan duktus billiaris
intrahepatik dan ektrahepatik normal.
Tipe III: dikenal sebagai choledochocele. Biasanya terdapat
intraduodenal , terkadang intra hepatik dari traktus biliaris.
Sebaliknya, sistem duktus normal dan duktus koledokus
biasanya memasuki choledochocele ke dalam dinding dari
duodenum.
Tipe IV: IVA dilatasi multipel dari duktus intra dan ekstrahepatik
IV B hanya melibatkan duktus ekstrahepatik saja.
Tipe V (Caroli disease): multipel dilatasi dari duktus intrahepatik.
KISTA DUKTUS KOLEDOKUS

46. Cholestatic
Liver Injury

47. Hypokalemia

48. Hypokalemia

50. • When the biliary tract is in a state of obstruction, a large amount of
bile acids (BAs) entering the blood and making it become the main
excretion pathway through kidney.
• Under the action of related transporters, BAs is transported to the
glomerulus. Excessive BAs exceed the ability of renal tubules to
recuperate, leading to necrosis of renal tubule cells. Renal injury
occurs in the toxic effect of BAs, inflammatory reaction, oxidative
stress and hemodynamic disturbances, leading to the occurrence of
ARF or CKD. ARF first appears, this injury process could be reversible
in the early time. Then, resulting in end-stage renal disease, the
irreversible damage.
Pathogenesis of renal injury in obstructive jaundice

52. • The kidney plays a key role in maintaining chloride balance in the
body. Although renal chloride transport is coupled with sodium
transport, chloride transport may sometimes diverge from sodium
transport.
• Hyperchloremia can result from a variety of conditions including
water depletion, excessive chloride exposure and metabolic
acidosis.
• Hyperchloremic acidosis is a disease state where acidosis develops
with an increase in ionic chloride.
Hyperchloremia

53. • When a metabolic acidosis is suspected, it is crucial
to calculate the anion gap. An increase in the anion
gap is associated with renal failure, ketoacidosis,
lactic acidosis, and ingestion of toxins, whereas a
lowered bicarbonate concentration characterizes a
normal anion gap acidosis.
• Hyperchloremic metabolic acidosis is a pathological
state that results from bicarbonate loss, rather than
acid production or retention. Bicarbonate loss
leading to hyperchloremic metabolic acidosis occurs
in a variety of ways: gastrointestinal (GI) causes,
renal causes, and exogenous causes.
Hyperchloremia

54. Renal cause of Hyperchloremic metabolic acidosis

55. Indications PTBD
In many cases, PTC is followed by the placement of percutaneous biliary catheters for
drainage. PBD is needed in many patients. For example, it may be helpful in relieving
obstructive symptoms, especially those due to unresectable malignant tumors[5] (see
the image below), though its value in the setting of malignant biliary obstruction has
been questioned by some. [6] PBD may also be helpful in treating those with various
types of benign strictures (including postoperative strictures), primary sclerosing
cholangitis and liver transplants

56.  formerly known as primary biliary cirrhosis, is a chronic disease of the liver,
presumably autoimmune in nature, that leads to progressive cholestasis and
often end-stage liver disease (see the image below).
 The name change reflects the fact that cirrhosis occurs only in the late stage and
therefore does not correctly identify patients with early-stage disease.[1]
 PBC is most frequently a disease of women and occurs between the fourth and
sixth decades of life.
Primary biliary cholangitis (PBC)

57. The hallmark of this disease is the presence of antimitochondrial antibodies (AMAs) in
the sera. Note the following:
•AMAs can be found in 90-95% of patients with primary biliary cholangitis, and they
have a specificity of 98% for this disease.
•These antibodies target different components, mainly enzymes, in the mitochondria.
•Antinuclear antibodies (ANAs) can be identified in 20-50% of patients with primary
biliary cholangitis
Primary biliary cholangitis (PBC)