1. Геномика, биоинформатика и
персонализированная медицина
Н.А. Колчанов, Ю.М. Зыбарев
Институт цитологии и генетики СО РАН,
Институт вычислительной математики и
математической геофизики СО РАН
г. Новосибирск

2. *КАК ГЕНЕТИКА ИЗМЕНИТ МЕДИЦИНУ
ЧЕРЕЗ 50 ЛЕТ
“Мы будем иметь
индивидуализированную, превентивную
медицинскую помощь, основанную на
персональных оценках риска, полученных на
основе анализа ДНК. К этому времени каждый
человек будет иметь информацию о полной
нуклеотидной последовательности его генома.
Стоимость секвенирования индивидуального
генома будет меньше 100 US$. Эта информация
будет неотъемлемой частью нашей медицинской
карты. Почти все медицинские назначения будут
учитывать наши генетические особенности
*F. Collins MD, PhD, TIME, the Future of Life, 2003

3. Число уникальных SNP (отличия от референсного
генома), выявленных в геномах Дж. Уотсона, Кр. Вентера и
одного из представителей монголоидной расы ~ 2 723 000
Wheeler et al., 2008
Всего SNP по
сравнению с
референсным геномом
Из них
Ранее
известные в
dbSNP
Новые
Дж. Уотсон
Кр. Вентер
Китаец (YH)
3 322 093
3 470 669
~3 285 600
2 715 296
2 822 902
~2 260 000
Литература
606 797
647 767
~820 000
Jun Wang et al., 2008
~1 096 873
~647 767
~978 370
Уникальные
Полногеномное секвенирование человека: Дж. Уотсон, Кр. Вентер и
анонимный китаец-YH. Показаны однонуклеотидные различия (SNP) между
геномами
При анализе индивидуальных геномов из огромного количества
характерных для них полиморфизмов должны быть выделены не нейтральные
полиморфизмы, ассоциированные с фенотипической изменчивостью
соответствующих организмов

4. Фармакология
Генетика
Медицина
Информационный взрыв в современной
науке (биологический домен)
Геномика Протеомика Метаболомика
Около 100 миллионов биологических публикаций
Десятки тысяч биологических баз данных
Многие миллионы патентов
Физиология

5. • The ANDCell-ANDvisio system
was developed for the
purpose of scanning literature
for virus-related associative
interactions (PBSoft).
• The system incorporates
utilities for automated
extraction of knowledge from
texts and factographic
databases
(P. Demenkov et al., PBsoft)
Scheme of literature and database mining implementedScheme of literature and database mining implemented
inin ANDCellANDCell--ANDVisioANDVisio systemsystem
Molecular-biological
databases
Swissprot, Entrez, PharmGkb, etc
Dictionaries of objects names
Proteins, Genes, Metabolites, Pathways, Cell
components, MicroRNAs, Cells, Organisms,
Diseases
Text-mining module
based on shallow
parsing
Abstract 1: A regulates B
Abstract 2: B regulates C..
Molecular interaction databases
(protein-protein, protein-DNA, protein-
substance)
IntAct, MINT, NCBI GENE, TRRD, KEGG,
PIMRider, InterPro
PubMed database Associative network visualizer
ANDVisio
A B C D
ANDCell knowledge database
Integration of knowledge obtained
by text-mining and data-mining
modules
A regulates B regulates C binds D
Data-mining module
C binds D
Scheme of literature and database mining implementedScheme of literature and database mining implemented
inin ANDCellANDCell--ANDVisioANDVisio systemsystem
Molecular-biological
databases
Swissprot, Entrez, PharmGkb, etc
Dictionaries of objects names
Proteins, Genes, Metabolites, Pathways, Cell
components, MicroRNAs, Cells, Organisms,
Diseases
Text-mining module
based on shallow
parsing
Abstract 1: A regulates B
Abstract 2: B regulates C..
Molecular interaction databases
(protein-protein, protein-DNA, protein-
substance)
IntAct, MINT, NCBI GENE, TRRD, KEGG,
PIMRider, InterPro
PubMed database Associative network visualizer
ANDVisio
A B C D
ANDCell knowledge database
Integration of knowledge obtained
by text-mining and data-mining
modules
A regulates B regulates C binds D
Data-mining module
C binds D
Scheme of literature and database mining
implemented in ANDCell-ANDVisio system

