2. ISSN 0022-9040
3
,
2016
Том 56
3
,
2016
Том 56
The journal «KARDIOLOGIIA» provides information and publishing support the Ministry of Health, Russian Society of Cardiology
and the Moscow International Forum of Cardiology
КАРДИОЛОГИЯ (KARDIOLOGIIA), 2016;56:3
Printed: «IPK Chuvashiya», pr. Yakovleva, 13, 428019 Cheboksary, Russia
Editor in Chief of journal: Yu.N. Belenkov
Deputy Chief Editor: B.A. Sidorenko
Responsible secretarial: A.A. Liakishev
INTERNATIONAL EDITORIAL BOARD
K.G. Adamyan (Armenia, Yerevan)
V.A. Aziz (Baku, Azerbaijan)
O.Yu. Atkov (Moscow, Russia)
Y.V. Belov (Russia, Moscow)
A.K. Dzhusipov (Kazakhstan, Almaty)
D.G. Iosseliani (Moscow, Russia)
R.S. Karpov (Russia, Tomsk)
N.N. Kipshidze (Tbilisi, Georgia)
V.N. Kovalenko Ukraine (Kiev)
R.D. Kurbanov (Uzbekistan, Tashkent)
Yu.M. Lopatin (Russia, Volgograd)
M.I. Popovich (Moldova, Chisinau)
N.M. Savina (Russia, Moscow)
E.I. Chazov (Moscow, Russia)
S.V. Shalaev (Russia, Moscow)
I.S. Yavelov (Moscow, Russia)
The journal «KARDIOLOGIIA»
founded in 1961year
Scientific peer-reviewed medical journal
The Journal is in the List
of the leading scientific journals
and publications
of the Supreme Examination Board
The journal «KARDIOLOGIIA»
is cited and indexed:
Web of Science и Scopus
Founder of the magazine
Regional Public Organization
promotion of scientific and medical
literature «Сardiomag»
Mass media registration certificate:
ПИ № ФС77-26694, date 22.12.2006
Periodicity — 12 issues per year
Circulation — 5 000 copies
Russian Sitation Index (SCIENCE INDEX):
Impact-factor (RCI-2013) 0,883
Complete versions of all issues are published:
www.elibrary.ru
Archive: www.cardio-journal.ru
Reprint is possible only with permission
of publishing house
Editorial address:
st. Profsouznayay, 57
117420 Moscow, Russia
E-mail: kruglova@bionika-media.ru
kruglova-cardio@mail.ru,
Tel.(fax): (495) 332-02-47;
8-926-203-82-02
Head of editorial board:
Irina Kruglova
Scientific editors:
Anatoly Laykishev, Nadezhda Savina,
Igor Yavelov
Publisher: «Bionica Media»
www. idbionica.ru
Chairman of the Board: Irina Krasivskaya
General Director: D.A. Ogurtsov
Design and imposition: Marina Grigorieva,
Marina Polyakova, Irina Panova,
Anton Smirnov
Subscription and distribution:
E-mail: subscription@bionika-media.ru
Catalog PRESSA ROSSII:
71440 – Personal, 71441 – Corporate
EDITORIAL BOARD
M.N. Alekhin, A.V. Ardashev,
T.A. Batyraliev (Bishkek, Kyrgyzstan),
A.P. Golikov, S.P. Golitsyn,
N.A. Gratsiansky, D.A. Zateyschikov, V.I. Kapelko,
Yu.A. Karpov, Zh.D. Kobalava, M.N. Mamedov,
V.Yu. Mareev, R.G. Oganov, N.R. Paleev, I.V. Pershukov,
N.V. Pogosova, A.V. Pokrovsky, L.V. Rozenshtraukh,
M.Ya. Ruda, E.I. Sokolov
3. КАРДИОЛОГИЯ (KARDIOLOGIIA), 2016;56:3
Содержание Contents
ИШЕМИЧЕСКАЯ БОЛЕЗНЬ СЕРДЦА
Шевченко А.В., Коненков В.И., Прокофьев В.Ф., Рагино Ю.И.,
Чернявский А.М., Воевода М.И.
Ассоциированность ряда гомозиготных генотипов генов
регуляции воспаления, деструкции и ангиогенеза с
лабораторными маркерами течения атеросклероза у мужчин со
стабильной стенокардией напряжения
Коннов М.В., Доборджгинидзе Л.М., Деев А.Д., Грацианский Н.А.
Собственные и родительские предикторы низкого уровня
холестерина липопротеидов высокой плотности у детей лиц с
ранней коронарной болезнью сердца
АРТЕРИАЛЬНАЯ ГИПЕРТЕНЗИЯ
Железных Е.А., Данилогорская Ю.А., Привалова Е.В.,
Беленков Ю.Н., Щендрыгина А.А., Павлов Н.А., Тишман М.И.
Влияние комбинированной антигипертензивной терапии
индапамидом и периндоприлом на морфофункциональные
параметры сердца, сосудов мелкого и среднего калибра и
когнитивную функцию у пациентов с гипертонической
болезнью
Гридина С.А., Поветкин С.В.
Сравнительная оценка влияния свободных и фиксированных
комбинаций гипотензивных средств на качество жизни больных
артериальной гипертонией высокого и очень высокого риска
сердечно-сосудистых осложнений
Лямина Н.П., Малинова Л.И., Наливаева А.В., Бизяева Е.А.,
Сенчихин В.Н.
Маскированная артериальная гипертензия у работающих
женщин среднего возраста: аспекты скрининга и прогноза
РАЗНОЕ
Чумаченко П.В., Леусова Я.Ю., Хеймец Г.И., Чазова И.Е.
Молекулы адгезии и субпопуляции мононуклеарных клеток в
легочных артериях
Свешникова Н.Д., Палеев Ф.Н.
Оценка прямых и косвенных затрат на ведение пациентов
со стабильным течением ишемической болезни сердца,
перенесших стентирование коронарных артерий
ОБЗОРЫ
Эрлих А.Д.
Изучение доказательной базы использования лаппаконитина
гидробромида у пациентов с фибрилляцией предсердий
Татарский Б.А., Казеннова Н.В.
Антикоагулянтная терапия при фибрилляции предсердий и
сердечной недостаточности
ISCHEMIC HEART DIASEASE
A.V. Shevchenko, V.I. Konenkov, V.F. Prokofiev, Yu.I. Ragino,
A.M. Chernjavski, M.I. Voevoda
Association of Some Homozygous Genotypes of Genes Regulating
Inflammation, Destruction and Angiogenesis With Laboratory
Markers of Atherosclerosis Course in Men With Stable Effort
Angina
M.V. Konnov, L.M. Dobordginidze, A.D. Deev, N.A. Gratsiansky
Own and Parental Predictors of Low Blood Level of High Density
Lipoprotein Cholesterol in Offspring of Persons With Early
Coronary Heart Disease
ARTERIAL HYPERTENSION
E.A. Zheleznyh, Yu.A. Danilogorskaya, E.V. Privalova,
Yu.N. Belenkov, A.A. Schendrygina, N.A. Pavlov, M.I. Tishman
Effect of Combined Antihypertensive Therapy With Perindopril
and Indapamide on Morpho-Functional Parameters of The Heart,
Blood Vessels of Small and Medium Caliber in Patients With
Essential Hypertension
S.A. Gridina, S.V. Povetkin
Comparative Assessment of Effects of Free and Fixed Combinations
of Hypotensive Drugs on Quality of Life of Patients With Arterial
Hypertension of High and Very High Risk
N.P. Lyamina, L.I. Malinova, A.V. Nalivaeva, E.A. Bizyaeva, V.N.
