Cinsel ve Maternal Davranışın Nöroendokrin Düzenlenmesi

1. Cinsel ve Maternal Davranışın
Nöroendokrin Düzenlenmesi
Özgün Özalay
Ege Ünivesitesi – Sinirbilim
www.ozgunozalay.com

2. Geniş bir omurgalılar grubu içerisinde hormon/davranış ilişkisini belirleyen
bazı temel ilkeler vardır:
1) Etkinliğin ifadesinde, çeşitli nöronal gruplar içerisinde çalışan steroid
hormonlar.
2) Hipofiz hormon salgısını ve davranışları etkileyen, hormonların başlangıç
oranları, etkinlik süreleri ve sıraları.
Örn: Artmış Progesteron salınımı hem dişi üreme davranışlarını hem de LH
salınımını arttırmaktadır. Ancak bu salınımın süresi uzaması hem lordosis
davranışını hem de LH salınımını baskılamaktadır.
Bunlara ek olarak steroid sex hormonlarının metabolitleri de cinsel davranış
üzerine etkilidir.
Testosteron => Dihidrotestosteron, Progesteron => Beyinde GABA
reseptörlerinin geçirgenliğini etkiler

3. Hormon Tabanlı Cinsel Davranışın Oluşumu
Lordosis davranışı lokal omurilik devreleri ile sağlanamaz.Önemli inen ve çıkan yollar
omuriliğin antrolateral kolonlarında ilerler.
Çıkan fiberlerin davranışsal olarak önemli hedefleri, medullar retiküler formasyon ve
lateral vestibüler çekirdeklerdir. Bu fiberlerin bir kısmı orta beyin gri maddesine kadar
ilerler. Beyin sapındaki duyusal sonlanmalar inen nöronları basit ve direk bir şekilde
kontrol etmez.
Lordosis davranışını düzenleyen devrenin en tepesinde hipotalamusun ventromedial
çekirdeklerini çevreleyen sinir hücreleri bulunmaktadır.
Ventromedial hipotalamustan inen lordosis davranışı ile ilgili yollardan bir tanesi medial
periventriküler projeksiyon diğeri de orta beyin retiküler formasyonu ve periakuduktal
gri maddedir.
Merkezi gri maddeden inen nöron axonları medular retikülaspinal nöroları aktive eder
ve lateral vestibülospinal nöronlarla birlikte derin sırt kaslarını kontrol ederek lordosisi
gerçekleştirir. Aynı bölge uyaran bağımlı aneljezi sağlanması neden olur.
Lateral vestibülospinal tract(lateral vestibüler nükleustan) ve lateral retikülospinal tract
(medullar retikülar formasyondan) lordosisi sağlayan inen yollardır.

7. Davranışa Genlerin Etkisi
Genler ve davranış arasındaki ilişki lineer veya modüler değildir. Genetik etkiler;
İndirekt => cinsel farklılaşma üzerinde etkili olanlar.
Direkt => erişkinlik sırasında cinsel davranışı gerçekleştirme etkileri olanlar.
Östrojen reseptörü knockout sıçanlarda lordosis görülmemektedir. Bunun 3 nedeni
olabileceği düşünülmektedir:
1. Dişiler, erkekler tarafından erkek olacakmış gibi davranılır ve sıklıkla agresyona maruz
kalır.
2. Dişiler erkeklerin tam binme/mount yapmalarına izin vermez.
3. Lordosisi sağlayan kutanöz uyaran zorla uygunlansa bile dişide yanıt azalmıştır.
Anti-sense DNA(progesteron mRNA'ya karşı yönlendirilmiş) enjekte edilmiş dişilerde
lordosis davranışı, kontrol grubuna göre oldukça azalmıştır. Ayrıca progesterona bağlı
olduğu düşünülen kur yapma davranışları %20 oranına düşmüştür.