6. Dictionaries of molecular-genetic
object names
the Gene Ontology
Protein names
Gene names
Metabolite names
Disease names
Organism names
Cell component names
MicroRNA names
Pathway names
90 000
(42864 – GO; 47136 – PubMed)
5249
370097
2474201
79914
46109
428439
4515
Cell names 396841-PubMed

7. Онтология типов взаимодействий
Direct interaction Catalytic reaction Conversion
Cleavage Co-expression Treatment
Regulation
Function/activity Expression Degradation/stability
Transport/release Pathways Diseases
Association
DownregulationUpregulation

8. * Реконструкция ассоциативных сетей: графическое
представление функциональных взаимодействий
белков вируса гепатита C (NS5A и NS5B)
с белками человека
Hepatitis C virus (HCV) NS5B protein is a membrane-associated phosphoprotein
that possesses an RNA-dependent RNA polymerase activity. We recently reported
that NS5A protein interacts with TRAF2 and modulates tumor necrosis factor
alpha (TNF-alpha)-induced NF-kappaB and Jun N-terminal protein kinase (JNK).
Since NS5A and NS5B are the essential components of the HCV replication
complex, we examined whether NS5B could modulate TNF-alpha-induced NF-
kappaB and JNK activation. In this study, we have demonstrated that TNF-alpha-
induced NF-kappaB activation is inhibited by NS5B protein in HEK293 and hepatic
cells. Furthermore, NS5B protein inhibited both TRAF2- and IKK-induced NF-
kappaB activation. Using coimmunoprecipitation assays, we show that NS5B
interacts with IKKalpha. Most importantly, NS5B protein in HCV subgenomic
replicon cells interacted with endogenous IKKalpha, and then TNF-alpha-
mediated IKKalpha kinase activation was significantly decreased by NS5B. Using in
vitro kinase assay, we have further found that NS5B protein synergistically
activated TNF-alpha-mediated JNK activity in HEK293 and hepatic cells. These
data suggest that NS5B protein modulates TNF-alpha signaling pathways and may
contribute to HCV pathogenesis.
TRAF2
NS5A
NK-kB
JNK
NS5B
IKKalphaTNF-alpha
Красный – названия объектов
Синий – слова-связки
Зеленый - организмы
Розовый – детерминанты
типа объкта

9. * ANDCell: глобальная ассоциативная семантическая сеть
фактов и знаний, извлеченных из различных источников
информации
Глобальная сеть ассоциативных связей, извлеченных из текстов,
баз данных и баз знаний

10. При помощи метода Associative Network Discovery Исходная сеть взаимодействий
состоявшая из 37 белков и их генов, ассоциированных с аутическими расстройствами
была расширена: добавлено 150 белков и 46 генов и, взаимодействующих с исходными
белками и генами. В результате количество взаимодействий в сети увеличилось на 1584.
РАСШИРЕННАЯ СЕТЬ МОЛЕКУЛЯРНО-ГЕНЕТИЧЕСКИХ
ВЗАИМОДЕЙСТВИЙ, СВЯЗАННЫХ С АУТИЧЕСКИМИ РАССТРОЙСТВАМИ

11. В японских популяциях выявлены полиморфные состояния набора
генов, усиливающих усвоение и накопление жиров (примерно 30-40
генов).
Предполагается, что этот комплекс фиксировался в японских
популяциях в результате отбора голодом, происходившего в течение 500-
600 лет. В древние времена, согласно историческим данным, часто
(примерно раз в 3 года) наблюдался массовый голод, приводивший к
гибели части населения.
Однако, в настоящее время этот комплекс полиморфизмов создает
предпосылки для накопления повышенного количества жиров в
организме и возникновения сопутствующих этому патологий.
Комплексы полиморфизмов, адаптивные для популяций человека в
историческом прошлом, в настоящее время могут быть источником
системных заболеваний
Kagawa Bioch. Bioph. Res. Comm. et. аl, 2002, V.295. P.207-222.