Senchikhin
Masked Arterial Hypertension in Employed Adult Women: Aspects
of Screening and Prognostication
MISCELLANEOUS
P.V. Chumachenko, Y.Yu. Leusova, G.I. Kheimets, E.I. Chasova
Adhesion Molecules and Subpopulation of Mononuclear Cells in
Pulmonary Arteries
N.D. Sveshnikova, F.N. Paleev
Evaluation of Direct and Indirect Expenditures for Management
of Patients With Stable Ischemic Heart Disease After Stenting of
Coronary Arteries
REVIEWS
A.D. Erlikh
The Study of Evidence Base for the Use of Lappaconitine
Hydrobromide in Patients With Atrial Fibrillation
B.A. Tatarsky, N.V.Kazzenova
Anticoagulation Therapy in Atrial Fibrillation and Congestive
Heart Failure
5
12
19
30
25
35
40
54
48
4. 4
КАРДИОЛОГИЯ (KARDIOLOGIIA), 2016;56:3
4
Содержание Contents
SCIENTIFIC LIFE
S.G. Kanorsky, M.N. Mamedov
Congress of European Society of Cardiology (London, 2015):
Results of Most Important Clinical Trials
PRACTICAL CARDIOLOGY
SUPPLEMENT FOR PRACTISING PHYSICIANS
CLINICAL SEMINARS
M.L. Gorbunova, A.V. Vilkova
Assessment of Efficacy and Safety of Metabolic Therapy With
Trimetazidine MB in Patients With Ischemic Heart Disease and
Chronic Heart Failure
O.A. Gromova, I.Yu. Torshin, A.G. Kalacheva, T.R. Grishina
On Synergism of Potassium and Magnesium in Maintenance
of Myocardial Function
S.R. Gilyarevsky, M.V. Goldschmid, I.M. Kuzmina
AdvancedManagementofPatientsWithVenousThromboembolism:
the Role of the Use of Rivaroxaban in Various Stages of Treatment
F.T. Malykhin, V.A. Baturin
Problems of Diagnosis and Treatment of Pulmonary Hypertension
in Old Patients With Chronic Obstructive Pulmonary
Disease
CASE REPORT
N.A. Tsareva, S.N. Avdeev, G.V. Neklyudova
Sequential Combination Therapy in a Patient With Idiopathic
Pulmonary Arterial Hypertension
E.U. Asymbekova, O.M. Sherstyannikova, E.F. Tugeeva
Clinical Case Demonstrating Use of Trimetazidine In the Treatment
of Stable Angina
НАУЧНАЯ ЖИЗНЬ
Канорский С.Г., Мамедов М.Н.
Конгресс Европейского общества кардиологов (Лондон, 2015):
результаты важнейших клинических исследований
ПРАКТИЧЕСКАЯ КАРДИОЛОГИЯ
Приложение для практических врачей
КЛИНИЧЕСКИЕ СЕМИНАРЫ
Горбунова М.Л., Вилков А.В.
Оценка эффективности и безопасности метаболической
терапии триметазидином у пациентов с ишемической болезнью
сердца и хронической сердечной недостаточностью
Громова О.А., Торшин И.Ю., Калачева А.Г., Гришина Т.Р.
О синергизме калия и магния в поддержании функции
миокарда
Гиляревский С.Р., Голшмид М.В., Кузьмина И.М.
Усовершенствованная тактика ведения больных с венозными
тромбоэмболиями: роль применения ривароксабана на разных
этапах терапии
Малыхин Ф.Т., Батурин В.А.
Проблемы диагностики и лечения легочной гипертензии при
хронической обструктивной болезни легких у лиц пожилого и
старческого возраста
КЛИНИЧЕСКИЕ НАБЛЮДЕНИЯ
Царева Н.А., Авдеев С.Н., Неклюдова Г.В.
Последовательная комбинированная терапия больной с
идиопатической легочной артериальной гипертензией
Асымбекова Э.У., Шерстянникова О.М., Тугеева Э.Ф.
Триметазидин в лечении стенокардии напряжения.
Клинический случай
67
73
81
87
97
101
60
6. Ишемическая болезнь сердца
6 КАРДИОЛОГИЯ (KARDIOLOGIIA), 2016;56:3
плейотропных эффектов, стимулирующих или ингибирующих про-
дукцию того или иного белка в воспалительном процессе. Причем
уровень продукции может различаться в разы в зависимости от
определенного генотипа пациента. Мы предположили, что уровни
маркеров активности воспаления в сыворотке крови, ассоции-
рованные с риском развития атеросклеротического процесса и
риском развития острого коронарного синдрома, опосредованы
функциональным полиморфизмом комплекса генов, вовлечен-
ных в процесс воспаления, деструкции и ангиогенеза. Исходя из
этого, нами проведен анализ частоты распределения комбинаций
генотипов промоторных регионов генов цитокинов TNF-α-A863C;
TNF-α-A308G; TNF-α-A238G; IL-1β C-31T; IL-1βC-511T; IL-2T-
330 G; IL-4C-590T; IL-6C-174G; IL-10A-1082G, IL-10А-592C, регу-
ляторных сайтов фактора роста эндотелия сосудов VEGF-А-2578С,
VEGF Т+936С, генов ММР-2С-1306Т, ММР-35А -1171 6А, ММР-
9С-1569Т с уровнем в сыворотке крови таких лабораторных пока-
зателей, как TNF-α, IL-1β, IL-1RA, IL-6, IL-8, СРБ, CD40, ММР-3
и ММР-9 у пациентов с атеросклерозом. Эта комбинация анализи-
руемых генов подобрана с таким расчетом, чтобы отразить поли-
морфизмы генов цитокинов с провоспалительной, проангиогенной
активностью, а также с противовоспалительной и антиангиогенной
активностью. Комбинация лабораторных показателей в значитель-
ной мере отражает активность системного воспаления и течение
атеросклеротического процесса при коронарном атеросклерозе.
Материал и методы
В исследование были включены 83 мужчины в возрасте 42—70
лет (в среднем 56,1±1,2 года) со стенозирующим коронарным
атеросклерозом, верифицированным при селективной коронаро-
графии (КГ) на ангиографической установке Advantex LC/LP, со
стабильной стенокардией напряжения II—IV функционального
класса (ФК) — жителей Западной Сибири, поступивших в кли-
нику на операцию коронарного шунтирования (КШ). Все паци-
енты заполняли форму информированного согласия на участие
в исследовании. Критериями исключения из исследования были
ИМ давностью менее 6 мес, острые воспалительные заболевания,
обострение хронических воспалительных заболеваний, активные
заболевания печени, почечная недостаточность, онкологические
заболевания.
У 75% мужчин с коронарным атеросклерозом в анамнезе с дав-
ностью не менее 6 мес был перенесенный ИМ, причем у 30% из них
было несколько перенесенных ИМ. У 25% мужчин в анамнезе не
было ИМ, но имелась нестабильная стенокардия: у 10% — впервые
возникшая, у 15% — прогрессирующая. Длительность ишемичес-
кой болезни сердца (ИБС) у пациентов составляла от 1 до 40 лет, в
среднем 7,1±1,3 года. Перед операцией КШ у всех мужчин имелась
стабильная стенокардия напряжения: у 14% — II ФК, у 70% —
III ФК и у 16% мужчин — IV ФК. Таким образом, перед операцией
КШ у большинства мужчин был III ФК стенокардии напряжения.
