1. S TOKROM P450 3A4 ENZ Mİ İ İS TOKROM P450 3A4 ENZ Mİ İ İ
laç ve Besin Etkileşimleriİlaç ve Besin Etkileşimleriİ

2. Sitokrom P450 Enzim SistemiSitokrom P450 Enzim Sistemi
 laçlar bilindi i gibi büyük ölçüde karaci erde,İ ğ ğ
böbreklerde, gastrointestinal sistemde, ciltte
ve akci erdeğ çeşitli enzimlerle metabolize
olurlar.
Bu enzimler, hücrenin endoplazmik
retikulumunda bulunur ve mikrozomal
enzimler olarak tanımlanırlar.

3. ki tip ilaç metabolize eden enzimİki tip ilaç metabolize eden enzimİ
grubu vardır;grubu vardır;
1. Faz I enzimleri:
Öncelikli olarak oksidasyon, redüksiyon,
hidroksilasyon ve demetilasyon işlemlerini
yaparlar.
Bu işlemlerle yabancı maddeler
(ksenobiyotikler) metabolizma yolunda Faz
II'ye hazırlanmış olur.

4. 2. Faz II enzimleri:
Glukronat veya sülfat ile konjugasyon ve
asetilasyon işlemlerini yaparlar.
Faz I metabolizması büyük ölçüde P450
enzimleri ile gerçekleşir.

5.  Bunlar "heme" içeren proteinlerdir ve birincil olarak karaci erdeğ
bulunurlar. "450" rakamı; "heme" içeren karaci er pigmentlerinin,ğ
karbonmonokside ba landıktan sonra absorbe etti i ışı a ait dalgağ ğ ğ
boyunun nanometre olarak en yüksek de erini ifade eder.ğ
 P450 enzim sistemi; dışarıdan alınan ilaçlar, kimyasal maddeler,
insektisidler, petrol ürünleri vb. maddeleri metabolize eden sistemdir.
Birço unun da bilinmedi i sanılmaktadır. Örne in; tüm canlılarda 1992'değ ğ ğ
221 tane P450 geni tanımlanmışken bu rakam 1995'te 481 olmuştur.
nsanda 1998'e dek saptanan gen sayısı 50'nin altındadır. Bunların hepsi ilaçİ
metabolizmasına karışmamaktadır. Bu enzimler hepatositlerde yüksek
konsantrasyonlarda bulunurlar. Karaci er dıþında; barsaklar, böbrekler,ğ
akci er ve beyinde, büyük ölçüde de hücrelerin düz endoplazmikğ
retikulumunda yer alırlar.
 Enzimler; hidroksilasyon, dealkilasyon, deaminasyon, N-oksidasyon ve
sulfoksidasyon gibi oksidatif tepkimeleri katalize ederler. Metabolize edilen
lipofilik maddeler, daha polar hidrofilik bileşiklere dönüşürler ve bu şekilde
vücuttan atılmaları olanaklı hale gelir. Metabolitler sıklıkla ana molekülden
daha az aktiftirler, ancak aktif de olabilirler. Metabolitlerin toksik,
karsinojen veya teratojen olmaları da mümkündür. Metaboliti karsinojen
olan bir maddeyi metabolize eden enzimin indüksiyonu do al olarakğ
karsinojen etki yapacaktır.

6. CYP3A4CYP3A4
SitokromSitokrom P450P450,, familyfamilyaa 3, subfamily3, subfamilyaa A, polA, polipeptit 4ipeptit 4
(EC No: 1.14.13.97)

7. CYP3A4 ile metabolize olan bazı ilaçlarCYP3A4 ile metabolize olan bazı ilaçlar
Antiaritmikler
◦ Amiodaron
◦ Lidokain
◦ Propafenon
◦ Kinidin
Antihistaminikler
◦ Astemizol
◦ Klorfeniramin

8. CYP3A4 ile metabolize olan bazı ilaçlarCYP3A4 ile metabolize olan bazı ilaçlar
Antikanser ilaçlar
◦ fosfamidİ
◦ Tamoksifen
◦ Toremifen
◦ Vinblastin
Benzodiazepinler
◦ Midazolam
◦ Triazolam
◦ Alprazolam
◦ Bromazepam
◦ Diazepam

9. CYP3A4 ile metabolize olan bazı ilaçlarCYP3A4 ile metabolize olan bazı ilaçlar
HIV proteaz inhibitörleri
◦ ndinavirİ
◦ Nelfinavir
◦ Ritonavir
◦ Saquinavir
HMG CoA redüktaz inhibitörleri
◦ Atorvastatin
◦ Cerivastatin
◦ Lovastatin
◦ Simvastatin

10. CYP3A4 ile metabolize olan bazı ilaçlarCYP3A4 ile metabolize olan bazı ilaçlar
Hormonlar
◦ Etinilestradiol
◦ Hidrokortizon
◦ Kortizol
◦ Progesteron
◦ Steroidler
◦ Testesteron
 mmün modülatörlerİ
◦ Siklosporin
◦ Takrolimus