12. Замена Met  Thr в позиция 235 белка ангиотензиногена;
Популяция: африканские популяции, живущие во влажных тропических
лесах;
Проявление:
А) резко снижает выведение Na+ из организма, что является полезной
адаптацией для жизни в тропиках, где в рационе населения мало
животных продуктов и дневное поступление Na+ в организм обычно
составляет менее 1 г.
Б) Вместе с тем, этот же полиморфизм вызывает развитие
гипертонической болезни при диете с богатым содержанием
соли, характерной для современного населения американских
городов, что вызывает повышение частоты развития гипертонии у афро-
американцев.
Полиморфизмы и глобальные миграционные
процессы
Staessen J.A. et. аl, J. Hypertens. 1999. V.17. P.9-17.

13. Замена Cys  Tyr в позици 282 белка, отвечающего за абсорбцию железа в
кишечнике, кодируемого геном HFE;
Частота: 5-10%;
Популяция: европейцы;
Время возникновения полиморфизма: примерно 60 поколений тому назад
Проявление:
A. В репродуктивном!!!!!! возрасте этот полиморфизм снижает риск железо-
дефицитных состояниях у беременных женщин. Таким образом, в течение
репродуктивного периода данный аллель обеспечивает несомненный
положительный эффект, чем и объясняется быстрый рост частоты данного
SNP в популяции.
B. Однако, в пожилом (пострепродуктивном) возрасте (>55 лет) при данном
полиморфизме наблюдается повышенное накопление железа в
сердце, печени, поджелудочной железе, суставах и дисфункция этих
органов.
Противоположные проявления полиморфизмов в
различных стадиях онтогенеза
Thomas W., et.al., Hum. Genet. 1998. V.102. P.517-525.

14. Основные гены, полиморфизмы в которых приводят к LQTS (Long-
QT Syndrome) - синдрому, ассоциированному с риском внезапной
смерти
Источники :
1. Zareba W, et al. N Engl J Med. (1998).
2. Schwartz PJ, et al. Circulation. (2001)
3. Moss AJ, et al. Circulation. (2000).
Ген Субтип
LQTS
Канал Частота среди всех
случаев LQTS
KCNQ1 LQT1 Iks 30-35
KCNH2 LQT2 Ikr 25-30
SCN5A LQT3 Ina 5-10
KCNE1 LQT5 Iks
~1
KCNE2 LQT6 Ikr
<<1
Структура и функционирование
ионных каналов.

15. Знание молекулярно-генетического субтипа LQTS
позволяет выбрать индивидуализированные
модификации образа жизни, снижающие риск
патологических проявлений
Источник: Schwartz PJ, et al. Circulation. (2001).
63%
13% 13%
26%
43%
19%
2%
29%
39%
9%
15%
29%
0%
10%
20%
30%
40%
50%
60%
70%
LQT1 LQT2 LQT3
Физические нагрузки Эмоциональные
Нарушения сна Другие

16. * У пациентов с LQT1 и LQT2 наблюдается значительное снижение риска
патологических проявлений после назначения бета-блокаторов, более
выраженное при 1 типе (LQT1)
* При LQT3 бета-блокаторы не эффективны.
16
Источник: Moss AJ, Zareba W, Hall WJ, et al. Circulation. (2000)
Знание молекулярно-генетического субтипа LQTS позволяет
выбирать наиболее эффективный вариант терапии бета-
блокаторами
До введения
β-блокаторов
После введения
β-блокаторов
Доляпациентовссердечно-
сосудистымиосложнениями(%)
Данные из реестра LQTS синдрома США

17. 17
Крысы линии GK –
генетическая модель
шизофрении с
каталептическим
замиранием
(селекция ИЦиГ СО РАН)

18. Благодарю за
внимание