Распределение пациентов в зависимости от стадии хронической
сердечной недостаточности (ХСН) показало, что у 58% определялась
IIА стадия, у 30% — I стадия и у 12% — IIБ стадия. В зависимости от
ФК ХСН распределение обследованных пациентов было следую-
щим: I ФК — у 9%, II ФК — у 20%, III ФК — у 57% и IV ФК — у 14%.
При оценке наличия факторов риска развития ИБС у обследуе-
мых мужчин оказалось, что у 88% была артериальная гипертензия.
Уровень общего холестерина (ХС) крови был повышенным у 73%
мужчин, уровень ХС липопротеидов низкой плотности (ЛПНП)
выше 3 ммоль/л — у 78% обследованных. У 22% мужчин имелся
сахарный диабет (СД) 2-го типа. Средний индекс массы тела (ИМТ)
в целом у всех обследованных пациентов составлял 30,2±2,5 кг/м2
.
Из 83 мужчин курили 43% и не курили 57%.
Концентрации воспалительных цитокинов, МMР и высокочувс-
твительного СРБ (вч-СРБ) в сыворотке крови определяли мето-
дом иммуноферментного анализа (ИФА) на ИФА-анализаторе
Multiscan EX с использованием стандартизованных наборов
ELISAs: TNF-α (пг/мл), ИЛ-1β (пг/мл), IL-1RA (пг/мл); IL-6 (пг/
мл) и IL-8 (пг/мл); sCD40L (нг/мл); вч-СРБ (мг/л); ММР-3 (нг/мл)
и ММР-9 (нг/мл).
Генотипирование. Исследовали однонуклеотидный полимор-
физм (SNP — single nucleotide polymorphism) промоторного реги-
она генов TNF-α –863 C→A, TNF-α –308 G→A, TNF-α –238
G→A, IL-1β –511 T→С, IL-1β –31 С→T, IL-2 –330 T → G, IL-4
–590 С→T, IL-6 –174 G→C, IL-10 –1082 G→A, IL-10 –592 А→С,
VEGF+936 C→T, VEGF –2578 С→A, ММР-2–1306 С→Т, ММР-
3–1171 5А→6А , ММР-9 –1562 С→Т. Генотипирование осущест-
вляли методом рестриктного анализа продуктов амплификации
(RFLP— restriction fragment length polymorphism). Участки промо-
торного региона генов амплифицировали с использованием пары
специфичных праймеров [15—18], затем продукты амплификации
подвергали гидролизу эндонуклеазами рестрикции («СибЭнзим»,
Новосибирск). Электрофорез проводили в 2,5% агарозном геле.
Статистическая обработка. При статистическом анализе
результатов исследований использовали такие показатели, как час-
тота генов, генотипов и их комбинаций, отношение шансов (ОШ) с
расчетом 95% доверительного интервала (ДИ) [19]. Распределение
генотипов по исследованным полиморфным локусам проверяли
на соответствие равновесию Харди—Вайнберга [20]. Расчет ОШ
проводили по методу Вульфа—Холдейна, который допускает рас-
считывать ОШ по таблице 2×2 для случаев, когда хотя бы одна из
ячеек таблицы имеет значение ноля [21, 22].
Математическую обработку связи генетических признаков с
количественными лабораторными показателями (оптимальная
концентрация, ее высокие или низкие значения) проводили в
соответствии с методическими и аналитическими подходами кван-
тильного (квартильного) анализа. При данном подходе диапазон
оптимума ограничивается значениями процентилей р25 (нижний
квартиль) и р75 (верхний квартиль). В качестве параметров повы-
шенной концентрации показателей принимаются диапазоны выше
р75, а сниженной — ниже р25 [23, 24]. Достоверность различий
частот распределения изучаемых признаков в альтернативных
группах определяли по χ2
-критерию с поправкой Йетса на непре-
рывность и двустороннему варианту точного метода Фишера для
четырехпольных таблиц [23].
Результаты
При анализе полученных данных мы применили квантильный
подход, при котором в группах с максимальными значения-
ми концентрации лабораторных показателей TNF-α, IL-1β,
IL-1RA, IL-6, IL-8, СРБ, CD40L, ММР-3, ММР-9 (75-й процен-
тиль и выше), минимальными значениями (25-й процентиль и
ниже) и средними значениями — диапазон оптимума (от 25-го
до 75-го процентиля) анализируется распределение комплекса
гомозиготных генотипов регуляторных регионов генов, продук-
ты которых играют значительную роль в процессах воспаления,
деструкции и ангиогенеза. Статистический анализ данных по
уровню в сыворотке крови лабораторных маркеров атеросклеро-
за представлен в табл. 1.
7. Шевченко А.В. … Генетические маркеры в качестве маркеров течения стабильной стенокардии
7КАРДИОЛОГИЯ (KARDIOLOGIIA), 2016;56:3
Выявлены позитивные ассоциации уровней лабораторных
показателей с определенными гомозиготными генотипами ана-
лизируемых генов (табл. 2). Так, низкий уровень таких лабо-
раторных показателей, как TNF-α и IL-1RA, у пациентов со
стенозирующим коронарным атеросклерозом ассоциирован с
минорным гомозиготным генотипом противовоспалительного
цитокина IL10-1082GG (ОШ 10,67; р=0,0016 и ОШ 7,67; р=0,0428
соответственно). Минорный гомозиготный генотип IL-2 GG
ассоциирован с низким уровнем провоспалительного цитокина
IL-1β (ОШ 6,48; р=0,0184), в то время как гомозиготный гено-
тип дикого типа IL2 ТТ достоверно чаще встречается в группе со
средним уровнем IL-1β в сыворотке крови (ОШ 6,58; р=0,0339).
Минорный генотип VEGF-2578 AA ассоциирован с высоким
уровнем такого лабораторного показателя, как CD40L (ОШ 6,33;
р=0,0461). Напротив, гомозиготный генотип дикого типа VEGF-
2578 СС и гомозиготный генотип дикого типа TNF-α-308GG
позитивно ассоциированы со средним уровнем деструктивного
маркера ММР-3 (ОШ 5,00; р=0,0409 и ОШ 3,84; р=0,0459 соот-
ветственно), а минорный генотип ММР-3-11716А6А позитивно
ассоциирован со средним уровнем одного из главных кардиомар-
керов — СРБ (ОШ 5,50; р=0,0464).
Дальнейший анализ частот гомозиготных генотипов генов
цитокинов, ММР и фактора роста эндотелия сосудов показал,
что существуют сцепленные показатели уровней лабораторных
маркеров у пациентов с определенными гомозиготными геноти-
пами анализируемых генов (табл. 3). Выявлено, что у пациентов
с минорным гомозиготным генотипом противовоспалительного
цитокина IL-10-1082GG высоко ОШ одновременно низкого
уровня TNF-α и IL-8; TNF-α , IL-6 и IL-8;TNF-α, IL-8, IL-6
и СРБ; TNF-α, IL-6 и СРБ (ОШ 11,43; р=0,0089; ОШ 16,50;
р=0,0129; ОШ 25,42; р=0,0145; ОШ 28,37; р=0,0112 соответс-
твенно). Минорный гомозиготный генотип другого противо-
воспалительного цитокина IL-4-590ТТ ассоциирован с низким
уровнем комплекса лабораторных показателей TNF-α, IL-6 и
СРБ; TNF-α, IL-6, IL-8 и СРБ (ОШ 44,09, р=0,0141 и ОШ 51,67,
р=0,0113 соответственно) и средним уровнем другого комплекса
лабораторных показателей: ММР-3, IL-1RA и IL-8; IL-6, ММР-
3, IL-1RA и IL-8 (ОШ 16,00, р=0,0178 и ОШ 51,00, р=0,0039 соот-
ветственно). Одновременно низкий уровень ММР-3 и CD40L
наблюдается у пациентов с TNF-α-308 AA минорным генотипом
(ОШ 9,17, р=0,0186). В свою очередь минорный гомозиготный
генотип другой полиморфной позиции гена TNF-α-238 AA ассо-
циирован одновременно со средним уровнем продукции TNF-α
и ММР-3 (ОШ 16,92; р=0,0093) и средним уровнем продукции
IL-1β, ММР-3, CРБ, IL-1RA, CD40L (ОШ 48,00; р=0,0127).
