6. Đại cương
6
• Mesolimbic pathway
(bó não giữa – hệ viền)
• Mesocortical pathway
(bó não giữa – vỏ não)
• Nigrostriatal pathway
(bó não giữa – thể vân)
• Tuberoinfundibular
(bó cuống phễu – tuyến yên)
Sinh lý bệnh tâm thần phân liệt
Các con đường dẫn truyền dopamin
7. Đại cương
7
Sinh lý bệnh tâm thần phân liệt
Mesolimbic pathway (bó não giữa – hệ viền)
à Triệu chứng dương tính, sự thưởng, sự yêu thích
à Gia tăng hoạt tính đường dẫn truyền này à triệu
chứng dương tính.
Mesocortical pathway (bó não giữa –
vỏ não)
à Triệu chứng âm tính, rối loạn nhận
thức
à Suy giảm hoạt tính đường dẫn
truyền này à triệu chứng âm tính và rối
loạn nhận thức
8. Đại cương
8
Sinh lý bệnh tâm thần phân liệt
Nigrostriatal pathway (bó não giữa – thể vân)
à một phần của hệ ngoại tháp
à điều hòa cử động của cơ thể
Tuberoinfundibular tract (bó cuống phễu – tuyến yên)
à Dopamin hoạt hóa bằng đường dẫn truyền này à ức
chế phóng thích prolactin.
Trong bệnh tâm thần phân liệt, chức năng
của 2 con đường dẫn truyền này bình
thường.
9. Đại cương
9
q Serotonin điều hòa phóng thích dopamin thông qua 2 cơ chế:
• 5-HT1A receptor à tăng phóng thích dopamin
• 5-HT2A receptor à giảm phóng thích dopamin
q Dopamin à D2 receptor à ức chế phóng thích acetylcholin
q Dopamin à D2 receptor à ức chế phóng thích prolactin
q Serotonin à 5-HT2A receptor à kích thích phóng thích prolactin
Sinh lý bệnh tâm thần phân liệt
11. Đại cương
Sinh lý bệnh tâm thần phân liệt
Receptor Kích thích Ức chế
5-HT2A Giảm tiết dopamin Tăng tiết dopamin
5-HT1A Tăng tiết dopamin Giảm tiết dopamin
5-HT7 Giảm tiết glutamat Tăng tiết glutamat
Các tác động khác nhau của receptor 5-HT trong não
12. Đại cương
12
Sinh lý bệnh tâm thần phân liệt
Dopamin à D2 receptor à ức chế phóng thích acetylcholin
13. Đại cương
13
Sinh lý bệnh tâm thần phân liệt
• Dopamin à D2 receptor à ức chế phóng thích prolactin
• Serotonin à 5-HT2A receptor à kích thích phóng thích prolactin
14. Thuốc trị rối loạn tâm thần
14
• Tâm thần phân liệt
• Trạng thái thao cuồng, hoang tưởng
• Rối loạn hành vi, xúc cảm
Chỉ định
15. Thuốc trị rối loạn tâm thần
15
• Ức chế receptor Dopamin D2
• Ức chế receptor a1-adrenergic, cholin, serotonin
• Ức chế receptor H1
• Ức chế trung tâm nôn ở vùng CTZ
Cơ chế tác dụng
16. 16
q Hệ tiết dopamin trung ương
• Dopamin receptor antagonist
à giảm triệu chứng bệnh tâm thần phân liệt
à gây hội chứng ngoại tháp
Thuốc trị rối loạn tâm thần
Cơ chế tác dụng
17. 17
Ức chế D1 Loạn trương lực cơ
1. Bó não giữa – vỏ não: Thuốc hủy D2
à tăng triệu chứng âm tính
2. Bó não giữa – hệ viền: Thuốc hủy D2
à trị triệu chứng dương tính
3. Bó não giữa – thể vân: Thuốc hủy D2
à gây hội chứng ngoại tháp
4. Bó cuống phễu – thể yên: Thuốc hủy D2
à gây tdp nội tiết, tăng tiết prolactin
à thuốc gây chảy sữa
Thuốc trị rối loạn tâm thần
Cơ chế tác dụng
18. 18
1. Hệ viền giữa
(mesolimbic)
Giảm triệu chứng dương (kích động, ảo giác, hiếu chiến, hoang tưởng)
àỨc chế à Giảm kích thích, giảm khoái cảm
2. Thể vân đen
(striatum)
Phối hợp các tư thế và các cử động không tự ý