9. Çiftleşme Davranışını Kısıtlayan Etkenler
Çevresel soğuk hava, dolaşımdaki trioid hormon seviyelerinin artmasına, sinir hücresi
çekirdeklerinde liganda bağlanmış trioid hormon reseptörlerinin artmasına, bu da dişi
üreme davranışını etkileyen östrojen reseptörleri etkilerinin bozulmasına sebep
olmaktadır.
Yiyecek kaynaklarının sıkıntılı olması üreme davranışlarını kısıtlayabilir. Özellikle
diğer şartların optimal olmadığı durumlarda. Bunun olası nedeni dişinin hem kendi
hem de yavrusu için gerekli yiyecek kaynağına sahip olmadığını algılamasıdır.
Akut veya kronik stress durumlar LH salgısını baskılar. Ve bunun sonucu olarak
üreme kapasitesine azalmaya sebep olur.
Stress, artmış adrenal steroid salgısına neden olur. Fiziksel stresin LH seviyelerini
düşürdüğü gözlemlenmiştir. Bu durumum glukokortikoit reseptörlerine bağlı olduğu
düşünülmektedir.
Kastre edilmiş erkek sıçanlara uygulanan stress(ayak şok) sıçanlarda β-endorfin ve
dinorfin sistemlerinin μ-1 veya κ reseptörleri üzerinden uyarıldığı görülmüştür. Enjekte
edilen CRF (icv veya MPOA bölgesine) de aynı şekilde LH seviyelerinin azalmasına,
GnRH salgısının baskılanmasına neden olmuş ancak FSH seviyelerini etkilememiştir.
Immunolojik olaylar da GnRH üzerinde etkilidir. Interlokin-1 enjeksiyonu plazma LH
seviyelerini oldukça azaltmaktadır.

10. Davranışla İlgili Nöral Entegrasyon.
Hipotalamik nöronlar üreme davranış devrelerini düzenler; FSH-LH salınımı ve üreme
davranışını destekleyen motor aktiviteleri düzenleyen otonom sinir sistemi davranışları.
Östrojen bağlanmasını takiben progesteron seviyesindeki artış dişi üreme davranışı ile
ovulasyonu entegre etmektedir. Böylece hayvan sadece başarılı bir hamilelik elde
edeceği zamanlarda mating davranışı göstermesini sağlar.

11. Maternal Davranışın Nöroendokrin Düzenlenmesi
Maternal davranışta belli horman ve peptitlere ek olarak çocuktan genel duysal geri
bildirim ve tecrübenin rolu oldukça önemlidir.
Annelerin davranışsal tepkileri
Doğurgan hayvanlar çocuklarının büyüme ve gelişimi için emzirme süresince bir takım
davranışsal tepkiler gösterirler. Bunlar, direkt yavruya yöneltilenler ve yöneltilmeyenler
olarak ikiye ayrılabilir.
Yavruya yönelik tepkiler çevreye ve yavrunun gelişimsel ihtiyaclarına uygun olarak
düzenlenir. Örneğin sıçanlarda bu davranışlar; yavruyu yuvaya geri getirme, yavruları bir
arada tutma, yavruları ısıtma ve emzirmeyi sağlamak için çökme, anogenital yalama ve
taktil uyaranlardır.

12. Gelişimsel Perspektiften Maternal davranış
Davranışsal normal yetişkin erkek ve dişi sıçanlar genç bebeklerle bir arada
tutulduğunda parental davranışlar gösterirler. Maternal davranış gösterme süreleri 5-8
gün sürmektedir. Bunun her iki cinstede görülmesinin anlamı bu davranış tarzının her
iki cinsiyette de bulunmasıdır. Doğumdan sonra azalmış parental bakım gecikmeleri
hamilelik süresince meydana gelen fizyolojik değişimlerle ilgilidir.
Doğum yapan dişi sıçanlar doğumdan hemen sonra çocuklarından hemen ayrılsalar
bile maternal davranışı 3-4 hafta sonra hatırlamaktadırlar. Bu da doğum sonrası
nursing/bakım yapmaları gerekmediği anlamına gelmektedir.
Hamilelik ve emzirme sırasında çoğu anne yabancılara karşı artmış agresyon
seviyeleri gösterir.

