Antivirális szerek gyógyszertana, farmakológia gyakorlat, SZOTE

1. +
Antivirális szerek
Siki Laura (V. OH)

2. 2
+Vírusokról általában
n obligát intracelluláris pathogének
n nincs sejfaluk
n nincs önálló metabolizmusuk
n reprodukció főleg a gazdaszervezet forrásait felhasználva történik
n klinikai tünetek később jelennek meg, mint bakteriális fertőzésekben
n magas mutációkészség, gyakori rezisztencia
n Enzimek:
– DNS-polimeráz: vírus DNS replikációját teszi lehetővé
– Timidin-kináz: foszforilál (fertőzőtt sejt szelektivitás)
– Reverz transzkriptáz: RNS-dependens DNS polimeráz. RNS templátról
készít DNS-t, amely a gazdasejtbe beépülve, annak DNS-ével
replikálódik.

3. 3
+
HSV és VZV elleni szerek
Aciclovir (TELVIRAN, HERPESIN iv., ZOVIRAX), Valaciclovir (RIVACIR)
n Struktúra: 2'-dezoxiguanozin analóg, (szintetikus aciklikus purin,
guanozin), valaciclovir ennek L-valil-észtere (prodrog)
n Hatásmechanizmus: trifoszfáttá alakulva a természetes dezoxyguanin
trifoszfát helyére lépve láncterminációt okoz és a vírus DNS-polimeráz
kompetitív gátlószere. Csak virális timidin-kináz foszforilálja!
n Hatásspektrum: szűk spektrumú, de hatékony (HSV 1, 2, VZV)
n Mellékhatás: fejfájás, GI tünetek, letargia, csontvelő depresszió
n Alkalmazás: per os, iv. vagy lokálisan HSV 1, 2 és VZV
vírusfertőzésekben. Napi 5x200-800 mg 7-10 napig vagy profilaktikusan
napi 4x200. Transplant előtt/után. Terheseknek is!

4. 4
+
HSV és VZV elleni szerek
Famciclovir (FAMVIR), Penciclovir
n Struktúra: aciclovirhez hasonlít, 2'-dezoxiguanozin analóg, famciclovir
prodrog
n Hatásmechanizmus: trifoszfáttá alakulva gátolja a DNS-polimeráz
enzimet, de nem okoz láncterminációt. Csak virális timidilát-kináz
foszforilálja!
n Hatásspektrum: szűk spektrumú, de hatékony (HSV 1, 2, VZV)
n Mellékhatás: fejfájás, GI tünetek, mutagén?
n Alkalmazás: per os (famciclovir), vagy lokálisan (penciclovir) akut
Herpes zoster kezelésére

5. 5
+
HSV és VZV elleni szerek
Vidarabin
n Struktúra: adenin nukleotid analóg (ara-A, arabinofuranozil adenin)
n Hatásmechanizmus: 5'-trifoszfáttá alakulva gátolja a vírus DNS-
polimeráz enzimet, valamint a DNS-be épülve láncterminátor hatású.
n Hatásspektrum: szűk spektrumú, de az egyik leghatékonyabb szer (HSV
1, 2, VZV)
n Mellékhatás: toxikus
n Alkalmazás: csak szemkenőcsként létezik, immunszupresszált betegek
Herpes keratitis, keratoconjunctivitis megbetegedése

6. 6
+
HSV és VZV elleni szerek
Trifluridin, Brivudin
n Struktúra: fluorozott pirimidin analóg. Timidinhez hasonló, de
metilcsoport helyett trifluorometil csoport található a pirimidin gyűrűn
n Hatásmechanizmus: trifoszfáttá alakulva a DNS-polimeráz kompetitív
gátlószere. Monofoszfát formában irreverzibilisen gátolja a virális
timidilát-szintáz enzimet.
n Hatásspektrum: szűk spektrumú, de hatékony (HSV 1, 2, VZV)
n Mellékhatás: toxikus
n Alkalmazás: csak szemkenőcs és cseppként létezik, Herpes
keratoconjunctivitis és rekurráló epitheliális keratitis

7. 7
+
CMV elleni szerek
Ganciclovir (CYMEVENE iv., VIRGAN gél), Valganciclovir (VALCYTE)
n Struktúra: hatékonyabb aciclovir analóg
n Hatásmechanizmus: trifoszfáttá alakulva és a természetes dezoxiguanin
trifoszfát helyére lépve láncterminációt okoz és a vírus DNS-polimeráz
kompetitív gátlószere. CMV-nek nincs timidin-kináz enzime, más módon
foszforilálódik
n Hatásspektrum: CMV, HSV 1, 2, 6, VZV , EBV, HHV 8
n Mellékhatás: neutropenia, GI panaszok, embriotoxikus és teratogen
n Alkalmazás: per os (valganciclovir), iv. (ganciclovir), CMV retinitis,
pneumonitis, colitis, oesophagitis. Transplant utáni profilaxis.
Terheseknek ne!

