fizyoloji

1. 28.03.2014
1
Hormon
Biyokimyası
Prof.Dr.Dildar Konukoğlu
DİLDAR KONUKOĞLU
28.03.2014
HORMONLAR
• Mikromolar konsantrasyonda etkili, kimyasal,
intersellüler habercilerdir.
• İki veya daha fazla hücre arasında bilgi taşıyan
kimyasal maddelerdir
• Endokrin bezlerin spesifik hücreleri tarafından
sentez edilir
• Spesifiteleri reseptörlerinin varlığına bağlıdır
DİLDAR KONUKOĞLU
28.03.2014
Hormonların etkileri
• Endokrin etki
• Parakrin
• Otokrin
• Ekzokrin
DİLDAR KONUKOĞLU
28.03.2014
Hormonların yapıları
 Amino asit türevi hormonlar
 Peptit ve protein hormonlar
 Lipit yapılı hormonlar
 Yağ asidi türevi hormonlar
DİLDAR KONUKOĞLU
28.03.2014
Amino asit yapılı hormonlar
Kaynak Hormon
• Tiroid T3, T4
• Adrenal medulla Adrenalin (E)
Noradrenalin (NE)
Serotonin
Dopamin
• Epifiz Melatonin
DİLDAR KONUKOĞLU
28.03.2014
Steroid hormonlar
Kaynak Hormon
Adrenal korteks Glukokortikoidler
Mineralokortikoidler
Androjenler
Overler Östrojenler
Progesteron,
Testis Androjenler (Testosteron)
Böbrek D vitamini
DİLDAR KONUKOĞLU
28.03.2014

2. 28.03.2014
2
Yağ asidi türevi
hormonlar
Eikosanoidler
Prostaglandinler
Tromboksanlar
Lökotrienler
Retinoik asit
Nitrik oksit
Diğer hormonlar
DİLDAR KONUKOĞLU
28.03.2014
Peptit /protein yapılı hormonlar
• Hipotalamus hormonları; GnRH, GHRH vb
• Hipofiz hormonları: Büyüme H, prolaktin,
FSH,TSH,LH, ACTH vb.
• Pankreas Hormonları; İnsulin, glukagan vb
• Paratiroid hormon,
• GİS hormonları; sekretin, gastrin, kolesistokinin
vb
DİLDAR KONUKOĞLU
28.03.2014
HORMONLARIN SENTEZİ
Hormonlar iki mekanizma :
1.Ribozomal sentez
Peptit , protein yapılı
Preprohormon→ Prohormon → Hormon
2.Enzimatik sentez
Amino asit türevi hormonlar,
 Triptofan: Serotonin, Melatonin
 Tirozin; Dopamin, epinefrin, norepinefrin, T3,T4
 Arginin; Nitrik oksit
Steroid hormonlar ; Kolesterolden
Eikosanoidler ; Araşidonik asit
 Retinoik asit: Beta karoten → retinol →
DİLDAR KONUKOĞLU
28.03.2014
Hormonların salgılanması
• Bazı hormonlar depolanır
• Peptit/protein yapılı; tiroid hormonları;
katekolaminler
• Bazı hormonlar depolanmaz; Steroid yapılı
hormonlar
• Basit diffuz / Ekzositoz
Steroid hormonlar / İnsulin, glukogon ,parat H,
Tiroid Hormon
DİLDAR KONUKOĞLU
28.03.2014
HORMON SALINIMI; Diurnal varyasyon
Kortizol ve diğer adrenal steroidler, katekolamin, Renin , aldosteron TSH,
insulin ve glukoz tolerans düzeyi sabah en yüksek .
GFR , renin sekresyonu ile ters orantılıdır.
BH uyku ile en yüksek düzeye çıkar.
Gastrin, osteokalsin, paratiroit hormonu ve prolaktin düzeyleri öğleden
sonra ve akşam yüksektirler.
Sodyum, potasyum, fosfat gibi çoğu elektrolitin idrarla atılımı da
sirkadiyen varyasyon gösterir .
FSH ve erkeklerdeki LH’ın sirkadiyen değişimi yoktur, ancak testosteron
gece %20‐40 oranında artar.
DİLDAR KONUKOĞLU
28.03.2014
Cerrahi girişim ve anestezinin yarattığı strese
hormonal yanıt
Vazopressin
Katekolamin
RAA
ACTH
Kortizol
GH
Prolaktin salgılamasında artış
Sempatik hiperaktivite
İnsülin salgılamasında azalma
DİLDAR KONUKOĞLU
28.03.2014