11. CYP3A4 ile metabolize olan bazı ilaçlarCYP3A4 ile metabolize olan bazı ilaçlar
Kalsiyum kanal blokörleri
◦ Diltiazem
◦ Felopin
◦ Nifedipin
◦ Nisoldipin
◦ Nitrendipin
◦ Verapamil
Makrolid antibiyotikler
◦ Eritromisin
◦ Klaritromisin

12. Trisiklik antidepresanlar
◦ Amitriptilin
◦ Klomipramin
◦ mipraminİ
SSRI
◦ Sitalopram
◦ Norfluoxetine
◦ Sertralin

13. Di er antidepresanlarğ
◦ Mirtazapin
◦ Nefazodon
◦ Reboksetin
◦ Venlafaksin
◦ Trazodon
Buspiron (Anksiyolitik)

14. Antipsikotikler
◦ Haloperidol
◦ Aripiprazol
◦ Risperidon
◦ Ziprasidon
◦ Pimozid
◦ Ketiapin

15. Opioidler (özellikle analjezikler)
◦ Alfentanil
◦ Buprenorfin
◦ Kodein ( analjezik , öksürük kesici ,diyare
önleyici )
◦ Fentanil
◦ Metadon ( analjezik , anti-ba ımlılık )ğ
◦ Levacetylmethadol

16. Benzodiazepinler (Midazolam, vb.)
Bazı hipnotikler (Zopiklon)
Donepezil (ACh inhibitörü)
Statinler (Rosuvastatin, Atorvastatin)
Sildenafil, Tadalafil (PDE5 nhibitörleri)İ
Kininler
Warfarin
Nateglinid (Antidiabetik)

17. Kalsiyum kanal blokerleri
◦ Diltiazem
◦ Felodipin
◦ Fifedipin
◦ Verapamil
◦ Amlodipin
◦ Lerkanidipin
◦ Nitrendipin
◦ Nisoldipin

18. Cinsiyet hormonlarının agonist ve
antagonistleri
◦ Finasterid ( antiandrojen )
◦ Östradiol ( estrojen )
◦ Progesteron
◦ Etinilestradiol ( hormonal do um kontrol )ğ
◦ Testosteron ( androjen )
◦ Toremifen
◦ Bicalutamide

19. CYP3A4 nhibitörleriİCYP3A4 nhibitörleriİ
CYP3A4 inhibitörleri, potenslerine göre 3’e
ayrılır.
Güçlü inhibitör; plazma EAA de erlerinde (AUC)ğ
en az 5 kat artışa neden olan, ya da klirensinde %
80'den fazla azalmaya neden olan maddeler,
Orta inhibitör; plazma EAA de erlerinde (AUC)ğ
en az 2 kat artışa neden olan, ya da klirensinde
%50-80 arası azalmaya neden olan maddeler,
Zayıf inhibitör; plazma EAA de erlerinde (AUC)ğ
1.25 katından çok, 2 katından az artışa neden olan,
ya da klirensinde % 20-50 arası azalmaya neden
olan maddelerdir.

20. Güçlü
◦ Proteaz inhibitörleri
 Ritonavir
 İndinavir
 Nelfinavir
 Saquinavir
◦ Bazı makrolid antibiyotikler
 Klaritromisin
 Telitromisin
◦ Kloramfenikol
◦ Bazı –azol grubu antifungaller
 Ketokonazol
 trakonazoleİ
◦ Nefazodone (antidepresan)

21. Orta
◦ Aprepitant (Antiemetik)
◦ Bazı kalsiyum kanal blokörleri
 Verapamil
 Diltizem
◦ Eritromisin (makrolid antibiyoti i)ğ
◦ Flukonazol (antifungal)
◦ Bergamottin (greyfurt suyunda bulunur)
◦ Valerian

22. Zayıf
◦ Simetidin (H2-reseptör antagonisti)
◦ Buprenorfin (Analjezik)
◦ Cafestol (filtre edilmemiş kahvede bulunur)

23. Sınıflandırılmamış olanlar
◦ Amiodaron (Antiaritmik)
◦ Siprofloksasin
◦ Dithiokarbamat
◦ Vorikonazol
◦ matinibİ
◦ Mifepriston
◦ Norfloksasin
◦ Fluoksetin

24. Carambola
(Yıldız meyvesi)
Averrhoa carambola

25. Deve dikeni - Milk Thisle
Silybum marianum

26. Gingko biloba

27. Quercetin (Kersetin) (Flavonid)

28. Piperin
◦ Karabiber
◦ Long Pepper

29. CYP3A4 ndükleyicilerİCYP3A4 ndükleyicilerİ
 Antikonvülzanlar
◦ karbamazepin
◦ fenitoin ( antikonvülsan )
◦ okskarbazepin
 Barbitüratlar
◦ fenobarbital
 Bazı bakterisitler
◦ rifampisin
◦ rifabutin
 Bazı nükleosid-olmayan ters transkriptaz inhibitörleri
◦ efavirenz
◦ nevirapin
 Bazı hipoglisemikler
◦ pioglitazon
◦ troglitazon
 Glukokortikoidler
 Modafinil

30. Hypericum perforatumHypericum perforatum
St. John’s Wort - Sarı kantaronSt. John’s Wort - Sarı kantaron