Regulasi cdk

1. CDK: Regulasi
Sel & Proliferasi
Kanker
dr. Muhamad Ikhlas, M.Kes, Sp.B
Anhallailah, S.Ked | 17 21 777 14 440
Ilmu Bedah
Fakultas Kedokteran
Universitas Alkhairaat Palu | 2023

2. Pendahuluan Latar Belakang
● Sel berada dalam keseimbangan antara proliferasi, inaktif, dan kematian sel (apoptosis).
● Pada sel kanker  pertumbuhan dan pembelahan sel yang tidak terkontrol  mutasi DNA 
perubahan ekspresi gen-gen yang berhubungan dengan kontrol siklus sel
● Cyclin Dependent Kinase (CDK) berikatan dengan cyclin  mengatur siklus sel  memfosforilasi
protein, transkripsi, komunikasi, metabolisme, dan apoptosis
● Deregulasi pada tahapan siklus sel / transkripsi  apoptosis, jika  apoptosis  proliferasi sel tidak
terkendali  kanker

3. Siklus Sel
Siklus sel dibagi menjadi fase mitosis (pembelahan sel) dan
interphase.
Fase mitosis  pembagian nucleus dan cytoplasma sel 
terbentuk 2 sel anak (2n)
Interphase  interval antara pembelahan selama sel
menjalankan fungsinya dan mempersiapkan mitosis
3 fase interphase : fase G1 (presintesis), S (sintesis DNA) dan
G2 (post duplikasi DNA). Sel-sel yang tidak membelah
terus menerus (sel neuron dan sel otot), aktivitas sel
(sementara ataupun tetap) tidak melalui siklus ini dan tetap
dalam fase istirahat (fase G0)

4. Regulasi Siklus Sel
Kerusakan DNA  checkpoint memacu cell cycle arrest
sementara untuk perbaikan DNA atau cell cycle arrest
permanen sehingga sel memasuki fase senescent.
Bila mekanisme cell cycle arrest tidak cukup menjamin
DNA yang rusak diduplikasi sel dieliminasi dengan
cara apoptosis.
3 tempat untuk mengatur siklus sel (checkpoint), yaitu:
Restriction point, pada akhir fase G1, Mitosis permulaan
fase M, dan akhir fase M
Mekanisme Checkpoint

5. Cyclin Dependen Kinase (CDK) & Cyclin
Siklus sel dikontrol oleh beberapa protein yang bertindak
sebagai regulator positif dan negatif.
Regulator Positif
Kelompok cyclin (D, E, A, dan B) protein yang levelnya
fluktuatif selama proses siklus sel.
Cyclin bersama dengan kelompok CDK (4, 6, 2 dan 1),
bertindak sebagai regulator positif yang memacu terjadinya
siklus sel.
CDKs dan cyclin berikatan (kompleks)  aktif 
menstimulasi siklus sel terus menerus dengan
memfosforilasi protein spesifik dalam sel yang diperlukan
untuk transisi ke tahap yang selanjutnya.

6. Cyclin Dependen Kinase Inhibitor (CDKI)
Regulator Negatif
Cyclin-dependent kinase Inhibitor (CDKI) = reguator
negatif  menghambat aktivasi CDK
Terdiri dari CIP/KIP protein (p21, p27, p57) berikatan
dan membentuk kompleks dengan CDK1/cyclin B,
CDK2/cyclin A, CDK2/cyclin E, CDK4/cyclin D dan
CDK6/cyclin D  menghambat aktivitas kinase
kompleks tersebut
dan INK4 (p16, p18, p19) berikatan secara ekslusif
dengan CDK 4 dan 6, mencegah CDK ini berikatan
dengan cyclinnya  menghambat aktivitas kinasenya
Selain itu, tumor suppressor protein (p53 dan pRb)
juga bertindak sebagai protein regulator negatif
Gambar. Inhibisi Aktivitas Kompleks Cyclin CDK

7. CDK padaProliferasi & Regulasi Sel
Siklus sel dimulai dari masuknya sel dari fase
G0 (quiescent) ke fase G1 karena adanya
stimulus oleh growth factor. Pada awal fase
G1, CDK 4/6 diaktifkan oleh cyclin D (cycD).
Kompleks Cdk4/6 dengan cycD akan
menginisiasi fosforilasi protein retinoblastoma
(pRb) selama awal G1.
Efek dari fosforilasi ini, fungsi histon
deasetilasi (HDAC) yang seharusnya menjaga
kekompakan struktur kromatin menjadi
terganggu. Akibatnya struktur DNA menjadi
longgar dan faktor transkripsi yang semula
diikat pRb menjadi lepas dan transkripsi dari
E2F responsive genes yang dibutuhkan dalam
progresi siklus sel ke fase S menjadi aktif.