à(-) receptor này àRối loạn vận động, HC ngoại tháp
3. Hệ u phễu
(tuberoinfundibular)
Ảnh hưởng suy nghĩ bậc cao
à (-) receptor này à Tăng triệu chứng ức chế, gây các triệu chứng âm (ít
nói, vô cảm, mất ý chí, tách rời xã hội)
(-) gết prolacgn gền yên
à (-)receptor này à Tăng gết prolacgn
4. Vỏ não trước
(prefrontal cortex)
1
2
3
4
19. Thuốc trị rối loạn tâm thần
Phân loại
Nhóm điển hình (F1, cổ điển,
FGA)
Nhóm không điển hình (F2, nhóm mới,
SGA)
• Tiềm lực thấp: Chlorpromazin, thioridazin
• Tiềm lực trung bình: Trifluoperazin, loxapin
• Tiềm lực cao: Haloperidol, fluphenazin
• Thuốc: clozapin, risperidon, olanzapin,
quetiapin, ziprasidon, aripirazol,
paliperidon,…
• Không /giảm hội chứng ngoại tháp
• Không tăng tiết prolactin
• Chống các triệu chứng âm
• Nhóm phenothiazin: chlopromazin,
thioridazin, trifluoridazin, perphenazin,
fluphenazin
• Nhóm không phenothiazin: thiothixen,
haloperidol
23. 23
Phân loại
Thuốc trị rối loạn tâm thần
Tác động của các thuốc chống loạn thần trên sự tiết prolactin
Kích thích Ức chế
D2
5-HT2A
(-) prolactin (+) prolactin
(+) prolactin (-) prolactin
Receptor
FGA =
antagonist D2
SGA =
Antagonist D2
Antagonist 5-HT2A
24. 24
• Hấp thu tốt qua đường tiêu hóa, F thấp (chlorpromazin 25 – 30%),
IM F tăng 4 – 5 lần. Hấp thu dễ dàng nhưng không hoàn toàn
• Phân phối: Hầu hết tan nhiều trong lipid, gắn nhiều vào protein
huyết tương (92 – 99%), qua nhau thai, vào não và các mô khác dễ
dàng
• Chuyển hóa hoàn toàn chủ yếu bởi oxy hóa ở gan do CYP2D6,
CYP1A2, CYP3A4. Thời gian bán thải dài à dùng 1 lần/ ngày.
• Tương tác với nhiều thuốc kháng loạn thần khác hoặc các thuốc ức
chế CYP450
• Có thể dùng dạng tiêm để khởi phát tác dụng nhanh.
Dược động học
Thuốc trị rối loạn tâm thần
25. 25
Tác dụng dược lý
q Ức chế dopamin D2 receptor: loại cổ điển > loại mới
• Mesolimbic à trị triệu chứng dương tính
• Mesocortical à nặng thêm triệu chứng âm tính
• Nigrostriatal à gây hội chứng ngoại tháp
• Tuberoinfundibular à tăng prolactin
q Ức chế serotonin 5-HT2A receptor: loại mới > loại cổ điển
• Mesocortical à trị triệu chứng âm tính
• Nigrostriatal à ít gây hội chứng ngoại tháp
• Tuberoinfundibular à không làm tăng prolactin
Thuốc trị rối loạn tâm thần
26. Tác dụng dược lý
Thuốc trị rối loạn tâm thần
• Đối kháng cholinergic (M1 muscarinic
receptor)
• Đối kháng a1-adrenergic receptor
• Đối kháng H1 receptor
• Ức chế sự truyền tín hiệu từ vùng CTZ à
trung tâm nôn/ hành tủy
Hầu hết gây ra
tác dụng phụ
27. 27
Chỉ định
Thuốc trị rối loạn tâm thần
q Thuộc lãnh vực tâm thần
• Thần kinh phân liệt
• Cơn lo sợ cấp, cơn mê sảng, cơn thao cuồng (haloperidol)
• Hội chứng Tourette,…
q Không thuộc lĩnh vực tâm thần
• Chống nôn (droperidol, chlorpromazin)
• Trị nấc cụt khó chữa (chlorpromazin)
• Gây mê (droperidol phối hợp fentanyl)
30. Tác dụng phụ
Thuốc trị rối loạn tâm thần
Hội chứng ngoại tháp
• Rối loạn trương lực cơ cấp tính
• Chứng ngồi không yên
• Triệu chứng Parkinson
• Rối loạn vận động muộn
• Thuốc kháng muscarinic (benztropin,
diphenhydramin),
• Đổi sang thuốc khác ít gây EPS hơn.