8. 8
+
CMV elleni szerek
Foscarnet
n Struktúra: pirofoszfát analóg (trinátrium-foszfonoformát-hexahidrát)
n Hatásmechanizmus: direkt, nem kompetitíven gátolja a DNS-polimerázt
a pirofoszfát kötőhelyen. Nem szükséges enzimatikusan aktíválni.
n Hatásspektrum: CMV, HSV 1, 2, VZV, HIV
n Mellékhatás: nephrotoxikus, anaemia, GI panaszok
n Alkalmazás: iv., CMV retinitis, aciclovir rezisztens HSV és VZV

9. 9
+
CMV elleni szerek
Cidofovir (VISTIDE)
n Struktúra: dezoxi-citidin-monofoszfát analóg (aciklikus dCMP)
n Hatásmechanizmus: nem timidin-kináz dependensen foszforilálódik,
beépül a DNS-be és gátolja a DNS-polimerázt is
n Hatásspektrum: CMV, EBV, HSV 1, 2, VZV, HHV 6, 8, HPV, poxvírus,
adenovírus, polyomavírus
n Mellékhatás: nephrotoxikus (+ probenicid és folyadék!), teratogen,
carcinogen, uveitis, szemnyomás esés, neutropenia
n Alkalmazás: iv., intravitreálisan, lokálisan, AIDS betegek CMV retinitis
kezelésére

10. 10
+
HBV elleni szerek
Lamivudin (EPIVIR, ZEFFIX), Emtricitabin
n Struktúra: kéntartalmú citidin analógok (3TC és ennek fluorozott
változata az emtricitabin, FTC)
n Hatásmechanizmus: nukleotid analóg, amelyet az intracelluláris kinázok
forszforilálnak. Trifoszfát formája a citidin analógja, korai láncterminációt
okoz és DNS-polimeráz gátlószer.
n Hatásspektrum: HBV, HIV
n Mellékhatás: jól tolerálható, fejfájás, levertség, GI panaszok,
heptatomegalia, talp és tenyér pigmentáció, laktát acidózis, zidovudinnal
neutropenia és anaemia (emtricitabin)
n Alkalmazás: per os, általában más szerekkel kombinációban

11. 11
+
HBV elleni szerek
Entecavir (BARACLUDE)
n Struktúra: dezoxi-guanozin analóg
n Hatásmechanizmus: trifoszfát formája gátolja a HBV DNS-polimerázt
n Hatásspektrum: HBV
n Mellékhatás: jól tolerálható, fejfájás, GI panaszok, heptatomegalia.
n Alkalmazás: per os, általában más szerekkel kombinációban

12. 12
+
HBV elleni szerek
Telbivudin
n Struktúra: timidin analóg (timidin L-isomerje)
n Hatásmechanizmus: nukleotid analóg, trifoszfát formája gátolja a DNS-
polimeráz enzimet
n Hatásspektrum: HBV
n Mellékhatás: jól tolerálható, fejfájás, GI panaszok.
n Alkalmazás: per os

13. 13
+
HBV elleni szerek
Adefovir dipivoxil (HEPSERA)
n Struktúra: prodrog forma, aciklikus AMP analóg
n Hatásmechanizmus: nukleotid analóg, difoszfát formája gátolja a DNS-
polimerázt és láncterminációhoz vezet
n Hatásspektrum: HBV, HSV
n Mellékhatás: nephrotoxikus (dózisfüggő), fejfájás, GI panaszok.
n Alkalmazás: per os, lamivudin rezisztencia esetén, rezisztencia csak
több éves kezelés után alakulhat ki.

14. 14
+
HCV elleni szerek
Ribavirin (COPEGUS, REBETOL)
n Struktúra: guanozin analóg
n Hatásmechanizmus: trifoszfát formája a virális mRNS kialakulását
gátolja → vírusreplikáció ↓
n Hatásspektrum: HBV, HSV, RSV, influenza A, B, HHV, arenavírusok,
hantavírus
n Mellékhatás: anaemia (főleg zidovudinnal), embriotoxikus, teratogén,
carcinogén
n Alkalmazás: per os, iv. vagy inhalálva. Célszerű zsíros étellel bevenni.
Kombinálba peginterferon α-val. Gyermekeknek adható RSV fertőzés
esetén és haemorrhagiás lázak kezelésére. Terheseknek ne!
Altatószerekkel együtt rabies kezelése?