3. 28.03.2014
3
Hormonların salgılanmalarının düzenlenmesi
1. Sinir sistemi
2. Negatif ve pozitif feedback mekanizmalar
3. Vücut sıvılarının komposizyonlarındaki değişiklikler
DİLDAR KONUKOĞLU
28.03.2014
Hipotalamus
Hipofiz ön bezi
Salgı bezleri
CRH
ACTH
Kortizol
Salınım devamlı olmayıp,
pulslar halinde olur.
DİLDAR KONUKOĞLU
28.03.2014
Hormon salgılanmasının kandaki
kimyasal maddelerle düzenlenmesi
Plazma Ca2+düzeyi PARATİROİD PTH
Plazma glukoz düzeyi Pankreas adacık
 hücreleri
İnsülin
DİLDAR KONUKOĞLU
28.03.2014
Vücut sıvılarının komposizyonlarındaki
değişiklikler
Osmolalite artışı
ADH
Böbrek kan
akımı azalması
Renin‐anjiotensin‐
aldosteron
DİLDAR KONUKOĞLU
28.03.2014
Hormonların plazmada
taşınmaları
• Hormonlar, kanda serbest veya proteinlere bağlı olarak
bulunurlar
• Serbest hormonlar, biolojik olarak aktifdir.
• Hidrofilik özellikli katekolaminler ve peptit/protein
yapılı hormonların büyük çoğunluğu serbest olarak
bulunurlar
• Hidrofobik özellikli tiroid hormonları ile steroid
hormonlar proteinlere bağlı olarak bulunurlar
DİLDAR KONUKOĞLU
28.03.2014
Hormonların kanda kalış süresi
2 – 3 dakika
2 – 3 saat
2 – 3 gün
Hormonların yıkılımı
 Steroid ve tiroid hormonları karaciğerde ;
İdrar/ dışkı ile atılım
 Polipeptid/Protein yapılı hormonlar; Hedef
doku/karaciğer/böbrek ; endositoz ile hücre içi
ve lizozomal enzimler
DİLDAR KONUKOĞLU
28.03.2014

4. 28.03.2014
4
Sinyal‐iletim sisteminin özellikleri
Özgüllük Sinyal molekülünün reseptör
üzerindeki bağlanma bölgesine
tam uyumu
Duyarsızlaştırma Reseptör aktivasyonu, reseptörü
işlevsiz hale getiren veya hücre
yüzeyinden uzaklaştıran bir geri
besleme devresini tetikler
DİLDAR KONUKOĞLU
28.03.2014
Entegresyon İki sinyal, zıt etkiye sahipse
düzenleyici sonuç her iki
reseptörden gelen verilerin
integrasyonu ile ortaya çıkar
Amplifikasyon Sinyal iletiminde, bir
molekülün çok sayıda
molekülü aktive etmesi ve
bu yolla her aşamada
aktifleşen molekül sayısının
katlanarak artması
Sinyal‐iletim sisteminin özellikleri
DİLDAR KONUKOĞLU
28.03.2014
Hormon reseptörleri
Reseptörün
lokalizasyonu
Hormon sınıfı Etki
mekanizması
Hücre yüzeyi
reseptörleri (plazma
membranı)
Protein ve peptit
yapılı hormonlar,
katekolaminler,
eikosanoidler,
İkincil haberciler
Intrasellüler
reseptörler
(sitoplazma ve/veya
nukleus)
Steroidler
Tiroid hormonları
D vitamini; Kalsitriol
Retinoik asit
Sorumlu
genlerdeki
transkripsiyonel
aktivasyonu
kontrol
DİLDAR KONUKOĞLU
28.03.2014
Hormon reseptörleri
Spesifik
Membran/hücre içinde yerleşir
Fonksiyonu : Hormonu tanır ,bağlar ve hücreiçi metabolik
olayları denetleyecek sinyal oluşturur
Glikoprotein yapılı
Monomerik veya oligomerik yapı
Birden fazla reseptör tipi
DİLDAR KONUKOĞLU
28.03.2014
RESEPTÖR SAYISININ KONTROLÜ
*Homolog Regülasyon
Down Regülasyon: İnsülin, EGF, Katekolaminler.
Up Regülasyon: Prolaktin, Anjiotensin II
*Heterolog Regülasyon:
GH İnsülin reseptörlerinin sayısını azaltır.
Tiroid Hormonları ‐adrenerjik reseptörlerin
sayısını arttırır.
DİLDAR KONUKOĞLU
28.03.2014
YEDEK RESEPTÖRLER
*Membran reseptörlerinde, gerekli biyolojik cevabın temini
için bütün reseptörlerin hormonu bağlamasına gerek yok
*Granülosa hücrelerinde LH reseptörlerinin,
*Karaciğer hücrelerinde insülin reseptörlerinin,
*Kasda katekolamin reseptörlerinin %1’inin hormon
bağlaması maksimum biyolojik cevabı sağlar.
Cevap oluşumuna katkıda bulunmayan reseptörlere
“YEDEK RESEPTÖR” denir.
*Oysa hücre içi reseptörleri kullanan hormonlarda hormon
derişimi ile biyolojik cevabın şiddeti arasında daha yakın
ilişki vardır.
DİLDAR KONUKOĞLU
28.03.2014