Высокие уровни комплекса маркеров, важных при диагностике
атеросклеротических поражений и осложнений (IL-6 и IL-8;
СРБ и IL-8; IL-6, IL-8 и СРБ) выявлены у пациентов с диким
типом гомозиготного генотипа ММР3-1171 5А5А (ОШ 29,84,
р=0,0100; ОШ 42,88, р=0,0018; ОШ 29,84, р=0,0100 соответс-
твенно). При этом ОШ весьма высоки во всех комбинациях,
а в ряде случаев достигают 50% вероятности.
Кроме того, выявлены гомозиготные генотипы, одновре-
менно позитивно ассоциированные с комплексом лаборатор-
ных показателей, которые имеют разнонаправленные уров-
ни (табл. 4). Так, минорный гомозиготный генотип IL-10-
1082GG ассоциирован с 10 комплексами, причем в состав всех
10 комплексов входит высокий уровень CD40L в сочетании с
низкими уровнями IL-1β в 5 комплексах, TNF-α и IL-6 в 4 ком-
плексах, IL-8 в двух комплексах и в одном комплексе с низким
Таблица 1. Статистические данные анализируемых лабораторных показателей
Показатель Число обследованных Средние значения
Процентили
25-й 50-й 75-й
TNF-α, пг/мл 82 3,2813±0,55294 0,4000 0,9100 4,0000
IL-1β, пг/мл 73 1,9458±0,30156 0,0300 1,3200 2,8650
IL-6, пг/мл 83 11,3278±1,37919 4,7700 9,0000 14,0000
IL-8, пг/мл 77 30,2923±5,24957 8,3900 14,4100 27,0000
IL-1RA, пг/мл 57 897,3684±93,41359 380,0000 680,0000 1110,0000
СРБ, мг/л 83 6,0641±0,49531 1,8200 5,6600 8,6500
CD40L, нг/мл 81 3,2648±0,29570 1,4900 2,4400 4,2200
MMP3, нг/мл 81 9,67±0,63 6,97 8,31 10,63
MMP9, нг/мл 24 463,08±59,43 261,25 412,50 508,75
Примечание. Здесь и в табл. 2 — 4: IL — интерлейкин; МMР — матриксная металлопротеиназа; СРБ — С-реактивный белок; TNF-α — фактор
некроза опухоли α.
Таблица 2. Сравнительный анализ связи различных вариантов гомозиготных генотипов анализируемых генов
с уровнями количественных лабораторных показателей
Полиморфная
позиция
Сравниваемые
гомозиготные
генотипы 1—2
Сывороточные
маркеры
Уровень
сывороточных
маркеров
Частота
генотипа 1, %
Частота
генотипа, %
ОШ 95% ДИ p (tmF2
)
IL-10-1082 GG—AA TNF-α Низкий 8 (66,67) 6 (15,79) 10,67 От 2,42 до 47,02 0,0016
IL-10-1082 GG—AA IL-1RA Низкий 4 (66,67) 6 (20,69) 7,67 От 1,12 до 52,32 0,0428
IL-2-330 GG—TT IL-1В Низкий 6 (54,55) 5 (15,63) 6,48 От 1,41 до 29,71 0,0184
IL-2-330 TT—GG IL-1В Средний 19 (59,38) 2 (18,18) 6,58 От 1,22 до 35,53 0,0339
MMP3-1171 6A6A—5A5A CRP Средний 22 (52,38) 2 (16,67) 5,50 От 1,07 до 28,20 0,0464
TNF-α-308 GG—AA MMP3 Средний 32 (56,14) 4 (25,00) 3,84 От 1,10 до 13,36 0,0459
VEGF-2578 CC—AA MMP3 Средний 15 (71,43) 5 (33,33) 5,00 От 1,19 до 20,92 0,0409
VEGF-2578 AA—CC CD40L Высокий 6 (40,00) 2 (9,52) 6,33 От 1,06 до 37,78 0,0461
Примечание. p(tmF2) — здесь и в табл. 3, 4: значения р для групп сравнения по двустороннему варианту точного метода Фишера; ОШ —
отношение шансов; ДИ – доверительный интервал.
9. Шевченко А.В. … Генетические маркеры в качестве маркеров течения стабильной стенокардии
9КАРДИОЛОГИЯ (KARDIOLOGIIA), 2016;56:3
Таблица4.Сравнительныйанализсвязигомозиготныхгенотипованализируемыхгеновсразнонаправленнымиуровнямикомплексныхлабораторныхпоказателей
Полиморфные
позиции
Сравниваемыегомозиготные
генотипы1—2
Сывороточныемаркеры
Уровеньсывороточных
маркеров
Частотагенотипа1
(%отобщегочисла
генотипов)
Частотагенотипа2
(%отобщегочисла
генотипов)
ОШ95%ДИр(tmF2
)
IL-10-1082GG-AATNF-α:CD40LН-В5(41,67)1(2,70)25,71От2,59до255,110,0022
IL-10-1082GG-AAIL-1β:CD40LН-В4(44,44)1(2,94)26,40От2,43до286,590,0046
IL-10-1082GG-AATNF-α:IL-6:CD40LН-Н-В3(25,00)027,63От1,31до582,030,0119
IL-10-1082GG-AATNF-α:IL-8:CD40LН-Н-В4(33,33)1(2,94)16,50От1,62до168,490,0129
IL-10-1082GG-AAIL-1β:IL-6:CD40LН-Н-В3(33,33)037,15От1,71до807,980,0068
IL-10-1082GG-AAIL-6:CRP:CD40LН-Н-В3(25,00)027,63От1,31до582,030,0119
IL-10-1082GG-AATNF-α:IL-6:IL-8:CD40LН-Н-Н-В3(25,00)025,42От1,21до536,250,0145
IL-10-1082GG-AAIL-1β:MMP3:CD40LН-С-В3(33,33)037,15От1,71до807,980,0068
IL-10-1082GG-AAIL-1β:MMP3:CD40LН-С-В3(33,33)037,15От1,71до807,980,0068
IL-10-1082GG-AAIL-1β:MMP3:CD40LН-С-В3(33,33)037,15От1,71до807,980,0068
TNF-α-238AA-GGMMP3:IL-8С-Н3(60,00)5(7,69)18,00От2,42до134,130,0091
TNF-α-308AA-GGMMP9:IL-8С-В3(60,00)049,00От1,91до1258,770,0065
TNF-α-308AA-GGIL-1β:MMP3:MMP9С-Н-С3(50,00)037,00От1,55до886,050,0099
TNF-α-308AA-GGIL-1β:MMP9:IL-8С-С-В3(60,00)049,00От1,91до1258,770,0065
TNF-α-308AA-GGMMP9:IL-8:CD40LС-В-С3(60,00)049,00От1,91до1258,770,0065
TNF-α-308AA-GGIL-1β:MMP9:IL-8:CD40LС-С-В-С3(60,00)049,00От1,91до1258,770,0065
MMP-3-11715А5А-6А6АIL-6:MMP3:CRPС-С-Н3(25,00)030,58От1,45до643,070,0094
VEGF2578AA-CCIL-6:MMP3:CRPС-В-С5(33,33)022,52От1,14до446,860,0080
10. Ишемическая болезнь сердца
10 КАРДИОЛОГИЯ (KARDIOLOGIIA), 2016;56:3
уровнем СРБ. В состав трех из этих комплексов входит средний
уровень деструктивного маркера ММР-3. Комплекс среднего
уровня этого деструктивного маркера в сочетании с низким уров-
нем IL-8 позитивно ассоциирован с минорным генотипом TNF-
α-238 АА, встречающимся в популяции с частотой менее 1%. С
редким генотипом в другой полиморфной позиции TNF-α-308 АА
ассоциированы комплексы, включающие высокий уровень IL-8,
низкий уровень ММР-3 и средние уровни ММР-9, IL-1β, CD40L.