15. 15
+
Interferon α
Interferon α (EGIFERON, MULTIFERON), Interferon α2a (ROFERON),
Interferon α2b (INTRON)
n Struktúra: fehérvérsejt eredetű glikoproteinek
n Hatásmechanizmus: sejtfelszíni tirozin-kináz receptoron keresztük
aktíválja a JAK-STAT jelátviteli utat → antivirális fehérjék termelése
n Hatásspektrum: HBV (monoterápia), HCV (ribavirinnel együtt)
n Mellékhatás: fejfájás, fáradtság, letargia, láz, aneaemia, leukopenia,
thrombocytopenia, GI panaszok, májkárosodás, nehezen tolerálható
n Alkalmazás: csak parenterálisan fehérje természete miatt. Elhúzódó
hatás kívánatos, ezért preferált a sc. és im. beviteli mód
n Egyéb: kovalensen polietilénglikolhoz kötve (peginterferon) nagyobbá
teszik a molekulát és lebontását lassítják

16. 16
+
Újabb terápiás lehetőségek (HCV)
n HARVONI (ledipasvir) – NS5A gátló
n OLYSIO (simeprevir) – proteáz gátló
n VIEKIRA (ombitasvir, paritaprevir,
ritonavir)
n SOVALDI (sofosbuvir) – NS5B RNS
polimeráz hibás szubsztrátja
www.hepmag.com

17. 17
+
Influenza elleni szerek
Amantadin (VIREGYT, PK-MERZ), Rimantadin
n Struktúra: 1-aminoadamantán és annak metilezett formája
n Hatásmechanizmus: M2 vírus membrán mátrix fehérje (H+
ioncsatorna)
gátlása. A fehérje a vírus- és a sejtmembrán fúziójában játszik szerepet,
az endoszóma savas közege elősegítené a vírus kiszabadulását.
n Hatásspektrum: influenza A vírus
n Mellékhatás: insomnia, szédülés, ataxia, skizofrén betegek állapotát
ronthatja
n Alkalmazás: per os, főleg profilaktikusan vagy vakcina mellé. Sajnos
gyakori a rezisztencia és keresztrezisztencia kialakulása.
n Egyéb: rimantadin nem jut át a vér-agy gáton és a májban
metabolizálódik

18. 18
+
Influenza elleni szerek
Oseltamivir (TAMIFLU), Zanamivir (RELENZA)
n Struktúra: sziálsav (N-acetil-neuraminsav) analógok
n Hatásmechanizmus: kompetitív neuraminidáz gátló szerek, melyek az
újonnan képződött virionok gazdasejttől való elszakadását, megtapad-
ását gátolják
n Hatásspektrum: influenza A és B vírus
n Mellékhatás: fejfájás, GI panaszok (oseltamivir), köhögés,
bronxhospazmus (zanamivir)
n Alkalmazás: per os (oseltamivir) vagy inhalálva (zanamivir), főleg
profilaktikusan vagy vakcina mellé, illetve a fertőzést követő 12-48
órában. Oseltamivirrel előfordul ritkán rezisztencia, de nem jelent
keresztrezisztenciát a zanamivirre nézve.
n Egyéb: oseltamivir-karboxilát az aktiv, hidrolizált metabolit (májban)

19. 19
+
Lippincott's Pharmacology 5th
Edition, 2012 p. 469

20. 20
+ HIV elleni, antiretrovirális szerek
Nukleotid/nukleozid reverz transzkriptáz inhibitorok (NRTI)
n Szerek: Zidovudin, Lamivudin, Abacavir, Tenofovir, Emtricitabin
n Hatásmechanizmus: bejutva a sejtbe, többszörös kinázok általi
foszforiláció után lesznek aktívak. Beépülve a természetes endogén
dezoxinukleotid-trifoszfát helyére a DNS-ben láncterminációt okoznak.
n Mellékhatások: májtoxikusak, mitokondriális károsodás DNS-polimeráz
gátlása miatt (kiv. lamivudin) → perifériás neuropáthia, pancreatitis,
lipoatróphia, laktátacidózis
Nem nukleozid reverz transzkriptáz inhibitorok (NNRTI)
n Szerek: Enfavirenz, Nevirapin, Delavirdin
n Hatásmechanizmus: HIV-1 reverz transzkriptáz enziméhez direkt, nem
kompetitív módon kötnek, így gátlódik az RNS-függő DNS polimerizáció.
n Mellékhatás: kiütés, TEN, májtoxikus, enziminduktor (kiv. delavirdin)