• Kháng muscarinic (Trihexyphenidyl, atropin
diphenhydramin)
Điều trị
• B blocker (propranolol)
• Kháng cholinergic (benztropin, trihexyphenidyl)
• BZD (lorazepam).
Tăng prolactin và rối loạn chức năng sinh dục
• Chảy sữa, vú to ở nam giới
• Vô kinh, vô sinh do không rụng trứng, liệt dương
32. 32
Tác dụng phụ
Thuốc trị rối loạn tâm thần
Chuyển hóa
• Tăng cân, tăng đường huyết...
Hệ thần kinh tự chủ
• Khô miệng, táo bón, bí tiểu, rối loạn thị giác,
• Hạ huyết áp thế đứng, nhịp tim nhanh.
Hội chứng an thần kinh ác tính
q Triệu chứng
• Co cứng cơ, sốt cao,
• Nhịp tim, huyết áp không ổn định
• Myoglobin niệu, tử vong (10%)
q Khắc phục
• Ngừng thuốc,
• Bromocryptin (chất chủ vận receptor D1 và D2)
• Dantrolen (thuốc giãn cơ vân)
33. 33
Liên quan cơ chế tác dụng - độc tính
Tác dụng phụ
- Khô miệng
- Táo bón
- Bí tiểu
- Mờ mắt
Tác dụng phụ
- Hạ ha tư thế
- Loạn nhịp tim
- Suy nhược
- Đau đầu
Hiệu quả điều trị
Tác dụng phụ
- Rối loạn chuyển hóa
- Rối loạn vận động (TC ngoại
tháp, loạn trương lực cơ)
- Hội chứng thần kinh ác tính
- Rối loạn nội tiết (vú to/ đàn ông)
Tác dụng phụ
- Buồn ngủ
- Chóng mặt
- Giảm tập trung
Thuốc trị rối loạn tâm thần
34. 34
D1 D2 a1 H1 M 5-HT Tác dụng phụ chính
Chlorpromazin
+ +++ +++ ++ + ++ HC ngoại tháp, an thần, tụt huyết áp, vàng da,
khô miệng
Fluphenazin, trifluperazin có hiệu lực tương
tự nhưng không gây vàng da, ít gây tụt HA và
hc ngoại tháp hơn.
Haloperidol
+ +++ ++ - - + Chlorpromazin nhưng không gây vàng
da, ít gây khô miệng, táo bón
Flupentixol
++ +++ +++ - + Ít gây tụt ha, khô miệng hơn Chlorpromazin,
bồn chồn
Thuốc trị rối loạn tâm thần
35. 35
D1 D2 a1 H1 M 5-HT Tác dụng phụ chính
Sulpirid
- ++ - - - - Ít tác dụng phụ
Tăng hoạt bát
Amisulprid, Pimozid
Clozapin
+ + ++ ++ ++ ++ Không gây hội chứng ngoại tháp
Mất bạch cầu hạt (1%), động kinh, tăng cân
Hiệu quả/ đề kháng với điều trị
Giảm nguy cơ tự tử
Olanzapin ít gây an thần, mất bạch cầu hạt
hơn nhưng ít hiệu quả/ đề kháng
Risperidon
+ ++ ++ ++ - +++ Hội chứng ngoại tháp ở liều cao
Tăng cân, tụt huyết áp.