Гомозиготный генотип дикого типа ММР-3 5А5А достоверно
чаще встречается у пациентов с комплексом низкого уровня СРБ,
средних уровней воспалительного цитокина IL-6 и деструктивно-
го маркера ММР-3, а гомозиготный минорный генотип VEGA-
2578AA с другой комбинацией этих лабораторных показателей —
высоким уровнем ММР-3 и средними уровнями IL-6 и СРБ.
Обсуждение
В настоящее время существует достаточное количество данных
относительно связи отдельных генотипов с развитием атеросклеро-
тического процесса и не меньше данных относительно связи про-
дукции цитокинов, вч-СРБ и ряда других лабораторных показате-
лей с риском развития, тяжестью течения и вероятностью острого
коронарного синдрома у этих пациентов. Однако уровень лабора-
торных показателей, характеризующих развитие патологии, всегда
является следствием определенного процесса в организме, в то
время как генетическая особенность пациента — постоянный при-
знак, и при его доказанной связи с уровнем продукции этих лабо-
раторных показателей возможно раннее прогнозирование разви-
тия патологического процесса. Нами показана ассоциированность
высокопродуцирующего гомозиготного генотипа IL-10-1082GG
с низкой продукцией комплекса таких лабораторных маркеров,
как TNF-α, IL-1β, IL-1RA, IL-6, IL-8, СРБ [25]. Эксперименты
in vitro показали, что экспрессия IL-10 в стимулированных LPS
моноцитах связана с TNF-α по типу отрицательной обратной связи
и свидетельствует о том, что IL-10 вызывает по принципу отрица-
тельной обратной связи замедление продукции воспалительных
цитокинов. Заслуживает внимания и то, что IL-10 оказывает эти
противовоспалительные эффекты при локальной продукции в
сосудистой стенке [26]. Показано, что более низкие уровни ост-
рофазового СРБ наблюдались у пациентов с атеросклерозом с
генотипом IL-10-1082GG, при этом тяжесть атеросклероза у паци-
ентов с данным генотипом была ниже, чем у носителей генотипа
IL-10-1082АА [27]. Этот же генотип IL-10-1082GG ассоциирован
с высоким уровнем продукции CD40L в комплексе с указанными
маркерами. Показано, что в регулировании реакций воспаления и
атеротромбоза ведущая роль принадлежит именно межклеточным
взаимодействиям в сигнальной системе рецептора CD40 и его
лиганда CD40L [28]. При этом между провоспалительной актива-
цией и атеротромбозом существует выраженный синергизм [29].
Аналогичные с цитокином IL-10 взаимодействия, по-видимому,
наблюдаются и между другим противовоспалительным цитокином
и лабораторными признаками. Гомозиготный генотип IL-4-590ТТ,
ответственный за высокий уровень экспрессии [30], ассоциирован
с низкими уровнями комплекса этих же лабораторных маркеров:
TNF-α, IL-6, IL-8,СРБ. Соответственно, гомозиготные генотипы с
высокой промоторной активностью провоспалительного цитокина
TNF-α-308 AA и TNF-α-238AA [31] позитивно ассоциированы с
комплексами, включающими низкие либо средние уровни CD40L
и высокие либо средние уровни провоспалительных цитокинов.
Это связано, в том числе, с индукцией экспрессии IL-1 и IL-6,
стимулируемой TNF-α [31]. Высокие уровни маркеров воспаления
IL-6, IL-8, СРБ у пациентов ассоциированы с единственным гомо-
зиготным генотипом — MMP3-1171 5A5A. Это связано, вероятно,
и с тем, что ММР активно синтезируются при воздействии именно
воспалительных цитокинов [32].
Заключение
Таким образом, гомозиготные генотипы генов воспаления,
деструкции и ангиогенеза ассоциированы определенным образом
с основными клинико-лабораторными показателями активнос-
ти воспаления и атеросклеротического процесса и могут быть
дополнительно использованы в качестве маркеров прогноза тече-
ния заболевания. Полученные в настоящем исследовании дан-
ные свидетельствуют, что полиморфизмы регуляторных облас-
тей генов, регулирующих активность воспалительных процессов,
интенсивность процессов ангиогенеза и васкулогенеза, состояния
ремоделирования межклеточного вещества соединительной ткани,
активно влияют на процессы, приводящие к ускоренному разви-
тию атерогенеза, и являются врожденными признаками, предрас-
полагающими у некоторых индивидов к развитию коронарогенных
ишемических процессов в миокарде.
Сведения об авторах:
ФГБНУ НИИ клинической и экспериментальной лимфологии, Новосибирск
Лаборатория клинической иммуногенетики
Шевченко А.В. - к.биол.н., ст.н.с. лаборатории.
Коненков В.И. - д.м.н., проф., акад. РАН, руков. лаборатории, директор Института.
Прокофьев В.Ф. - к.м.н., вед.н.с. лаборатории.
ФГБНУ НИИ терапии и профилактической медицины, Новосибирск
Рагино Ю.И. - д.м.н., проф., руков. лаборатории клинических биохимических и гормональных исследований терапевтичес-
ких заболеваний.
Воевода М.И. - д.м.н., проф., член-корр. РАН, директор Института.
ФГБУ Новосибирский НИИ патологии кровообращения им. акад. Е.Н. Мешалкина Минздрава РФ, Новосибирск
Чернявский А.М. - д.м.н., проф., руков. Центра хирургии аорты, коронарных и периферических артерий.
E-mail: shalla64@mail.ru
Information about the author:
Scientific Institute of Clinical and Experimental Lymрhology, Novosibirsk, Russia
Laboratory clinical immunogenetics
Shevchenko A.V. - PhD.
E-mail: shalla64@mail.ru
11. Шевченко А.В. … Генетические маркеры в качестве маркеров течения стабильной стенокардии
11КАРДИОЛОГИЯ (KARDIOLOGIIA), 2016;56:3
ЛИТЕРАТУРА
1. Maseri A., Cianflone D. Inflammation in acute coronary syndromes. Eur Heart J
2002;4(B):8–13.
2. Elhajj I., Haydar A., Hujairi N., Goldsmith D. The role of inflammation in acute
coronary syndromes: review of the literature. J Med Liban 2004;52(2):96–102.
3. Armstrong E., Morrow D., Sabatine M. Inflammatory Biomarkers in Acute Coronary
Syndromes Part I: Introduction and Cytokines. Circulation 2006;113: e72–e75.