5. 28.03.2014
5
Hormon-hormon etkileşmeleri
Hormon tedavisi ile
Bir hormon, diğer bir hormonun sentezini artırabilir:
Kortizol… Adrenalin
Bir hormon, diğer bir hormona olan duyarlılığı
artırabilir. Buna priming denir:
Reseptörlerinin sayısını artırır/ azaltırlar
Bir hormon, bir diğerinin metabolizmasını
değiştirebilir: Tiroid hormonu kortizol ve testosteronun
karaciğerde yıkımını artırır.
DİLDAR KONUKOĞLU
28.03.2014
Hormon‐hormon etkileşmeleri
Bir hormon bir diğerinin salgılanma hızını
değiştirebilir:
Pankreasta insülin salgılanması glukagon tarafından
artırılır, somatostatin tarafından azaltılır.
Birbirlerine zıt etkilerde bulunan hormonlar arasındaki
dengenin bozulması ile patolojik durumlar ortaya
çıkabilir:
 Addison hastalığında insüline karşı aşırı duyarlılık oluşur
ve hipoglisemi gözlenebilir.
DİLDAR KONUKOĞLU
28.03.2014
RESEPTÖR ve TAŞIYICI PROTEİNLER
Özellik Reseptör Transport
proteini
Derişim Çok düşük (birkaç
bin/hücre)
Çok yüksek (yak‐
laşık 109/ml)
Afinite Çok yüksek düşük
Bağlanma özgüllüğü Çok yüksek düşük
Fizyolojik derişimde
satürasyon
Evet Hayır
Bağlanma tersinirliği evet evet
Sinyal iletimi (biyolojik
cevap)
var yok
DİLDAR KONUKOĞLU
28.03.2014
Aynı reseptöre bağlanan ve intrinsik
aktiviteleri aynı olan hormon /
hormon anologları
Reseptör molekülünde hormonun
bağlandığı yere bağlanarak
hormonun bağlanmasını engelleyen,
reseptörü aktive etmeyen ve
intrinsik aktivitesi olmayan maddeler
DİLDAR KONUKOĞLU
28.03.2014
Membran Reseptörleri
• İyon kanal reseptörleri
DİLDAR KONUKOĞLU
28.03.2014
SERPENTİN RESEPTÖRLERİ
DİLDAR KONUKOĞLU
28.03.2014

6. 28.03.2014
6
G‐protein bağımlı reseptörlere serpentin
reseptörleri denir
• Molekül ağırlığına göre;
• Büyük G‐proteini; heterotrimerik
• Küçük G –proteini ; monomerik
• Plazma membranının sitozolik yüzeyinde bulunur
DİLDAR KONUKOĞLU
28.03.2014
G‐PROTEİNLERİ
‐alt ünitesine guanin nükleotidleri
bağlanır ve aktivitesi GTP’ ye bağımlıdır.
DİLDAR KONUKOĞLU
28.03.2014
Sinyal
Aktif
İnaktif
Hücre membranı
Hormon
R= Reseptör
G= G protein
E= Enzim
aktif
Hormonun reseptöre bağlanması
Bakteriyel toksinlerle
GTP analogları ile aktive edilir
G‐PROTEİNLERİNİN ORTAK
ÖZELLİKLERİ
DİLDAR KONUKOĞLU
28.03.2014
Gs‐‐‐‐‐‐‐‐‐ Adenil siklaz akt., Ca kanal akt.
Gi‐‐‐‐ ‐‐‐‐‐ Adenil siklaz inh.
Gi‐‐‐‐ ‐‐‐‐ K kanal akt.
Go‐‐‐ ‐‐‐‐ K kanal akt., Ca kanal inaktivasyonu,
PLC‐ akt.
Gt‐‐‐‐‐‐‐‐ cGMP fosfodiesteraz aktivasyonu(fotoresep)
Gq‐‐‐ ‐‐‐‐ PLC‐ akt.
G Protein Tipleri
DİLDAR KONUKOĞLU
28.03.2014
MEMBRAN RESEPTÖRLERİ
• İntrensek enzimatik aktivite gösterenler
• Tirozin kinaz
• Serin‐treonin kinaz
• Guanilat siklaz
• Tirozin kinaz‐bağlı Reseptörler
DİLDAR KONUKOĞLU
28.03.2014
Hücre içi Reseptörler
NH2
COOH
HORMON
BAĞLAMA
BÖLGESİ
GEN TRANSKRİSİYONU
AKTİVE EDEN BÖLGE
DNA BAĞLAMA
BÖLGESİ
S S
Zn
S S
S S
Zn
S S
Transkripsiyon
faktörlerinde
Çinko parmak
Hücre içi reseptörü olan hormonlar
Gen transkripsiyonlarını etkiler
Şaperon proteinler reseptörü inaktif tutar
DİLDAR KONUKOĞLU
28.03.2014

7. 28.03.2014
7
GEN YAPISI
HRE PROMOTER GEN
REGÜLATÖR
BÖLGE
KATALİTİK
BÖLGE
(YAPISAL BÖLGE)
TRANSKRİPSİYONUN
BAŞLANGIÇ
BÖLGESİ
BİTİŞ
BÖLGESİ
3’
5’
Transkripsiyonun
sıklığını düzenler
Başlangıç
Doğruluğunu
sağlar
RNA POL‐II’E
DUYARLI
DİLDAR KONUKOĞLU
28.03.2014
Hormon etki mekanizmaları
DİLDAR KONUKOĞLU
28.03.2014
Hücresel Sinyal İletiminin
Temel Mekanizmaları
• 1‐ Reseptörü membranda olan hormonların
etki mekanizması
• İkinci haberciler
• Tirozin kinaz sistemini kullananlar
• a‐ İkinci habercileri sentezi
• b‐ Depolanmış iyonun mobilizasyonu
• 2‐ Reseptörü hücre içinde olan hormonların
etki mekanizması
DİLDAR KONUKOĞLU
28.03.2014
ikinci haberci olma kriteri??
 İkinci haberciyi oluşturan enzim
aktivasyonunın biyolojik cevap oluşturabilen
hormonlara özgül olması
İkinci haberci derişimi , hormon uyarımı ile
artış göstermesi ,
İkinci haberci sentezi ile Hormon derişimi ve
biyolojik cevap arasında ilişkinin bulunması
DİLDAR KONUKOĞLU
28.03.2014
İkinci haberciyi yıkan enzimler tarafından
Biyolojik yanıtın önlenmesi
Analogların hormonal etkiyi taklit etmesi
Derişimine bağlı olarak protein kinaz
aktivasyonu ve protein fosforilasyonunun
gerçekleşmesi
DİLDAR KONUKOĞLU
28.03.2014
cAMP
*ATP
Adenilat siklaz 3’, 5’‐cAMP
* 3’, 5’‐cAMP 5’‐AMP
Fosfodiesteraz
DİLDAR KONUKOĞLU
28.03.2014

