1. S TOKROM P450 3A4 ENZ Mİ İ İS TOKROM P450 3A4 ENZ Mİ İ İ
laç ve Besin Etkileşimleriİlaç ve Besin Etkileşimleriİ
2. Sitokrom P450 Enzim SistemiSitokrom P450 Enzim Sistemi
laçlar bilindi i gibi büyük ölçüde karaci erde,İ ğ ğ
böbreklerde, gastrointestinal sistemde, ciltte
ve akci erdeğ çeşitli enzimlerle metabolize
olurlar.
Bu enzimler, hücrenin endoplazmik
retikulumunda bulunur ve mikrozomal
enzimler olarak tanımlanırlar.
3. ki tip ilaç metabolize eden enzimİki tip ilaç metabolize eden enzimİ
grubu vardır;grubu vardır;
1. Faz I enzimleri:
Öncelikli olarak oksidasyon, redüksiyon,
hidroksilasyon ve demetilasyon işlemlerini
yaparlar.
Bu işlemlerle yabancı maddeler
(ksenobiyotikler) metabolizma yolunda Faz
II'ye hazırlanmış olur.
4. 2. Faz II enzimleri:
Glukronat veya sülfat ile konjugasyon ve
asetilasyon işlemlerini yaparlar.
Faz I metabolizması büyük ölçüde P450
enzimleri ile gerçekleşir.
5. Bunlar "heme" içeren proteinlerdir ve birincil olarak karaci erdeğ
bulunurlar. "450" rakamı; "heme" içeren karaci er pigmentlerinin,ğ
karbonmonokside ba landıktan sonra absorbe etti i ışı a ait dalgağ ğ ğ
boyunun nanometre olarak en yüksek de erini ifade eder.ğ
P450 enzim sistemi; dışarıdan alınan ilaçlar, kimyasal maddeler,
insektisidler, petrol ürünleri vb. maddeleri metabolize eden sistemdir.
Birço unun da bilinmedi i sanılmaktadır. Örne in; tüm canlılarda 1992'değ ğ ğ
221 tane P450 geni tanımlanmışken bu rakam 1995'te 481 olmuştur.
nsanda 1998'e dek saptanan gen sayısı 50'nin altındadır. Bunların hepsi ilaçİ
metabolizmasına karışmamaktadır. Bu enzimler hepatositlerde yüksek
konsantrasyonlarda bulunurlar. Karaci er dıþında; barsaklar, böbrekler,ğ
akci er ve beyinde, büyük ölçüde de hücrelerin düz endoplazmikğ
retikulumunda yer alırlar.
Enzimler; hidroksilasyon, dealkilasyon, deaminasyon, N-oksidasyon ve
sulfoksidasyon gibi oksidatif tepkimeleri katalize ederler. Metabolize edilen
lipofilik maddeler, daha polar hidrofilik bileşiklere dönüşürler ve bu şekilde
vücuttan atılmaları olanaklı hale gelir. Metabolitler sıklıkla ana molekülden
daha az aktiftirler, ancak aktif de olabilirler. Metabolitlerin toksik,
karsinojen veya teratojen olmaları da mümkündür. Metaboliti karsinojen
olan bir maddeyi metabolize eden enzimin indüksiyonu do al olarakğ
karsinojen etki yapacaktır.
7. CYP3A4 ile metabolize olan bazı ilaçlarCYP3A4 ile metabolize olan bazı ilaçlar
Antiaritmikler
◦ Amiodaron
◦ Lidokain
◦ Propafenon
◦ Kinidin
Antihistaminikler
◦ Astemizol
◦ Klorfeniramin
8. CYP3A4 ile metabolize olan bazı ilaçlarCYP3A4 ile metabolize olan bazı ilaçlar
Antikanser ilaçlar
◦ fosfamidİ
◦ Tamoksifen
◦ Toremifen
◦ Vinblastin
Benzodiazepinler
◦ Midazolam
◦ Triazolam
◦ Alprazolam
◦ Bromazepam
◦ Diazepam
9. CYP3A4 ile metabolize olan bazı ilaçlarCYP3A4 ile metabolize olan bazı ilaçlar
HIV proteaz inhibitörleri
◦ ndinavirİ
◦ Nelfinavir
◦ Ritonavir
◦ Saquinavir
HMG CoA redüktaz inhibitörleri
◦ Atorvastatin
◦ Cerivastatin
◦ Lovastatin
◦ Simvastatin
10. CYP3A4 ile metabolize olan bazı ilaçlarCYP3A4 ile metabolize olan bazı ilaçlar
Hormonlar
◦ Etinilestradiol
◦ Hidrokortizon
◦ Kortizol
◦ Progesteron
◦ Steroidler
◦ Testesteron
mmün modülatörlerİ
◦ Siklosporin
◦ Takrolimus
11. CYP3A4 ile metabolize olan bazı ilaçlarCYP3A4 ile metabolize olan bazı ilaçlar
Kalsiyum kanal blokörleri
◦ Diltiazem
◦ Felopin
◦ Nifedipin
◦ Nisoldipin
◦ Nitrendipin
◦ Verapamil
Makrolid antibiyotikler
◦ Eritromisin
◦ Klaritromisin
18. Cinsiyet hormonlarının agonist ve
antagonistleri
◦ Finasterid ( antiandrojen )
◦ Östradiol ( estrojen )
◦ Progesteron
◦ Etinilestradiol ( hormonal do um kontrol )ğ
◦ Testosteron ( androjen )
◦ Toremifen
◦ Bicalutamide
19. CYP3A4 nhibitörleriİCYP3A4 nhibitörleriİ
CYP3A4 inhibitörleri, potenslerine göre 3’e
ayrılır.
Güçlü inhibitör; plazma EAA de erlerinde (AUC)ğ
en az 5 kat artışa neden olan, ya da klirensinde %
80'den fazla azalmaya neden olan maddeler,
Orta inhibitör; plazma EAA de erlerinde (AUC)ğ
en az 2 kat artışa neden olan, ya da klirensinde
%50-80 arası azalmaya neden olan maddeler,
Zayıf inhibitör; plazma EAA de erlerinde (AUC)ğ
1.25 katından çok, 2 katından az artışa neden olan,
ya da klirensinde % 20-50 arası azalmaya neden
olan maddelerdir.