13. Maternal Davranışın Nöroanatomisi
Çoğu çalışma maternal davranışın nöroanatomik merkezi olarak MPOA ve daha az
da VBST i raporlamaktadır. Bu bölgelerdeki hücre gövdelerinin zarar görmesi
maternal davranışın baslaması ve devam ettirilmesini oldukça etkiler. Ayrıca
östradiol veya prolaktin uygulanması doğum yapmamış dişilerde maternal
davranışın görülmesine neden olur. Ayrıca VTA ve PAG ve RRP bu davranışı
sürdürülmesinde etkili gözükmektedir.
MPOA dan VTA ya projeksionların harap edilmesi yavruyu yuvaya getirme
davranışının kaybolmasına neden olur. Çocukla annenin ayrı kalma süresi
arttığında bu etkilerin bazılarının azaldığı görülmüştür. Bu da neden olarak motor
davranıştan çok motivasyon eksikliğinden kaynaklandığını göstermektedir.

14. PAG ve RRF bölgelerindeki lezyonlar yuvaya getirmeyi tamamen sonlandırır. Bu
nedenle VTA motivasyondan sorumluyken daha kaudal beyin sapı çekirdekleri
maternal davranışın motor özelliklerini etkilemektedir.
Hipotalamusun VMN bölgesi maternal davranış ile ilgili başka bir kontrol alanıdır.
Farklı olarak bu bölge maternal cevapları baskılıyor gözükmektedir.Lezyon çalışmaları
maternal davranışta azalmış gecikme süreleri göstermektedir. Buna neden olarak bu
çekirdeğin MPOA yı baskıladığı düşünülmektedir.
Hipotalamusun VMN bölgesi başka bir inhibitör bölge olan mAMG ile bağlantı
halindedir. mAMG lezyonları maternal davranışın gelişimini kolaylaştırmaktadır.

15. Stria terminalisin fiberleri hem MPOA hem de VMN de sonlanır. Bu iki şeye
neden olabilir:
1. mAMG, MPOA ile direkt inhibitör bağlantı yaparak nöral aktiviteyi azaltır ve
maternal davranışı engeller.
2. mAMG, VMN ile eksitatör bağlantılarla VMN-MPOA aktivitesini arttırarak
MPOA aktivitesini azaltır.
Son olarak MPOA dan lateral septuma projeksionlar öğrenme ve hafıza ile ilgili
yapıların maternal davranışlardan etkilenebileceğini göstermektedir. Lateral
septuma projekte olan nöronların aktivasyonu uzun veya kısa dönem maternal
bir hafızaya neden olabilir.
Maternal Davranışta Hormonların Rolü
Hormon ve nörokimyasalların gelişim süresince salgılarındaki değişimler dişi
memelilerde parental davranışların sıklığını ve yoğunluğunu değiştirmektedir.
Yeni doğum yapmış sıçanda maternal davranışın spontan başlaması hamilelik
benzeri bir hormon kokteyli ile mümkün olabilmektedir (estradiol,progesteron,
prolaktin).

16. Estradiol
Yapılan çalışmalarda E kullanılmadan P ve PRL verildiğinde maternal bakım
gerçekleşmemiştir. Bu da E nin önemini göstermektedir. Histerektomi ve
overektomi yapılan sıçanlarda estradiol benzoat enjeksionu tam maternal
davranışa neden olmaktadır (1-2 gün).
MPOA maternal davranışta östradiol etkisi görülen bölgelerden biridir. Bu
bölge hamilelik sonrası maternal davranışın başlatılması ve emzirme
süresince devam ettirilmesinde önemlidir.
Progesteron
Maternal davranışta progesteronun iki rolu olduğu düşünülmektedir:
1. Gebelik sırasında ostradiol ile birlikte uzun dönem progesterona maruz
kalmak doğum sırasında dişileri maternal cevaba hazırlamaktadır.
2. Hamilelik sonunda maternal davranışın zamanlamasını kontrol etmektir.