8. 28.03.2014
8
İkinci habercisi cAMP olan Adenilat siklaz
sistemi
Reseptörleri
‐ Ekstrasellüler hormon bağlama
bölgesi,
‐ 7 adet transmembran heliks
yapısı
‐ G ‐proteinleri ile etkileşimde
olan bir intrasellüler domain
• Bu sistemde Gi ve Gs tipleri
bulunur
EKSTRASELLÜLER
SİTOZOLİK
DİLDAR KONUKOĞLU
28.03.2014
İkincil Haberci Olarak cAMP Kullanan Hormonlar
*Kortikotropin (ACTH)
*Kortikotropin‐salgılatıcı hormon(CRH)
*Dopamin (D‐1 reseptörleri)
*Epinefrin (b‐adrenerjik)
*Folikül‐ stimule edici hormon (FSH)
*Glukagon
*Histamin (H‐2)
*Luteinize edici hormon (LH)
*Melanosit stimule edici hormon (MSH)
*Paratiroid hormonu (PTH)
*Prostoglandin E1, E2
*Serotonin
*Somatostatin
*Tiroid stimule edici hormon (TSH)
DİLDAR KONUKOĞLU
28.03.2014
İkinci habercisi cAMP olan hormonların etkisi için
G proteinlerine gereksinim vardır; Gs ve Gi
DİLDAR KONUKOĞLU
28.03.2014
Regülatör
R
Katalitik
K
K K
R R
İnaktif PK A
Aktif PKA
cAMP cAMP
Protein
FosfoProtein
ATP
ADP
DİLDAR KONUKOĞLU
28.03.2014
Gen transkripsiyonu
Protein kinaz aktivasyonu
İyon kanalları aktivitesinin kontrolü
Hücresel Etkiler
DİLDAR KONUKOĞLU
28.03.2014
Hücre içi cAMP Düzeyinin Kontrolü
1‐ Ligand/hormon derişiminin kontrolü
2‐ Reseptör aktivitesinin kontrolü
3‐ Ga’nın aktivitesi/lokalizasyonunun
4‐ Ga’nın GTPaz aktivitesi
5‐ Yıkılımın kontrolü
DİLDAR KONUKOĞLU
28.03.2014

9. 28.03.2014
9
cAMP
PKA
AKTİVASYONU
PROTEİN FOSFOPROTEİN
FOSFOPROTEİN
FOSFATAZ
FOSFODİESTERAZ
5’AMP
(+)
Kafein
Metil Ksantin
Teofilin
X
Ekstrasellüler cAMP düzeyleri
hedef organ yanıtını gösterir.
DİLDAR KONUKOĞLU
28.03.2014
• alfa‐alt ünitesinin GTP az aktivitesi bulunur
• Kolera toksini ; Gs  alt ünitesinin‐ADP
• ribozilasyonu; Gs GTPaz inhibisyonu
• Boğmaca toksini ; Gi  alt ünitesinin ‐ ADP
• ribozilasyonu ; Gi inhibisyonu
• NET ETKİ; cAMP artar.
DİLDAR KONUKOĞLU
28.03.2014
Adenilat siklazı uyaranlar (Hs)
ACTH, ADH , CRH, FSH,LH , Glukagon , Kalsitonin
‐adrenerjikler , HCG , LPH , MSH, PTH , TSH
Adenilat siklazı inhibe edenler (Hi)
Asetil Kolin ,2‐ adrenerjikler, Angiotensin II,
Opiyatlar,Somatostatin
DİLDAR KONUKOĞLU
28.03.2014
İkinci habercisi Kalsiyum ve /veya fosfotidil
inozitol olan sistem
• Bu grup hormonlar hücre içi kalsiyum
konsantrasyonunu arttırırlar .
• Bu hormonların etkisi ile :
1‐ Ekstrasellüler ortamdan intrasellüler ortama
kalsiyum geçişini artar.
2‐ Hücre dışına kalsiyum iyonlarını atan aktif
kalsiyum pompası inhibe olur.
DİLDAR KONUKOĞLU
28.03.2014
Gq
PL
c
Gq
GTP GDP
PIP2 DAG
IP3
Ca2+
Ca2+
Ca2+ Depoları
*Fosfolipaz C’nin zarsal izoformları Hormon‐Gq
proteinleri Bağımlı olarak aktive olur
*DAG membranda kalır, çözünürlüğü
yüksek olan IP3 (I 1, 4, 5 P3) sitoplazmaya salınır.
İnozitol fosfatlar:
1‐ER
2‐ Mitokondri
3‐Hücre dışından
Sitoplazmaya Ca2+ akışını
arttırırlar.
DİLDAR KONUKOĞLU
28.03.2014
Gq
PL
C PIP2
IP3 + DAG
PK C
PK C
PK C
PK C Aktif
İnaktif
İnaktif
Aktif
Ca2+
P
Transkripsiyon
faktörleri
a) Protein Kinaz C Aktivasyonu
b) Ca2+/Kalmodulin Kompleksi aktivasyonu
DİLDAR KONUKOĞLU
28.03.2014