4. Lai J., Zhou D., Xia S., Shang Y., Zhu J., Pan J., Hua B., Zhu Y., Cui L. Association
of interleukin-1 gene cluster polymorphisms with ischemic stroke in a Chinese
population. Neurol India 2006;54:366–369.
5. Berger P., McConnell J., Nunn M., Kornman K., Sorrell J., Stephenson K., Duff G.
C-reactive protein levels are influenced by common IL-1 gene variations. Cytokine
2002;17:171–174.
6. Latkovskis G., Licis N., Kalnins U. C-reactive protein levels and common
polymorphisms of the interleukin-1 cluster and interleukin-6 gene in
patients with coronary heart disease. Eur J Immunogenet 2004;31:
207–213.
7. Smith D., Irving S., Sheldon J., Cole D., Kaski J. Serum levels of the anti-
inflammatory cytokine interleukin-10 are decreased in patients with unstable angina.
Circulation 2001;104(7):746–749.
8. Ferrara N., Gerber H., Le Couter J. The biology of VEGF and its receptors. Nat Med
2003;9:669–676.
9. Roy H., Bhardwaj S., Yla-Herttuala S. Biology of vascular endothelial growth factors.
FEBS Lett 2006;580:2879–2887.
10. Genersch E., Hayeb K., Neuenfeld Y., Haller H. Sustained ERK phosphorylation is
necessary but not sufficient for MMP-9 regulation in endothelial cells: involvement of
Ras-dependent and independent pathways. Journal of Cell Science 2000;113:4319–4330.
11. Ye S., Gale C., Martyn C. Variation in the matrix metalloproteinase-1 gene and risk of
coronary heart disease. Eur. Heart J 2003;24:1668–1671.
12. Jormsjo S., Whatling C., Walter D., Zeiher A., Hamsten A., Eriksson P. Allele specific
regulation of matrix metalloproteinase-7 promoter activity is associated with coronary
artery luminal dimensions among hypercholesterolemic patients. Arterioscler Thromb
Vasc Biol 2001;21:1834–1839.
13. Newby A.C., Johnson J.L. Genetic Strategies to Elucidate the Roles of Matrix
Metalloproteinases in Atherosclerotic Plaque Growth and Stability. Circulation
Research 2005;97:958–960.
14. Garlet G., Cardoso C., Silva T., Ferreira B., Avila-Campos M., Cunha F., Silva J.
Cytokine pattern determines the progression of experimental periodontal disease
induced by Actinobacillus actinomycetemcomitans through the modulation of MMPs,
RANKL, and their physiological inhibitors. Oral Microbiol Immunol 2006;21:12–20.
15. Shevchenko A.V., Golovanova O.V., Konenkov V.I. Peculiarities of promoter region
polymorphisms of IL1, IL4, IL5, IL6, IL10, and TNFα cytokine genes in a
Caucasoid population of Western Siberia. Immunologia 2010;4:176–181. Russian
(Шевченко А.В., Голованова О.В., Коненков В.И. Особенности полиморфизма
промоторных регионов генов цитокинов IL-1, IL-4, IL-5, IL-6, IL-10 и TNF-α
европеоидного населения Западной Сибири. Иммунология 2010;4:176–181).
16. Banyasz I., Szabo S., Bokodi G., Vannay A., Vasarhelyi B., Szabo A., Tulassay T., Rigo
J. Genetic polymorphisms of vascular endothelial growth factor in severe preeclampsia.
Mol Hum Reprod 2006;12:233–236.
17. Kim J., Oh D., Kwak S., Han J., Chung Y., Kim N. Genetic Polymorphism of Vascular
Endothelial Growth Factor (VEGF C936T) in the Korean Population. Korean J Biol Sci
2003;7:261–264.
18. John S., Turner D., Donn R., Sinnott P., Worthington J., Ollier W., Hutchinson I.,
Hajeer A. Two novel biallelic polymorphisms in the IL-2 gene. Eur J Immunogenet
1998;25:419–420.
19. Rebrova O.Ju. The statistical analysis of the medical data. Application of a package
of applied programs Statistica: М.: Меdiasfera; 2002;312 p. Russian (Реброва ОЮ.
Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных
программ Statistica. М.: Медиасфера 2002; 312 с).
20. Veier B. The analysis of the genetic data: Discrete genetic attributes. Engl. Transl.:
M.: Mir 1995;400 p. Russian (Вейр Б. Анализ генетических данных: Дискретные
генетические признаки: Пер. с англ. М.: Мир 1995;400 с).
21. Pevnitski L. Statistical assessment of HlA-antigen associations with diseases. Bulletin AMS
USSR 1998;7:48–51. Russian (Певницкий Л.А. Статистическая оценка ассоциаций
HLA-антигенов с заболеваниями. Вестник АМН СССР 1998;7:48–51.)
22. Babich P.N., Chubenko A.V., Lapach S.N. Application of modern statistical methods
in practice of clinical researches. The third message. Odds rations: concepts, calculation
and interpretation. Ukrainian medical J 2005;46(2):113–119. Russian (Бабич П.Н.,
Чубенко А.В., Лапач С.Н. Применение современных статистических методов
в практике клинических исследований. Сообщение третье. Отношение шансов:
понятия, вычисление и интерпретация. Украинский медицинский журнал
2005;46(2):113–119.)
23. Glants S. Medical and biologic statistics. Engl. Transl.: M.: Practica 1998;459 p. Russian
(Гланц С. Медико-биологическая статистика: Пер. с англ. М.: Практика 1998;459 с.)
24. Shornikov B.S. Classification and diagnostics in biological experiment. A problem of an
estimation and classification humans interior attributes. Moskow: Science 1979;142 p.
Russian (Шорников Б.С. Классификация и диагностика в биологическом
эксперименте. Проблема оценки и классификации интерьерных признаков
человека. М.: Наука, 1979;142 с).
25. Bassat H., Ali L., Alm El-Din R. Hasby E., Shahbah A. Serum level of interleukin-10
with its gene polymorphism can be predictors of response to treatment in Egyptian
patients with chronic hepatitis C virus. Egyptian Journal of Medical Human Genetics
2013;14(3):227–233.
26. Tedgui A., Mallat Z. Anti-Inflammatory Mechanisms in the Vascular Wall. Review
Circ Res 2001;88:877–887.
27. Kahraman S., Yilmaz R., Arici M., Altun B., Erdem Y., Yasavul U., Turgan C.
IL-10 genotype predicts serum levels of adhesion molecules, inflammation and
atherosclerosis in hemodialysis patients. J Nephrol 2006;19(1):50–56.
28. Lievens D., Zernecke A., Seijkens T., Soehnlein O., Beckers L., Munnix I., Wijnands E.,
Goossens P., van Kruchten R., Thevissen L., Boon L., Flavell R., Noelle R., Gerdes N.,
Biessen E., Daemen M., Heemskerk J., Weber C., Lutgens E. Platelet CD40L mediates
thrombotic and inflammatory processes in atherosclerosis. Blood 2010;116(20):4317–4327.
29. Croce K., Libby P. Intertwining of thrombosis and inflammation in atherosclerosis.
Curr Opin Hematol 2007;14(1): 55–61.
30. Hussein Y., El-Shal A., Rezk N., Abdel Galil S., Alzahrani S. Influence of interleukin-4
gene polymorphisms and interleukin-4 serum level on susceptibility and severity of
rheumatoid arthritis in Egyptian population. Cytokine 2013;61(3):849–855.