Thuốc trị rối loạn tâm thần
36. 36
D1 D2 a1 H1 M 5-HT Tác dụng phụ chính
Zotepin
+ ++ ++ ++ - ++ Không gây hội chứng ngoại tháp
Không gây tụt huyết áp
Loạn nhịp, tăng cân, sung huyết mũi, an thần
Ziprasidon
+ ++ ++ + - +++ Ít gây hội chứng ngoại tháp
Không gây tăng cân
Hiệu quả/ triệu chứng ức chế
T1/2 ngắn (8h)
Mệt mỏi, buồn nôn.
Thuốc trị rối loạn tâm thần
37. 37
q Dạng sử dụng
• PO (T1/2 15-30h), khởi đầu bid à 1 lần/ trước ngủ
• IM cơn loạn thần, điên cuồng, mê sảng
• Depot 3-6 tuần (IM)
Thuốc trị rối loạn tâm thần
38. 38
Giai đoạn 1: Cơn loạn thần đầu tiên
Thuốc trị loạn thần F2 (không điển hình)
Giai đoạn 2: Đổi một thuốc khác F1/2
Đáp ứng kém/
không đáp ứng
Giai đoạn 3: Clozapin
Giai đoạn 4: Clozapin + F1/2
+ sốc (co giật) điện
Giai đoạn 5: Đơn trị bằng thuốc F1/2
Giai đoạn 6: Phối hợp các liệu pháp
Đáp ứng kém/
không đáp ứng
Đáp ứng kém/
không đáp ứng
Không đáp ứng
q Nhóm cổ điển (F1)
• Chlorpromazin,
• Haloperidol,
• Fluphenazin,
• Flupentixol
q Nhóm thế hệ mới (F2)
• Clozapin
• Risperidon
• Sertidol
• Quetiapin
q Olanzapin chuyển
sang clozapin ở bệnh
nhân có tiền sử tự tử,
bạo lực, nghiện, điều
trị > 2 năm
q Giai đoạn 4 à 6 dựa
vào kinh nghiệm
39. 39
Thuốc trị rối loạn lưỡng cực: Lithium
q Lưỡng cực
• Pha hưng cảm: Kích động, tăng động, bốc đồng, ít ngủ, tâm thần
• Pha trầm cảm: Thay đổi tính khí, rối loạn giấc ngủ, lo lắng
q Dược động học
• Hấp thu: Hoàn toàn 6-8 giờ
• Phân phối: Trong nước toàn cơ thể,
• Chuyển hóa: Không
• Đào thải: Qua nước tiểu 90%, có sự cạnh tranh thải trừ Lithium và
Na+
40. 40
Thuốc trị rối loạn lưỡng cực: Lithium
q Tác dụng dược lực
• Vận chuyển ion và chất điện giải: Có thể thay thế Na+ để sinh điện thế
hoạt động và trao đổi qua màng
• Trên các chất dẫn truyền thần kinh
- Giảm chuyển hóa của NE và dopamin
- Tăng tổng hợp acetylcholin
• Trên chất truyền tin thứ hai
- Giảm phản ứng neuron với kích thích muscarinic, a-adrenergic
q Chỉ định
• Các cơn hưng cảm-trầm cảm
• Cơn trầm cảm phối hợp thuốc kháng trầm cảm
• Bệnh nặng cần phối hợp thuốc kháng loạn thần BZD
42. 42
Thuốc Liều Chỉ định ADRs Lưu ý
Lithium
carbonat
Lithium citrate
600-
900mg/
ngày
Đơn trị
hoặc phối
hợp trị liệu
cơn điên
loạn cấp
hoặc điều
trị duy trì
- Rối loạn wêu hóa
- Đa niệu, khát
nhiều (polyuria &
polydipsia)
- Run (50%)
- Ức chế sinh tổng
hormone giáp
- Tăng cân
- TDM khi trị liệu
- Theo dõi chức
năng thận, chức
năng giáp
- Giảm 50% liều
trên BN suy thận
- Bổ sung beta
blocker
(propranolol)
Thuốc trị rối loạn lưỡng cực: Lithium
43. Thuốc trị rối loạn lưỡng cực: Lithium
q Chú ý
• Buồn nôn, tiêu chảy, nói lắp, cảm giác run và bồn chồn à gặp bác sỹ
• Theo dõi [Li] định kỳ trong quá trình điều trị
• Không nhai, nghiền, hoặc bẻ viên thuốc tác dụng kéo dài
• Thận trọng khi lái xe hoặc điều khiển máy móc
• Không tự ý dùng thuốc trong quá trình mang thai, cho con bú
• Uống 8 - 12 cốc nước / ngày khi đang dùng Li.