10. 28.03.2014
10
İkinci habercisi cGMP olan Guanilat
siklaz sistemi
Membran‐ Guanilat Siklazlar
• 1. Membran‐Reseptör Guanilat Siklazlar
• 2. Reseptör Olmayan Zarsal Guanilat
• Siklazlar
Sitoplazmik Guanilat Siklaz
DİLDAR KONUKOĞLU
28.03.2014
İkinci habercisi cGMP olan Guanilat siklaz
sistemi
H‐R
Membran‐GUANİLAT SİKLAZ
GTP cGMP
R C
PROTEİN KİNAZ G (inaktif)
C
R
cGMP
PKG (aktif)
PROTEİN FOSFOPROTEİN
ANP
Na ve su atılımı,
Vazodilatasyon
Aldosteron
inhibisyonu
GUANİLİN
(+)
(KLOR EMİLİMİ)
ATP ADP
DİLDAR KONUKOĞLU
28.03.2014
Sitoplazmik Guanilat Siklazlar
*Dimerik yapıda çözünür proteinlerdir.
*Yapısında hem grubu içerirler.
*NO, CO, OH ve çeşitli oksidanlarla
aktive olurlar.
DİLDAR KONUKOĞLU
28.03.2014
Sitokinler, LPS,
Oksidatif stres,
Metaller
Glukokortikoidler
Sitokinler,
LPS Glukokortikoidler
HO‐1 HO‐2 iNOS iNOS
CO NO
Guanilat Siklaz
Aktivasyonu
Protein
Fosforilasyonu
cAMP ˉcAMP
İyon Kanalları
cGMP
DİLDAR KONUKOĞLU
28.03.2014
Protein kinaz ile etki gösteren hormonlar
Endojen tirozin kinaz aktiviteli hormonlar
• İnsulin, IGF‐I‐II
• EGF , FGF, NGF, PDGF
Reseptörün otofosforilasyonu ile reseptör tirozin kinaz
aktivitesi kazanır.
Serin‐ Treonin kinaz aktiviteli hormonlar
 TGF ‐
DİLDAR KONUKOĞLU
28.03.2014
Tirozin kinaz aktivatorleri
• Growth hormon,
• Prolaktin,
• Eritropoetin
• Sitokin
• Leptin
• Sinyal iletiminde JAK kinazlar rol oynar
DİLDAR KONUKOĞLU
28.03.2014

11. 28.03.2014
11
BÜYÜME HORMONU
BÜYÜME H‐ RESEPTÖR
JAK (inaktif)
JAK‐P (aktif)
BÜYÜME H.‐RESEPTÖR‐P
(tirozin kinaz aktivitesi)
STAT PROTEİN
STAT‐P
DİLDAR KONUKOĞLU
28.03.2014
İNTRASELLÜLER RESEPTÖRLERE
BAĞLANAN HORMONLAR
• Bu grup hormonlar gen transkripsiyonlarını değiştirmek
yolu ile etki gösterir.
• Reseptörleri sitozolik veya nükleer olabilir.
• Steroid hormon ve D vitamini reseptörü sitozolde, tiroid
hormon ve retinoik asit reseptörleri nükleusta yerleşir.
• Steroid hormon reseptörleri hormonun yokluğunda
• şaperon (HSP 90) proteinler tarafından inaktif konumda
tutulur.
• Hormonun varlığında protein reseptörden ayrılır ve
hormon–reseptör kompleksi oluşur.
DİLDAR KONUKOĞLU
28.03.2014
Reseptörün yapısı
NH2
COOH
HORMON
BAĞLAMA
BÖLGESİ
GEN TRANSKRİSİYONU
AKTİVE EDEN BÖLGE
DNA BAĞLAMA
BÖLGESİ
S S
Zn
S S
S S
Zn
S S
Transkripsiyon
faktörlerinde
Çinko parmak
Hücre içi reseptörü olan hormonlar
Gen transkripsiyonlarını etkiler
Şaperon proteinler reseptörü inaktif tutar
DİLDAR KONUKOĞLU
28.03.2014
GEN YAPISI
HRE PROMOTER GEN
REGÜLATÖR
BÖLGE
KATALİTİK
BÖLGE
(YAPISAL BÖLGE)
TRANSKRİPSİYONUN
BAŞLANGIÇ
BÖLGESİ
BİTİŞ
BÖLGESİ
3’
5’
Transkripsiyonun
sıklığını düzenler
Başlangıç
Doğruluğunu
sağlar
RNA POL‐II’E
DUYARLI
HRE, Glukokortikoid, minorelokortikoid,
progesteron ve androjenler için ortak
DİLDAR KONUKOĞLU
28.03.2014
(a) Santral (Hipotalamus/ hipofiz)
(b) Periferal ( Periferal bezdeki yanıtsızlık)
(c) Reseptor / postreseptor level ( Hedef organ
yetersizliği/yanıtsızlık
Endokrin bozukluklar
DİLDAR KONUKOĞLU
28.03.2014
Hormonun hiper veya hipo‐
durumunu ortaya koymak
 Vücut sıvılarında bazal ve rastgele hormon
düzeyleri tayini
 Hormonun metabolitlerinin tayini
DİLDAR KONUKOĞLU
28.03.2014