31. Elahi M., Asotra K., Matata B., Mastana S. Tumor necrosis factor alpha − 308 gene
locus promoter polymorphism: An analysis of association with health and disease.
Biochimica et Biophysica Acta-Molecular Basis of Disease 2009;1792(3):163–172.
32. Uzui H., Harpf A., Liu M., Doherty T., Shukla A., Chai N., Tripathi P., Jovinge S.,
Wilkin D., Asotra K., Shah P., Rajavashisth T. Increased expression of membrane
type 3-matrix metalloproteinase in human atherosclerotic plaque: role of activated
macrophages and inflammatory cytokines. Circulation 2002;106(24):3024–3030.
Поступила 27.08.14 (Received 27.08.14)
13. Коннов М.В. … Собственные и родительские предикторы низкого уровня ХС ЛВП
13КАРДИОЛОГИЯ (KARDIOLOGIIA), 2016;56:3
инфаркта миокарда — ИМ) с ранней КБС, их 213 супругов2
(17,8% мужчин, у 4,23% выявлена КБС) и 399 родных детей
пробандов (56,1% лиц мужского пола без КБС) в возрасте
32—67, 28—67 и 5—38 лет соответственно.
Анализ проводили отдельно в группах детей в возрас-
те 5—17 лет (n=152; 63,2% мужского пола) и 18—38 лет
(взрослые дети; n=247; 51,8% мужчин) и в 3 наборах пре-
дикторов: собственном (n=399), пробанда-родителя (n=289;
190 из 289 у взрослых детей) и супруга-родителя (n=213:
121 из 213 у взрослых детей).
Определяемые параметры и критерии их оценки. Регистри-
ровали следующие характеристики: массу тела при рожде-
нии, длительность грудного кормления, употребление алко-
голя, статус курения табака, рост, индекс массы тела (ИМТ),
окружность талии (ОТ), частоту сердечных сокращений
(ЧСС), систолическое и диастолическое артериальное дав-
ление (АД), уровни общего ХС, ХС ЛВП, ХС липопротеидов
низкой плотности (ЛНП), триглицеридов (ТГ) в крови,
уровень гликемии в сыворотке крови натощак и после перо-
ральной нагрузки глюкозой. Регистрировали также наличие
нарушения толерантности к глюкозе и сахарного диабета
(СД) [5], артериальной предгипертонии и гипертонии с
учетом возраста [6, 7], метаболического синдрома (МС)
у лиц в возрасте 10—15 лет [8] и ≥16 лет [9], атерогенной
дислипидемии (ДЛП). Кроме того, у родителей учитывали
уровень образования и использование пероральных контра-
цептивных средств. Сведения о массе тела при рождении,
длительности грудного кормления, курении, потреблении
алкоголя, уровне образования и использовании перораль-
ных контрацептивных средств получали при персональном
опросе. Остальные методы обследования изложены нами
ранее [10—15].
В группе детей в возрасте 5—17 лет сведения о кормлении
материнским молоком отсутствовали у 12 из 152 человек.
Об эпизодическом и еженедельном употреблении алкого-
ля (начиная с 12 лет) сообщили 40 и 2 из 98 подростков
12—17 лет, эпизодическом и ежедневном курении — 5 и
7 из 69 подростков 14—17 лет соответственно. Когда-либо
использовали пероральные контрацептивные средства 5,
эпизодически и постоянно принимали β-адреноблокаторы
соответственно 2 и 1 из 77 супругов-родителей этих детей
Из характеристик, относящихся к группе взрослых детей:
эпизодически и постоянно принимали β-адреноблокаторы
соответственно 3 и 7 из 136 супругов-родителей.
Определение низкого уровня ХС ЛВП: у лиц в возрас-
те 5—17 лет ≤25-го процентиля (Исследование Липидных
Клиник) [16], у лиц ≥18 лет — <1,03 (45 мг/дл) у мужчин
и <1,29 ммоль/л (50 мг/дл) у женщин [9].
Статистический анализ. До оценки связей между низким
уровнем ХС ЛВП и другими характеристиками для уменьше-
ния вариабельности и подавления влияния возможных экс-
тремальных значений (выбросов) проведено симметризован-
ное цензурирование непрерывных переменных. Предикторы
низкого уровня ХС ЛВП отбирали с поправкой на пол и воз-
раст (дополнительно для ЧСС на прием β-адреноблокаторов,
для ТГ, ХС ЛВП и ХС ЛНП на медикаментозное лечение дис-
липидемий) отдельно в 2 выборках детей: 5—17 лет (n=152) и
18—38 лет (n=247) и в 3 наборах предикторов: собственном
(n=399), пробанда-родителя (n=289; 190 из 289 у взрослых
детей) и супруга-родителя (n=213; 121 из 213 у взрослых
детей). Вначале выполнен бинарный логистический одно-
факторный регрессионный анализ. Затем полученный в ходе
однофакторной регрессии набор предикторов (с р<0,1) был
включен в пошаговую регрессионную модель (включения
и исключения) для идентификации независимых предикто-
ров низкого уровня ХС ЛВП.
Средние уровни ХС ЛВП сравнивали t-критерием, доли —
Z-критерием с поправкой по Йетсу. Данные представлены
как среднее значение (m)±стандартное отклонение (SD).
Результаты
Дети (пробандов) в возрасте 5—17 лет. Уровни ХС ЛВП
находились в диапазоне от 0,59 до 2,12 (среднее±стандартное
отклонение 1,27±0,25; медиана 1,26); у лиц 12—15 лет —
1,26±0,24 (n=46, мужской пол) и 1,21±0,27 (n=21, женский
пол) ммоль/л (табл. 1)
При однофакторном анализе с низким уровнем ХС ЛВП
ассоциированы с p<0,1 уровень ТГ, ИМТ, кормление мате-
ринским молоком, ОТ, употребление алкоголя, курение этих
детей; низкий уровень ХС ЛВП супруга.
Эти характеристики (кроме кормления материнским моло-
ком) включены в пошаговую регрессионную модель. Низкий
уровень ХС ЛВП оказался независимо сопряженным с более
высокими уровнем ТГ у этих детей и низким уровнем ХС ЛВП
у супруга. Отношение шансов (ОШ) верхнего (>0,94 ммоль/л)
против двух нижних (≤0,94 ммоль/л) терцилей собственных
ТГ 2,68 при 95% доверительном интервале (ДИ) от 1,03 до 6,94
(р=0,043), низкого уровня ХС ЛВП у супруга-родителя 2,33 при
95% ДИ от 1,03 до 5,26 (р=0,041) (табл. 2).
Дети (пробандов) в возрасте 18—38 лет. Детей в возрасте
18—38 лет было 247 (51,8% мужчин). Уровни ХС ЛВП у них
находилисьвдиапазонеот0,49до2,56(1,15±0,30;медиана1,11,
юноши); от 0,80 до 2,56 (1,36±0,30; 1,33, девушки); у лиц
в возрасте 30—38 лет —1,09±0,33 (n=24, мужчины) и 1,37±0,26
(n=26, женщины) ммоль/л (см. табл. 1).
Низкий уровень ХС ЛВП выявлен у 91 из (36,8%) 247, в том
числе у 39 (30,5%) из 128 мужчин и 52 (43,7%) из 119 женщин.
ОШ женщин против мужчин 1,77 при 95% ДИ от 1,05 до 3,00
(р=0,033).