8. CDK padaProliferasi & Regulasi Sel
Pada transisi fase G1 ke fase S, CDK2 aktif
dengan mengikat cycE. Kompleks tersebut
melanjutkan proses fosforilasi pRb (status
hiperfosforilasi) supaya proses transkripsi
yang dipacu E2F tetap aktif dan Restriction
point (R) yang ada di batas fase G1/S dapat
terlewati.
Pada saat inilah cycA ditranskripsi. Selama
G1/S, kompleks CDK2-cycE juga
memfosforilasi inhibitor p27 sehingga p27
terdegradasi. Ketika siklus sel akan
memasuki fase S, cycE akan didegradasi
dan Cdk2 yang dibebaskan akan mengikat
cycA.

9. CDK padaProliferasi & Regulasi Sel
Kompleks CDK2-cycA dibutuhkan sel
untuk mereplikasi DNA selama fase S.
Kompleks CDK2-cycA akan memfosforilasi
protein yang dibutuhkan dalam replikasi
DNA supaya aktif, contohnya adalah
protein CDC6 (Cell Division Cycle 6).
Kompleks tersebut juga menjaga supaya
tidak terjadi multiplicity replikasi DNA.
Pada akhir fase S, cycA akan melepas
CDK2 dan mengikat CDK1(Cdc2) yang
meregulasi transisi sel dari S ke G2.
Kompleks cycA-CDK1 akan memfasilitasi
kondensasi kromatin yang dibutuhkan
untuk penggandaan sel. Pada fase G2, sel
juga memiliki kesempatan melakukan
mekanisme repair apabila terjadi kesalahan
sintesis DNA.

10. CDK padaProliferasi & Regulasi Sel
Memasuki fase mitosis, cycA akan didegradasi dan terjadi peningkatan ekspresi cycB yang akan
mengikat CDK1. Kompleks CDK1-cycB secara aktif memacu mitosis. Kompleks cycB-CDK1 berperan
penting dalam control rearrangement mikrotubul selama mitosis.
CDK1 dapat dinonaktifkan oleh Wee1 dan Myt1 dengan cara Wee1 dan Myt1 akan memfosforilasi CDK1
pada tirosin-15 dan atau threonin-14. Defosforilasi pada situs tersebut dapat dilakukan oleh Cdc25
sehingga CDK 1 menjadi aktif kembali dan siklus sel tetap berlangsung.
Pada akhir fase mitosis, cycB akan didegradasi oleh anaphase promoting complex (APC) melalui proses
proteolitik. APC juga berfungsi untuk memacu kromatid untuk berpisah bergerak ke masing-masing
kutub untuk menyelesaikan mitosis (anafase)

11. Deregulasi CDK padaKanker
Pada awalnya sinyal mitogenik mengaktivasi CDK4 atau CDK6 melalui berbagai mekanisme, termasuk
induksi gen cyclin D1 (CycD1) (CCND1), stabilitas protein dan pembentukan kompleks CDK-Cyc. Proses
ini dapat dimusnahkan secara individual, atau melalui induksi inhibitor CDK4 dan CDK6 (yaitu, inhibitor
keluarga protein CDK4 (INK4)) dapat berfungsi untuk mencegah pembentukan kompleks CDK-cyclin

12. Deregulasi CDK padaKanker
Keadaan aktivasi CDK4 dan CDK6 memulai fosforilasi protein retinoblastoma (pRB) yang berkontribusi
terhadap aktivasi dan pelepasan faktor transkripsi E2F. Protein E2F mengendalikan ekspresi banyak
faktor yang bertindak positif yang sangat penting untuk perkembangan fase S dan transisi G2-M.
Berbagai mekanisme menyebabkan inaktivasi pRB pada kanker, seperti mutasi, fosforilasi yang
menyimpang atau penyerapan protein.

13. Deregulasi CDK padaKanker
E2Fs dan sinyal tambahan mendorong ekspresi dan aktivasi kompleks CDK2-CycE dan CDK2-CycA,
yang berkontribusi pada replikasi DNA dan fosforilasi pRB lebih lanjut. Deregulasi aktivitas ini ditemukan
pada kanker melalui amplifikasi siklon tipe-E atau hilangnya penghambat CDK

14. Deregulasi CDK padaKanker
Pada kanker terjadi perubahan pada pengaturan siklus sel. Selama perkembangan sel kanker, baik
secara genetik maupun epigenetik, biasanya mempengaruhi ekspresi protein-protein pengatur siklus
sel. Hal ini dapat menyebabkan deregulasi aktivitas CDK.
Pada sel kanker juga terjadi ketidakmampuan kontrol checkpoint, mengakibatkan respon yang
menyimpang terhadap adanya kerusakan seluler. Contohnya, kerusakan DNA pada fase G1 normalnya
menyebabkan berhentinya siklus sel atau terjadi apoptosis tergantung pada tingkat kerusakannya,
sehingga sel tidak bisa memasuki fase S karena dihentikan pada G1. Ketidakmampuan kontrol
checkpoint menyebabkan inisiasi fase S atau mitosis tetap berlangsung meskipun ada kerusakan seluler
dan ketidakstabilan genetik yang selanjutnya menimbulkan kanker.