12. 28.03.2014
12
Etiyolojik araştırma
 Primer, sekonder ve tersiyer nedenleri incelemek;
(stimulasyon ve supresyon testleri)
 Hormon salınımlarının düzenlenmesinin ölçümü
 Hormonun sentezinde yer alan enzimlerin
aktivitelerinin tayini
 İkinci habercilerin ölçülmesi; Hedef organ
yanıtlarının değerlendirilmesinde önemlidir.
 Genetik testler; Tarama testleri olarak yapılabilir
DİLDAR KONUKOĞLU
28.03.2014
Test örneklerinin sonuçların
değerlendirilmesindeki önemi
Kan
İdrar
Seminal plazma
Amniyon sıvısı
Tükürük
DİLDAR KONUKOĞLU
28.03.2014
Provakatif =
Uyarı=Stimulasyon
Testleri
Süpresyon=
İnhibitör=
Baskılanma Testleri
Endokrin bezin
Sekresyon kapasitesi
Negatif feed back
mekanizmaların kontrolü
HİPOFONKSİYON HİPERFONKSİYON
DİLDAR KONUKOĞLU
28.03.2014
Hormon düzeylerini etkileyen sirkadiyen
değişiklikler
 ACTH,
 Adrenal steroidler,
 Katekolamin, RA
 Gastrin, osteokalsin,
 PTH , PRL
 Büyüme hormonu salınımı uyku‐en yüksek düzey
 Na ve K idrarla atılımı öğle vakti pik
 Ca ve Mg atılımı geceleyin en fazla
 İdrar‐fosfat atılımı geceleyin en düşük
 Glukoza yanıt sabahleyin en yüksek ve gece yarısı en düşük
DİLDAR KONUKOĞLU
28.03.2014
Hipotalamus hormonları
Hipotalamik hormonlar, ön hipofiz hormonlarının
sentezini ve sekresyonunu düzenler.
Hipotalamik hormonlar, hipotalamik‐hipofizer
sistemin kapillerlerindeki hipotalamik sinir
uçlarından salınırlar.
Hipotalamik –hipofizer sistem,
hipotalamus ile hipofiz ön lobunu birleştiren özel bir
portal sistemdir.
DİLDAR KONUKOĞLU
28.03.2014
Tirotropin salgılatıcı hormon (TRH)
 Hedef hücre membranında reseptöre bağlanarak
Fosfoliaz C aktivasyonu aracılığıyla etki gösterir.
 Bu etkiyle oluşan Ca artışı ön hipofizden TSH
sentez ve ekzositozunu uyarır.
 TRH salgısı tiroid hormonların negatif feedback
etkisiyle düzenlenir.
DİLDAR KONUKOĞLU
28.03.2014

13. 28.03.2014
13
Kortikotropin salgılatıcı hormon
(CRH)
41 aalik bir peptiddir.
Ön hipofizde Proopiomelanokortin
propeptidinini sentezini uyararak ACTH ve β‐
endorfin salgısını uyarır.
Salgı Adrenal korteksten salgılanan kortizol
tarafından baskılanır.
DİLDAR KONUKOĞLU
28.03.2014
Gonadotropin salgılatıcı hormon (GnRH)
42 aa lik prohormon olarak sentezlenir.
Aktif form 10 aa tir ve piroglutamik asit kalıntısı
içerir.
Fosfatidil inositol yolu ile ön hipofizden
gonadotropik hormon (LH ve FSH) salgılanmasını
uyarır.
Salgı hızı hipotalamusa ulaşan gonadal hormon
düzeyleriyle ayarlanmaktadır.
DİLDAR KONUKOĞLU
28.03.2014
Büyüme hormonu salgılatıcı hormon
(GHRH)
44 aa’lik polipeptitdir. cAMP yoluyla ön hipofizde
büyüme hormonu sentez ve salınımını uyarır.
Sentez ve salınımı IGF‐1 ve GH aracılı feedback
mekanizmayla düzenlenir.
Somatostatin sentez ve salınımı artırır.
DİLDAR KONUKOĞLU
28.03.2014
Somatostatin
(GH salınımını inhibe edici hormon)
 116 aa lik prosomatostatinden 14 ve 28 aalik iki
formda oluşur.
 Somatotrop hücrelerde Giα ve Adenilat siklaz
inhibisyonuyla büyüme hormonu sentez ve
salınımını inhibe eder.
 Hipotalamusta GHRH salınımını da inhibe eder.
 SS dışında pankreas langerhans adacıkları D
hücrelerinden de sentez edilmektedir.
DİLDAR KONUKOĞLU
28.03.2014
Prolaktin salgılatıcı hormon (PRH):
 Prolaktin salgılanmasını uyarır. Etkisi direk prolaktin
üzerine değildir.
 Dopaminin inhibisyon etkisini azalttığı düşünülmektedir.
Prolaktin salınımını inhibe edici hormon (PIH):
 Dopamin yapısındadır.
 D2 reseptörlerine bağlanarak adenilat siklazı Giα
yoluyla etkiler ve ön hipofizden prolaktin sentez ve
salgılanmasını inhibe eder.
DİLDAR KONUKOĞLU
28.03.2014
YAĞ DOKUSU
LEPTİN (167 AA)
HİPOTALAMUS
ventromedial
R TEK BİR
TRANSMEMBRAN SEGMENT
JAK/STAT
NÖROPEPTİD Y
DÜZEYİNİ AZALTIR
Lipoliz yapar,lipogenezi inhibe eder
DİLDAR KONUKOĞLU
28.03.2014