• Không nên thay đổi lượng muối tiêu thụ.
• Dùng chung với thức ăn
• Không tự ý ngưng thuốc
44. 44
Một số thuốc trị rối loạn lưỡng cực khác
• Acidvalproic
• Carbamazepin
• Lamotrigin
• Thuốc kháng loạn thần: aripiprazol, olanzapin, chlorpromazin,
quetiapin, risperidon, ziprasidon
• Olanzapin + fluoxetin + quetiaphin
45. 45
Tình huống lâm sàng 1
• Bệnh nhân nam, 20 tuổi, từ nhỏ không được sống cùng gia đình, đến
năm 16 tuổi anh ta học ở trường rất tốt, năm 17 tuổi nghiện ma túy và
sao nhãng học tập, phải nghỉ học và trải qua nhiều công việc không
duy trì được lâu ở một chỗ làm việc, sau đó anh ta chuyển đến một
căn hộ và sống trong cảnh nghiện ngập, cảnh sát đã đến chỗ anh ta ở
sau một vụ gây rối và họ nhận thấy anh ta sống trong cảnh bẩn thỉu,
đồ đạc trong nhà lộn xộn, chỉ ngồi nhìn chằm chằm vào một chỗ cố
định và kháng cự lại khi bị đưa đi bệnh viện, tại bệnh viện tâm thần
anh ta sống lặng lẽ nhưng lại xuất hiện cảnh tự đàm thoại một mình
trong phòng không có ai ngoài anh ta.
• Câu hỏi
1. Hãy lựa chọn các thuốc điều trị hợp lý cho bệnh nhân?
2. Yếu tố nào có thể ảnh hưởng đến kết quả điều trị?
46. 46
Tình huống lâm sàng 2
• Bệnh nhân nam 30 tuổi bị bệnh tâm thần phân liệt tái phát lần thứ ba
trong một năm, các triệu chứng dương tính đáp lại nhanh chóng với
thuốc. Đầu tiên bệnh nhân xuất hiện triệu chứng ngoại tháp khi dùng
liều 30mg haloperidol/ngày. Sau đó bổ sung thêm sulpirid 400 mg x 2
lần/ngày và procyclidin 5 mg x 2 lần/ngày, ngay sau đó anh ta dừng
thuốc sulpirid và nói rằng mình không có bệnh, sau lần tái phát thứ hai
anh ta đã thành công trong điều trị với risperidon 4 mg/ngày.
• Câu hỏi
1. Thuốc điều trị cho bệnh nhân này đã phù hợp chưa.
2. Chiến lược điều trị nên duy trì như thế nào đối với bệnh nhân này?
47. 47
Tình huống lâm sàng 3
• Bệnh nhân nữ, 25 tuổi, bị tâm thần phân liệt 3 năm và đã phải nhập
viện nhiều lần, trong lúc điều trị, bệnh nhân đã nhận được nhiều loại
thuốc chống loạn thần khác nhau bao gồm: clopromazin, haloperidol,
sulpirid, risperidon và olanzapin, haloperidol, zuclopenthixol. Trong
thời gian này cô ta cảm thấy có một con thú trong huyền thoại luôn tấn
công tình dục cô ta. Hiện tại bệnh nhân được điều trị bằng
zuclopenthixol decanoat 500mg tiêm bắp hàng tuần, olanzapin 10 mg
uống buổi tối, carbamazepin 200 x 3 lần/ngày, haloperidol 10 mg x 4
lần/ngày và procyclidin 10 mg x 3 lần/ngày, bệnh nhân duy trì điều trị
trong 4 tháng nhưng không có dấu hiệu cải thiện, bệnh nhân tăng cân.