18. Prolaktin ve Laktojenik Hormonlar
Yapılan çalışmalar göstermektedir ki yetişkin, hipofiz bezleri çıkarılmış doğum
yapmamış, dişi sıçanlar progestron ve östradiole maruz kalmalarına rağmen maternal
yanıt verememişlerdir. Ancak PRL salgılayan sağlıklı bezleri olan dişiler 1-2 gün
içerisinde maternal yanıt vermişlerdir.
Hipofizi çıkarılmamış, overektomize, steroid uygulanan doğum yapmamış sıçanların
(endojen PRL baskılanmış) maternal gecikmeleri 4-5 gün iken kontrollerin 1-2 gündür.
PRL nin etkin olduğu bölgelerden biri de merkezi sinir sistemidir. ICV veya bilateral
MPOA PRL enjeksionları maternal davranış gecikmesini kısaltır. PRL nin bu etkilerinin
steroid bağımlı olduğu düşünülmektedir. Bu yüzden en etkili hormon rejimi prolaktinler
ve steroidlerin kombinasyonudur.
Loktojenik hormonlar insanlarda beyine ulaşmaktadır. Koroid pleksus hücrelerindeki
laktojenik reseptörlerine bağlanmaktadılar. Koroid pleksus bu molekülleri veya ürünlerini
CSF ye taşır. Bu hormonlar buradan da MPOA ya erişebilirler.
PRL, progesteron ve ostrojenin hepsi PRL reseptörlerinin uzun formunun
ekspresyonunu arttırmaktıdırlar. Bu da hamilelik ve emzirme sırasında PRL reseptörü
için artmış mRNA ekspresyonu demektir.

20. Maternal Davranışın Nörokimyasal Düzenlenmesi
Oksitosin
Doğum sırasında maternal davranışın başlatılmasında önemli rol oynamaktadır.
Oksitosinin etkili olduğu bölgelerden biri hipotalamusun PVN bölgesidir. PVN
lezyonları doğum sonrası tam maternal bakımın sağlanmasını bozar fakat devam
etmekte olan maternal cevapları etkilemez. Oksitosinin etkilediği diğer bir bölgede
BNST dir.
Bu bölge(PVN) oksitosinin maternal davranıştakı etkisi açısında ilgi çekicidir çünkü
amigdaladan olfaktör girdiler alır.
Östradiol ve progesteron VMH bölgesinde oksitosin reseptör konsantrasyonunu
düzenlemektedir. Bu bölge dişi cinsel davranışın hormonal kontrolu ile oldukça
ilişkili olmasının yanında maternal davranışın kontrolunde rol oynayan nöral ağın da
bir parçası olabilir.
Dopamin
Dopamin tarafından PRL nin baskılanması maternal davranışın başlangıcını bozar.
PRL nin hipotalamik dopamin tarafından düzenlenmesinin yanı sıra diğer beyin
dopamin sistemleri de maternal davranışın düzenlenmesinde önemli bir role
sahiptir.

21. Yapılan çalışmalar ventral striatal dopamin nöronlarının haraplanmasının
yavruyu yuvaya getirme, yuva yapma ve yalama davranışının dişi sıçanlarda
azalmasına neden olmaktadır.
Ventral striatal dopamin sistemi maternal cevabın motivasyonal yönünde
önemli gözükmektedir (artmış ayrı kalma süresi bu etkiyi geri döndürebilir).
Ayrıca çalışmalar bir gecelik ayrı kalmadan sonra anne sıçanların çocuklarıyla
birleşmesinin artmış ventral striatal dopamin seviyelerine neden olduğunu
göstermektedir.
Endorfinler
Morfin sistematik veya MPOA ya direkt uygulanması sonucu yuvaya getirme
ve bakım davranışlarını oldukça bozar.
Endojen opioid olan β-endorfinin MPOA ya direkt uygulanması maternal
davranışı bozar. Bu etki μ-opioid reseptör alt tipi ile düzenlenmektedir (σ veya
К reseptör alt tipleri bu etkiyi göstermez).
Maternal davranışın bu düzenlenmesi pek basit değildir. MPOA'daki artmış
aktivite devam eden maternal davranışı baskıladığı gibi opiadlar doğum öncesi
ve sonrası maternal davranışı uyarırlar. Örneğin VTA'ya morfin infüzyonu
bakire sıçanlarda maternal davranış gecikmesine kısaltır.