14. 28.03.2014
14
Glikokortikoid
Üretimi artar
Leptin düzeyi azalması/direnci
Tiroid hormon
sentezini azaltır
Seks hormon
yapımını azaltır,
DİLDAR KONUKOĞLU
28.03.2014
Hipofiz (pitüiter) bezi, sella tursikada yerleşmiş,
hipotalamusa bağlı, ~ 1 cm çapında, 0.5‐1 gr ağırlığında
küçük bir bezdir.
Hipofiz embriyolojik kökeni farklı iki bölümden oluşur:
Nörohipofiz (arka hipofiz); hipotalamusun uzantısı
Adenohipofiz (ön hipofiz); farinks epiteli Rathke kesesinden
DİLDAR KONUKOĞLU
28.03.2014
HİPOFİZ ÖN LOP HORMONLARI
• 1‐ Somatomamotropin ailesi :
Growth hormon (GH),
Prolaktin (PRL),
• 2‐ Glikoprotein hormon grup: FSH, LH, TSH,
• 3‐Proopiomelanokortin peptid ailesi: ACTH,
LPH, MSH, endorfinler
DİLDAR KONUKOĞLU
28.03.2014
Hipofiz Hormon Sentezleri
Hücre tipi Hipofizde %
LH Gonadotrop 5 ‐ 10
FSH
Prolaktin Laktotrop 10 ‐ 25
TSH Tirotrop 5 ‐ 15
GH Somatotrop 35 ‐ 45
ACTH Kortikotrop 1 ‐ 2
DİLDAR KONUKOĞLU
28.03.2014
Growth hormon : Büyüme hormonu
Somatotropin
Polipeptit yapılı (190‐199)
GHRH
(+)
GHRIH
(+)
GH
(+)
IGF‐I
(-)
(-)
DİLDAR KONUKOĞLU
28.03.2014
BÜYÜME HORMON
SALINIMINI UYARANLAR
Hipoglisemi, Stress,
Uyku , Aşırı ekzersiz,
Soğuk ,Enfeksiyon
Travma , Açlık,
Aminoasid’li besinler
(özellikle arginin)
Östrojenler, dopamin,
‐adrenerjik ajanlar,
Opiat Serotonin, Glukagon
Sindirim hormonları
DİLDAR KONUKOĞLU
28.03.2014

15. 28.03.2014
15
BÜYÜME
HORMONU
Aminoasidlerin kas hücresine
transportunu arttırır,
protein sentezini arttırır,
Pozitif azot dengesi oluşturur.
Bazı dokularda
RNA ve DNA sentezini
arttırır.
Karaciğerde
Glukoneogenezi ve Glikojen
sentezini
arttırır
Glukozun periferik kullanımını
azaltır.
Lipit yıkılımını ve FFA oksidasyonunu
Arttırır
Ketogenezi arttırır.
DİLDAR KONUKOĞLU
28.03.2014
BÜYÜME
HORMONU
Pozitif
kalsiyum, magnezyum ve
Fosfat
dengesi oluşturur
Na+,K+ ve Cl‐ retansiyonu .
Çocuklarda uzun kemiklerde epifizel
yetişkinlerde akral büyümeyi sağlar.
Prolaktin reseptörlere bağlanarak
Laktojenik etki
DİLDAR KONUKOĞLU
28.03.2014
Prolaktin (PRL)
 Polipeptit yapılı hormondur.
KC reseptörlerinin sayısını kontrol eder.
Östrojenler → Prolaktin reseptörlerini uyarır
Progesteron → Prolaktin reseptörlerini baskılar
Östrojen ve PRG → Prolaktin sentezini arttır
Östrojenler → Prolaktin salınımını arttırır (dopamin
reseptörlerini baskılar), ve prolaktin gen
transkripsiyonunu arttırır.
DİLDAR KONUKOĞLU
28.03.2014
Prolaktin GnRH salınımını inhibe
eder
FSH and LH salınımı azalır ve estradiol
ve testosteron sentezi azalır.
 Gebelik sırasında E3 özellikle prolaktinin
laktogenik etkisini inhibe eder
(mammotropik etki inhibe olmaz)
DİLDAR KONUKOĞLU
28.03.2014
Süt proteini ve
laktoz sentezi
MEME BAŞI UYARIMI
PROLAKTİN SALINIMI
UYARILIR
Laktoz sentaz aktive olur.
Meme bezleri
büyür
ve
gelişir
DİLDAR KONUKOĞLU
28.03.2014
PROLAKTİN
Hipofizin prolaktin salgılayan tümörüne
(prolaktinoma) bağlı olarak hiperprolaktinemi
 Kadınlarda
menstrüel düzensizlik (özellikle amenore)
meme bezlerinden süt gelmesi (galaktore),
Erkeklerde
Jinekomasti
İmpotansa yol açar.
DİLDAR KONUKOĞLU
28.03.2014