При однофакторном анализе с низким уровнем ХС ЛВП
былиассоциированысp<0,1ОТ,ИМТ,ТГисистолическоеАД
у этих детей; уровень ХС ЛВП, атерогенная ДЛП, ИМТ и
высшее образование пробанда; уровень ХС ЛВП, МС, ИМТ,
систолическое АД, ЧСС, базальная гликемия, ОТ, ПреАГ/АГ
и атерогенная ДЛП у супруга.
При включении в пошаговую регрессионную модель собст-
венных характеристик и характеристик пробанда-родителя
низкий уровень ХС ЛВП оказался независимо связанным
с более высокими показателями ОТ (ОШ верхнего [>85 см]
против нижнего [≤73 см] терциля 5,43 при 95% ДИ от 2,39
до 12,3; р=0,000) и ТГ (ОШ 1,45 при 95% ДИ от 1,01 до 2,09;
1
Пробанды остальных 16 семей либо умерли до семейно-
го обследования, либо отказались от него, однако были
обследованы члены их семей.
2
В программу изучения ФР развития коронарного атеро-
склероза в семьях больных ранней КБС, осуществляемую
лабораторией клинической кардиологии НИИ ФХМ,
в качестве пробандов включали женщин, у которых КБС
проявилась в возрасте ≤60 лет.
14. Ишемическая болезнь сердца
14 КАРДИОЛОГИЯ (KARDIOLOGIIA), 2016;56:3
р=0,047) этих детей и атерогенной ДЛП (ОШ 2,44 при 95% ДИ
от 1,34 до 4,44; р=0,0036) пробанда-родителя.
Затем в пошаговую регрессионную модель были включены
характеристики супруга-родителя: МС, ИМТ и ЧСС. Низкий
уровень ХС ЛВП оказался независимо связанным с МС
(ОШ 4,14 при 95% ДИ от 1,96 до 8,75; р=0,0002) и более
низкой ЧСС (ОШ верхнего терциля >72 уд/мин против
двух нижних терцилей ≤72 уд/мин 0,41 при 95% ДИ от 0,17
до 0,97; р=0,043) у супруга-родителя. После замены МС суп-
руга-родителя его отобранными при однофакторном регрес-
сионном анализе (р<0,1) компонентами (уровень ХС ЛВП,
систолическое АД, базальная гликемия, а также ОТ) сохра-
нились только гликемия, ХС ЛВП (обратно), ЧСС супруга-
родителя. ОШ низкого уровня ХС ЛВП 4,72 при 95% ДИ
от 2,24 до 9,96 (р=0,000), гликемии 2,37 при 95% ДИ от 1,30
до 4,30 (р=0,005) (см. табл. 2)=.
Обсуждение
В отечественных рекомендациях по профилактике ССЗ
у детей и подростков подчеркнуто, что при семейном анам-
незе раннего ССЗ необходимо определение липидного про-
филя. Однако предложенная в них классификация уровней
липидов и липопротеидов специфична по возрасту только
для ТГ и неспецифична по полу [17]. Поэтому при выборе
отрезных точек низкого уровня ХС ЛВП мы отдали предпоч-
тение данным Исследования Липидных Клиник [16], одоб-
ренных Академией педиатрии США [18].
Доли детей в возрасте 5—17 лет с уровнями ХС ЛВП ≤10-го
и ≤25-го процентилей составили 13,8 и 31,6% соответственно.
Обследование общей популяции США с использованием тех
же отрезных точек показало, что у лиц в возрасте 8, 11 и 14 лет
(n=678) уровни ХС ЛВП <10-го процентиля составили 12,8%,
12,7 и 15,6% соответственно (13,4% в общей группе) [19].
Мы не нашли отечественных работ, в которых были бы
использованы аналогичные отрезные точки. Однако сущес-
твуют данные проспективного исследования с участием лиц
в возрасте 13—14 лет, в ходе которого были определены
средние уровни ХС ЛВП у 195 мальчиков (1,3±0,3 ммоль) и
184 девочек (1,4±0,4 ммоль/л) (см. табл. 1), средние уров-
ни ХС ЛВП были выше (р<0,001) у девочек [20]. Поэтому
для сравнения средних уровней ХС ЛВП мы сформировали
две сходные по возрасту подвыборки, среднее и стандар-
тное отклонения уровня ХС ЛВП у подростков в возрас-
те 12—15 лет составили 1,26±0,24 (n=46, мужской пол) и
1,21±0,27 (n=21, женский пол) ммоль/л.
Доли детей в возрасте 18—38 лет с низким уровнем ХС ЛВП
составили 30,5 и 43,7% соответственно у лиц мужского и
женского пола (в общей группе 36,8%); низкий уровень
ХС ЛВП ассоциировался с полом (ОШ женщин против
мужчин 1,77 при 95% ДИ от 1,05 до 3,00; р=0,033). В про-
дольном Богалузском исследовании, в котором приняли
участие лица 4—17 лет (средний период наблюдения 15 лет)
с положительным (n=303) и отрицательным (n=1 136) роди-
тельским анамнезом сахарного диабета, доля низкого уровня
у молодых взрослых (без отягощенного анамнеза) составила
Таблица 1. Уровень ХС ЛВП у лиц с родительской ранней КБС и из общей выборки, ммоль/л
Лица с родительской ранней КБС Лица общей выборки t-критерий р
Возраст, годы n М±SD Возраст, годы n М±SD
Подростки мужского пола
12—15 46 1,26±0,24 13—14 195 1,3±0,3 -0,84 нз
Подростки женского пола
12—15 21 1,21±0,27 13—14 184 1,4±0,4 -2,12 0,03
Молодые взрослые мужчины
30—38 24 1,09±0,33 34—35 138 1,2±0,3 -1,63 нз
Молодые взрослые женщины
30—38 26 1,37±0,26 34—35 177 1,4±0,3 -0,48 нз
Примечание. Данные представлены как среднее значение (m)±стандартное отклонение (SD). Здесь и в табл. 2: ХС — холестерин; ЛВП —
липопротеиды высокой плотности; КБС — коронарная болезнь сердца; нз — незначимо.
Таблица 2. Независимые предикторы низкого уровня ХС ЛВП у детей лиц с ранней КБС: результаты
многофакторного анализа
Параметр ОШ 95% ДИ p
У детей 5—17 лет
собственные ТГ, ммоль/л: 3-й терциль (>0,94) против 1-го и 2-го терцилей (≤0,94) 2,68 От 1,03 до 6,94 0,043
низкий уровень ХС ЛВП у супруга 2,33 От 1,03 до 5,26 0,041
У детей 18—38 лет
собственная ОТ, см: 2-й терциль (>74) против 1-го терциля (≤73) 3,41 От 1,66 до 7,04 0,001
собственная ОТ, см: 3-й терциль (>85) против 1-го терциля (≤73) 5,43 От 2,39 до 12,3 0,000
собственные ТГ, ммоль/л 1,45 От 1,01 до 2,09 0,047
атерогенная ДЛП пробанда 2,44 От 1,34 до 4,44 0,0036
МС у супруга 4,14 От 1,96 до 8,75 0,0002
низкий уровень ХС ЛВП у супруга 4,72 От 2,24 до 9,96 0,000
базальная гликемия у супруга 2,37 От 1,30 до 4,30 0,005
ЧСС у супруга, уд/мин: 3-й терциль (>72) против 1-го и 2-го терцилей (≤72) 0,41 От 0,17 до 0,97 0,043
Примечание. АД — артериальное давление; ДИ — доверительный интервал; ДЛП — дислипидемия; МС — метаболический синдром; ОТ —
окружность талии; ОШ — отношение шансов; ТГ — триглицериды; ЧСС — частота сердечных сокращений.