22. CCK
Maternal davranışı kolaylaştırdığı belirtilmektedir. Beta endorfinlerin inhibitör etkisi CCK
ile antogonist etki göstermektedir.
CRF
Ön hipofiz bezinden ACTH salgısını arttırır. Stres cevabı.Doğum yapmamış sıçanları CRF
infüzyonları yavru öldürme sıklıklarını arttırır ve maternal bakım sıklığını azaltır.

23. Maternal Davranışın Duysal Düzenlenmesi
Maternal davranış sırasında pek çok duyusal uyaran etkili olması rağmen hiç
biri tek başına etkili değildir.
Koku Alma
Bakire dişilere yavru verildiğinde dişiler aktif olarak yavrudan kaçarlar bunun
nedeninin daha önce maternal deneyimi olmayan dişilerin yavrulara karşı korku
duyması olabilir. Ayrıca yavrudan gelen kokunun bu kaçıs davranışını
düzenleyen ana etken olduğu düşünülmektedir. Olfaktör sistemlerine zarar
verilen doğum yapmamış dişiler yavrulara karşı azalmış gecikme ile maternal
tepki gösterirler (2 gün, kontrol 6 gün). Olfaktör sisteme zarar miktarı artıkca
gecikme süresi de azalmaktadır. Doğum sırasında gerçekleşen fizyolojik
değişimler dişilerin yavru kokusuna karşı aversif davranışını etkisizleştirir ve
doğum sonrası hemen maternal davranış gösterirler.
Vokalizasyon
Ses ip uçları yavrunun yerinin belirlenmesinde yardımcı olabilir ancak maternal
cevabın düzenlenmesi ve gelişmesinde çok da önemli değildirler.

25. Dokunsal Uyaran/Taktil
Pek çok çalışma, perioral bölgeden çıkan girdilerin normal yuvaya getirme
davranışlarında birincil önemli bölge olduğunu göstermiştir.
Somatosensoriyel girdiler bozulursa yuvaya getirme gecikmesi önemli
ölçüde artar ve bu da yavrunun günlerce terk edilmesine neden olabilir.
Perioral girdilere ek olarak ventral trunktan gelen bilgiler anneye önemli geri
bildirim sağlar. Özellikle bu girdiler emzirme ile ilgili çökme pozisyonunun
başlatılmasında önemlidir. Ventral trunktan gelen girdilerin kaybolması
yavruların varlığında annenin çökme sayısını ve süresini azaltır.

26. Maternal Bakımın Deneyimsel Yönleri
Hormonların, peptidlerin ve diğer biyojenik aminlerin parental davranış
değişimlerine etkisi, üreme deneyiminin bir fonksiyonudur.
Daha önceden doğum yapmış çoğu dişi memeli kısalmış maternal gecikme süreleri
ve artmış maternal bakım yoğunluğu göstermektedir (hormonal seviyelerinden
bağımsız).
Maternal hafızanın uzun sürede saklanması için çok kısa süre anne-yavru ilişkisi
yeterlidir. Bu maternal hafızanın oluşturulması, bir çeşit genomik aktivasyon ile
sağlanır çünkü maternal hafızanın gelişimi protein sentezi inhibitörleri ile
engellenebilmektedir.
Maternal davranış, çoğu memelide ve sıçanda, maternal deneyim ile gelişmektedir.
Bu yüzden birden çok doğum yapan dişiler bir kez doğum yapanlardan daha iyi
annedirler. Özellikle birden çok doğum yapmış emziren fareler β-endorfin
tarafından düzenlenen davranışsal hareketlere daha çok hassatır.
Yapılan çalışmalar göstermektedir ki doğumdan sonra maternal bakımın hormonal
düzenlenmesi azalmakla birlikte davranışın merkezi biokimyasal modulasyonu
devam etmektedir.