Đội điều trị đang cân nhắc clozapin cho bệnh nhân.
• Câu hỏi
1. Hãy bàn luận về các thuốc hiện tại cho bệnh nhân sử dụng.
2. Tác động gì cần được xem xét trước khi bệnh nhân nhận được
clozapin.
48. 48
Tình huống lâm sàng 1
1. Đầu tiên cần xác định chắc chắn xem có phải các hành vi gây ra của
bệnh nhân có phải do nghiện ma tuý hay là khởi đầu của bệnh tâm thần
phân liệt. Nếu đây là biểu hiện đầu tiên của tâm thần phân liệt thì các
triệu chứng vẫn còn tồn tại sau vài ngày và sẽ cần thiết để kê đơn sử
dụng các thuốc chống loạn thần. Nên lựa chọn các thuốc chống loạn thần
không điển hình, nếu bệnh nhân uông được thì nên chọn olanzapin, nếu
bệnh nhân không nuốt được thì có thể chọn thuốc tiêm risperidon.
2. Một số yếu tố ảnh hưởng xấu đến kết quả điều trị
• Có sự thoái triển các chức năng trong cơ thể
• Công việc không ổn định
• Có nhiều triệu chứng dương tính về ảo giác
49. 49
Tình huống lâm sàng 2
1. Việc điều trị ban đầu cho bệnh nhân không theo hướng dẫn hiện tại,
liều dùng haloperidol cao ngay từ đầu. Đầu tiên nên chọn liều thấp thuốc
chống loạn thần điển hình sau đó mới chuyển sang chọn liều thấp thuốc
chống loạn thần không điển hình.
2. Bệnh nhân cần được tiếp tục điều trị bởi một số lý do sau
• Bệnh đang tiến triển.
• Bệnh nhân thiếu sự hỗ trợ để đảm bảo là sẽ tiếp tục uống thuốc đều
đặn.
• Bệnh nhân đã xuất hiện tác dụng phụ khi dùng thuốc.
50. 50
Tình huống lâm sàng 3
1. Mặc dù dùng nhiều loại thuốc thường không áp dụng phổ biến, khi
người bệnh đáp ứng kém với điều trị, đối với bệnh nhân này kết quả
không thành công bởi một số lý do sau:
• Sự kết hợp thuốc chống loạn thần điển hình và không điển hình đã
làm giảm hiệu quả sử dụng một thuốc ảnh hưởng ít đến rối loạn ngoại
tháp, bởi vì bệnh nhân có tác dụng ngoại tháp đòi hỏi dùng procyclidin
dẫn đến tăng nguy cơ rối loạn vận động muộn.
• Sử dụng liều cao khi phối hợp nhiều loại thuốc chống loạn thần.
• Có nhiều tác dụng phụ xảy ra trong điều trị.
• Có rất ít bằng chứng ủng hộ hiệu quả điều trị của carbamazepin đối
với bệnh tâm thần phân liệt.
• Bệnh nhân có biểu hiện tăng cân.
• Tương tác giữa carbamazepin và các thuốc chống loạn thần có thể
làm giảm hiệu quả điều trị bệnh
51. 51
Tình huống lâm sàng 3
2. Trước khi dùng clozapin cần chuẩn bị một số bước sau
• Chuẩn bị giám sát quá trình dùng clozapin.
• Xét nghiệm máu để đảm bảo rằng bệnh nhân không bị bệnh về máu
và các rối loạn chuyển hoá khác.
• Dừng carbamazepin vì nó tương tác với clozapin.
• Giảm chậm haloperidol.
• Giảm từ từ và dừng hẳn procyclidin.