16. 28.03.2014
16
Glikoprotein yapılı hormon grubu
2 polipeptit zincir
‐ve  alt birimleri bulunur.
‐ alt birimleri aynı,  alt birimleri farklıdır.
2 alt birim birlikte fonksiyon gösterirler ve
glikozillenmeleri şarttır.
FSH, TSH , LH
DİLDAR KONUKOĞLU
28.03.2014
TSH
Protein, fosfolipid ve nükleik
asid sentezini arttırır
Tiroid hücrelerinin sayısını ve
büyüklüğünü artar
T3 ve T4 sentezini ve
salınımını uyarır
İyot pompasının
situmülasyonu,
İyodun oksidasyonu,
Tiroglobin sentezinin
uyarılması ve
Tiroid bezinde glukoz’un
pentoz fosfat yolu ile
oksidasyonunu arttır
DİLDAR KONUKOĞLU
28.03.2014
T3 TRH SRIH
(+) (+)
(‐) (‐)
 T3 TSH T3,T4,IGF‐I
T4
(+)
DİLDAR KONUKOĞLU
28.03.2014
FSH
Hedef hücreleri overlerin folliküler hücreleri
ve testislerin sertoli hücreleridir. cAMP
üzerinden etkilidir (arttırır)
Kadınlarda;
Overlerin büyüklüğünü arttırır,
Follikül hücrelerinin gelişimini
sağlar,
Granulaza hücrelerinden
östrojen salgılanmasını
sağlar.
Overlerde LH reseptörlerinin
sayısını arttırır.
DİLDAR KONUKOĞLU
28.03.2014
Erkeklerde FSH
Erkeklerde;
Spermatogenez üzerine
etkili olup androjen
bağlayıcı protein
sentezini sağlar,
Testislerin gelişmesini
sağlar
DİLDAR KONUKOĞLU
28.03.2014
LH
Kadında korpus luteumdan progesteron sentezini
ve
Erkekte leyding hücrelerinden testosteron
sentezini uyarır.
Reseptörü down regüle edilebilir.
DİLDAR KONUKOĞLU
28.03.2014

17. 28.03.2014
17
Pro‐opiomelanokortin (POMC)
• 241 aa içeren bir öncül polipeptit
• Hipofizin ön lobundaki kortikotrop hücrelerde ve ara
lobundaki melanotrop hücrelerde sentezlenir
• Hipotalamusun arkuat çekirdeği, dorsomediyal hipotalamus
ve beyin sapındaki hücrelerde yoğun olarak bulunur
DİLDAR KONUKOĞLU
28.03.2014
Proopiomelanokortin ailesi
(POMC)
‐MSH (1‐13)
ACTH (1‐39)
CLIP (18‐39)
POMC
LPH (42‐134)
‐LPH ‐endorfin
 
‐MSH ‐endorfin

‐endorfin
DİLDAR KONUKOĞLU
28.03.2014
ACTH salınımının kontrolü
• Kortizol  feed back inhibisyon
• Stres yanıtı
• Uzun süreli stres sirkadiyen yanıtı bozar.
• Epizodik sekresyon ve diurnal ritm
DİLDAR KONUKOĞLU
28.03.2014
Arka Hipofiz Hormonları
DİLDAR KONUKOĞLU
28.03.2014
OKSİTOSİN
Paraventriküler çekirdeklerde sentezlenir.
9 aminoasit içerir.
Nörofizin I ( östrojen‐duyarlı) ile beraber
sentezlenir ve aksoplazmik olarak nörohipofize
taşınır.
Oksitosin reseptörlerini progesteron azaltır,
östrojenler arttırır.
DİLDAR KONUKOĞLU
28.03.2014
Hedef organlar uterus ve meme
Düz kas kontraksiyonu ile sütün
akışı ve doğumun
hızlandırılmasını (+) feed back
düzenleme ile sağlar
Oksitosin ve nörofizin I overlerde
de sentezlenir ve burada
oksitosin steroid sentezini
inhibe eder.
DİLDAR KONUKOĞLU
28.03.2014

18. 28.03.2014
18
VAZOPRESSİN ; ADH
9 aminoasitli bir hormondur.
Supraoptik nukleusta sentezlenir
Sekretuvar granüller içinde Nörofizin II ile
nörohipofize taşınır
DİLDAR KONUKOĞLU
28.03.2014
Emosyonel
ve
fiziksel stres,
Asetil kolin,
Nikotin
Morfin
ADH
SALINIMI
(+)
ALKOL
X
V2 reseptörleri
(böbrek)
cAMP artışı
V1 reseptörleri
(böbrek dışı)
Fosfolipaz C
aktivasyonu
Vazokonstriksiyon
Periferal vaskuler rezistans artışı
DİLDAR KONUKOĞLU
28.03.2014
PLAZMA OZMOLALİTE
YÜKSEKLİĞİ
BARORESEPTÖR OSMORESEPTÖR
(KALP‐DAMAR) (HİPOTALAMUS)
DİSTAL TUBULUS VE TOPLAYICI KANALLAR
(BÖBREK)
SUYUN GERİ EMİLİMİ ARTAR
ADH
DİLDAR KONUKOĞLU
28.03.2014
Diabetes İnsipidus
ADH sekresyon veya etkisinde yetersizlikle karakterizedir.
Başlıca belirtiler: ‐ Poliüri (10‐12 L/gün kadar artabilir) , Polidipsi
1. Hipotalamik DI(Nörojenik DI = Kraniyal DI): ADH sentezinde
yetersizlik
Tümor, enfeksiyon, otoimmün, kafa travması, cerrahi sonrası,
vasküler bozukluklar ,%30 idiyopatiktir.
2. Herediter DI (Nefrojenik DI): Böbrekte ADH reseptör bozukluğu
Kalıtsal, ilaçlar (lityum), metabolik bozukluklar (hipokalemi,
hiperkalsemi) ve böbrek hastalıklarına bağlı gelişebilir.
3. Psikojenik Polidipsi: Devamlı ve aşırı su alımına bağlı ADH
salınımı baskılanır.
DİLDAR KONUKOĞLU
28.03.2014