21. 21
+ HIV elleni szerek
Proteázinhibitorok
n Szerek: Ritonavir/Lopinavir, Indinavir, Saquinavir, Nelfinavir
n Hatásmechanizmus: a HIV-1 aszpartát-proteáz enzimet gátolja, így nem
tudja az újonnan képződött polipeptideket aktív fehérhjékké hasítani és
nem alakulnak ki fertőzőképes virionok
n Mellékhatások: fáradtság, paresthesia, GI panaszok, dyslipidaemia,
lipodystrophia, bölénypúp, enziminhibitor, inzulinrezisztencia
Fúzióinhibitorok
n Szerek: Enfuvirtid
n Hatásmechanizmus: polipeptidként a HIV-1 gp41 régiójához kötve,
annak konformációváltozását gátolva akadályozza meg a víruskapszid
gazdasejtbe jutását
n Mellékhatások: sc. adagolása miatt lokális szöveti reakciók

22. 22
+ HIV elleni szerek
CCR5 antagonisták
n Szerek: Maraviroc
n Hatásmechanizmus: koreceptor antagonisták, gátolják a HIV kötődését
a CCR5 kemokin receptorral rendelkező sejtekhez azáltal, hogy
kötődnek a CCR5 receptorhoz, így megakadályozva a HIV gp120
fehérje bekötését ide (CXCR4-tróp vírusok esetén hatástalan).
n Mellékhatások: jól tolerálható
Integráz inhibitorok
n Szerek: Raltegravir, Dolutegravir, Elvitegravir
n Hatásmechanizmus: HIV integráz enziméhez kötődve meggátolja a
vírusról templatált DNS-szakasz beépülését a gazdasejt DNS-ébe
n Mellékhatások: GI panaszok, fejfájás, myalgia, rhabdomyolysis

23. 23
+ HAART
Highly Active AntiRetroviral Therapy
n Hármas terápia: 2 NRTI + 1 PI vagy 1 II vagy 1 NNRTI
n Cél:
– vírusszám és mutációk csökkentése
– immunkompetencia megtartása
– opprtunista fertőzések megelőzése
n Mikor?
– minél hamarabb (minél magas CD4 szám, alacsony vírusszám)
– potenciális expozíció utáni profilaxis
– terhesség, szoptatás és gyermekkorban egyaránt!

24. 24
+ HAART
Ajánlott kombinációk (április 2015 – DHHS)
– tenofovir/emtricitabine + raltegravir (II)
– tenofovir/emtricitabine + dolutegravir (II)
– tenofovir/emtricitabin + raltegravir (II)
– abacavir/lamivudine + dolutegravir (HLA-B*5701 allél negatív)
– tenofovir/emtricitabine, elvitegravir (II) + cobicistat (ha GFR > 70)
– tenofovir/emtricitabine, ritonavir (PI) + darunavir (PI)
– 3 év alatt: abacavir vagy zidovudin + lamivudin + lopinavir + ritonavir
– 3-10 éves korig: abacavir + lamivudin+ enfavirenz
– Terhesek: 2 NRTI ami átjut a placentán
pl. zidovudin/lamivudin + ritonavir + lopinavir
– Profilaxis: tenofovir/emtricitabin + raltegravir (4 hétig)
– 'Salvage therapy' vagy mega-HAART: 6 vagy több szer kombinációja

25. 25
+ HAART
Magyarországon forgalomban lévő gyógyszerek:
– COMBIVIR tabletta: lamivudin + zidovudin
– KIVEXA tabletta: abacavir + lamivudin
– VIREAD tabletta: tenofovir
– VIRAMUNE tabletta: nevirapin
– NORVIR tabletta: ritonavir
– KALETRA tabletta: ritonavir + lopinavir
– CELSENTRI tabletta: maraviroc
– ISENTRESS tabletta: raltegravir
Fix NRTI kombinációk:
– 300 mg zidovudin + 150 mg lamivudin x 2
– 300 mg zidovudin + 150 mg lamivudin + 300 mg abacavir x 2
– 300 mg lamivudin + 600 mg abacavir x 1
– 300 mg tenofovir + 200 mg emtricitabin x 1

26. 26
+
Köszönöm a figyelmet!