15. Deregulasi CDK padaKanker
Mekanisme terjadinya deregulasi CDK4/6-RB merupakan aktivasi okogenik langsung dari aktivitas
CDK4 atau CDK6. Ekspresi protein cyclin D yang mengalami deregulasi, translokasi gen dan amplifikasi
gen yang juga mengalami deregulasi. Mekanisme gangguan regulasi Cyclin D-CDk4 pada tumor terjadi
melalui beberapa mekanisme antara lain:
1. Overekspresi Cyclin D-CDK4
2. Hilangnya fungsi p16(INK4A)
3. Gangguan sinyal mitogenik

16. Mutasi Protooncogene & TSG padaKanker
Bila terjadi kesalahan replikasi DNA dalam siklus sel, dapat terjadi kelainan-kelainan genetik dan kanker.
Kanker dapat terjadi karena mutasi pada protooncogene maupun tumor suppressor gene. Seperti p53
dan pRb.
Aktivasi dan fosforilasi p53 mengakibatkan fase dalam siklus sel tertahan dan apoptosis sel yang rusak.
Mutasi p53 menyebabkan siklus sel berjalan terus dan apoptosis tidak terjadi walaupun terdapat
kesalahan replikasi DNA. Sementara pRb yang teraktivasi akan melepaskan E2F sehingga siklus sel
dapat berjalan. Mutasi pRb mengakibatkan pRb terfosforilasi terus sehingga sel terus menerus
berproliferasi.

17. Kesimpulan
• Siklus sel pada dasarnya terbagi atas 2 fase, yaitu interphase dan mitosis
• Pada siklus sel terjadi replikasi DNA serta pertambahan ukuran dan isi sel. Siklus sel memiliki
mekanisme kontrol pada checkpoint.
• Mekanisme checkpoint diatur oleh cyclin dan CDKs. Ikatan cyclin dan CDKs ini dapat diinhibisi oleh
CDK inhibitor (CKI) yang menyebabkan siklus sel tidak dapat berlanjut.
• Perubahan pada pengaturan siklus sel mempengaruhi ekspresi protein-protein pengatur pada siklus
sel sehingga menyebabkan deregulasi aktivitas CDK.
• Bila terjadi kesalahan replikasi DNA dalam siklus sel, dapat terjadi kelainan-kelainan genetik dan
kanker. Kanker dapat terjadi karena mutasi pada protooncogene maupun tumor suppressor gene
yaitu p53 dan pRb.
• Mutasi p53 menyebabkan siklus sel berjalan terus dan apoptosis tidak terjadi walaupun terdapat
kesalahan replikasi DNA. Mutasi pRb mengakibatkan pRb terfosforilasi terus sehingga sel terus
menerus berproliferasi dan menyebabkan kanker.

18. Daftar Pustaka
1. Casimiro M.C, et all. 2012. Cyclins and Cell Cycle Control in Cancer and Disease. Genes Cancer. 2012 Nov; 3(11-12):
649–657. diakses tanggal 19 oktober 2023 via https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3636749/
2. Manson, A., et al. 2006. The Molecular Basis of Genetis. In: Manson, A., Jones, E., Morris, A. Cell Biology and Genetics.
2nd. Ed. London: Mosby. p. 72-7.
3. Otto Tobias, Sicinski. 2017. Cell cycle proteins as promising targets in cancer therapy. Nat Rev Cancer. 2017 Jan 27;
17(2): 93–115. diakses tanggal 19 oktober 2023 via
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5345933/pdf/nihms852008.pdf
4. Lukasik pawel et all. 2021. Cyclin-Dependent Kinases (CDK) and Their Role in Diseases Development–Review. Int. J.
Mol. Sci. 22(6), 2935; diakses tanggal 19 oktober 2023 via https://www.mdpi.com/1422-0067/22/6/2935
5. Geoffrey I. Shapiro. 2016. Cyclin-Dependent Kinase Pathways As Targets for Cancer Treatment. Journal of Clinical
Oncology 24, No.11. Hal 1770-1783. diakses tanggal 19 oktober 2023 via
https://ascopubs.org/doi/full/10.1200/JCO.2005.03.7689?role=tab
6. Soudeh Ghafouri-Fard et all, 2022. A review on the role of cyclin dependent kinases in cancers. Cancer Cell
International. 22:325. Hal 2-69. Diakses pada tanggal 23 oktober 2023 via
https://cancerci.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12935-022-02747-z
7. Lim S, Kaldis P. Cdks, cyclins and CKIs: roles beyond cell cycle regulation. Development. 2013;140(15):3079–93.

19. CREDITS: This presentation template was created
by Slidesgo, and includes icons by Flaticon, and
infographics & images by Freepik
Thanks!