R. Villano - I virus influenzali

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Sotto l’Alto Patrocinio
dell’International Committee on VirusPhere
del World Academy of Biomedical Tecnology (UNESCO - Parigi)
member Uati-Icet afferente al BINTEL project
(Bio Technologies for Sustainabol Development for Health)
CHIRON FOUND.
Praxys dpt

Raimondo Villano – Influenza A/H1N1 3

Sotto l’Alto Patrocinio
dell’International Committee on VirusPhere
del World Academy of Biomedical Tecnology (UNESCO - Parigi)
member Uati-Icet c/o BINTEL project
(Bio Technologies for Sustainabol Development for Health)

Raimondo Villano – Influenza A/H1N18
Copia n. _____________
L’autore
__________________________
© Copyright Raimondo Villano
© Ricerche, elaborazioni, copertina a cura di Raimondo Villano.
Tutti i diritti sono riservati. Nessuna parte del libro può essere riprodotta o diffusa con un
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Stampa MBE - Napoli.
Prima edizione settembre 2009.
Finito di scrivere il diciotto agosto 2009.
Serie numerata. Questo volume, privo del numero di serie e della firma dell’autore, è da
ritenersi contraffatto.
ISBN 978-88-904235-50.

Indice
Presentazione 11
Parte prima
Generalità e approfondimenti sui virus influenzali
I virus influenzali 15
Cenni storici sull’influenza 22
Cenni epidemiologici sull’influenza 24
Profilassi dell’influenza 26
Generalità sull’influenza 29
La nuova influenza da virus A/H1N1 32
Parte seconda
La nuova influenza suina pandemica
Epidemiologia 39
Attività istituzionale preventiva e di contrasto in Italia 46
Strategie di profilassi e terapia 52
Sintesi c.v Raimondo Villano 61
Appendice 65
Circolare del Ministero del Welfare 28 aprile 2009
Circolare del Ministero del Welfare 02 maggio 2009
Ordinanza del Ministero del Welfare 21 maggio 2009
Circolare del Ministero del Welfare 22 maggio 2009
Circolare del Ministero del Welfare 01 giugno 2009
Circolare del Ministero del Welfare 22 luglio 2009
Circolare del Ministero del Welfare 27 luglio 2009

Presentazione
uesto ulteriore contributo sull’influenza, scritto da Raimondo
Villano, si distingue perché in esso vengono evidenziati gli aspetti
strategici di una malattia oggi molto al centro dell’attenzione,
riportando una ricca analisi raccolta personalmente e fornendo le nozioni
virologiche aggiornate con gli ultimi studi.
Corollario necessario è il capitolo sulle circolari del Ministero del
Welfare con particolare accento su un’epidemiologia in linea con il
testo.
Analizzandone i dettagli, l’Autore tocca i molteplici problemi
interpretativi di ordine clinico ed epidemiologico della già lunga storia
evolutiva di questa giovane malattia; approfondisce con chiara
competenza i punti di maggiore interesse del rebus-influenza, e cioè le
caratteristiche strutturali del virus A/H1N1, senza riportare però i
problemi di diagnostica virologica con particolare riferimento ai tests di
più agevole e sicuro utilizzo.
L’inconsueta trattazione binaria dell’influenza sotto il profilo sia
virologico che istituzionale preventivo, rende questo lavoro
assolutamente originale per l’ampio bagaglio di informazione che offre,
nonché prezioso strumento di consultazione.
Bisogna anche dare un giusto elogio all’Autore che è riuscito a
pubblicare con particolare dovizia di particolari questa opera che
senz’altro si distingue tra tanti lavori della letteratura mondiale su questa
gettonata malattia del nostro tempo.
Prof. Giulio Tarro
Presidente della Commissione
sulle Biotecnologie della Virosfera,
WABT UNESCO, Parigi
Professore aggiunto del Dipartimento di Biologia
alla Temple University di Filadelfia (USA)
Q

Parte Prima
Generalità e Approfondimenti sui Virus Influenzali

I virus influenzali
virus influenzali, classificati nella famiglia degli Orthomyxoviridae,
appaiono all’osservazione ultramicroscopica in una forma rotondeggiante
pleomorfa avente un diametro di 80-120 nm. Con frequenza si osservano
virioni a forma filamentosa. Il virione è costituito da un genoma di RNA a
singola elica di p.m. intorno a 5x106daltons, con capside a simmetria
elicoidale. La nucleoproteina è racchiusa da una membrana pericapsidica
costituita da una struttura proteica interna, detta proteina matrice, aderente ad
un doppio strato lipidico esterno che contiene due tipi di protezioni
glicoproteiche radiali di diversa struttura e attività biologica. l’agglutinina e la
neuraminidasi.
Il genoma del virus influenzale è formato da otto differenti piccole molecole di
RNA a singola elica, ciascun frammento è un gene che codifica per una singola
o più proteine del virus. La corrispondenza fra gli 8 pezzi di RNA e le proteine
I

codificate si è raggiunta attraverso le analisi di migrazione dell’RNA e della
proteina virale in elettroforesi in gel di acrilamide di virus ricombinanti. Infatti,
ad una variazione di migrazione di un singolo RNA modificato o appartenente
a un nuovo ceppo ricombinante, corrisponde la variazione di migrazione di una
singola proteina e quindi la possibilità di assegnare all’RNA la corrispondente
proteina da esso codificata. L’RNA genomico del virus influenzale è a polarità
negativa e pertanto non infettante. Una RNA polimerasi RNA dipendente,
strettamente associata alla nucleoproteina traduce dal genoma virale un RNA
complementare che funge da messaggero. La moltiplicazione del virus
influenzale è inibita dalla presenza di actinomicina D, ciò sta a dimostrare la
dipendenza del virus influenzale dal DNA nucleare della cellula. È stato
dimostrato che la polimerasi virale utilizza come innesco per la trascrizione
degli RNA messaggeri virali, il cappuccio degli RNA messaggeri della cellula.
Di conseguenza l’inibizione della sintesi dell’RNA messaggero cellulare
inibisce la trascrizione dei messaggeri virali.
In sintesi le proteine strutturali del virione codificate dagli otto frammenti
genomici dell’RNA sono le seguenti:
tre proteine non glicosilate associate all’attività RNA polimerasica.
una proteina che forma il capside elicoidale (proteina NP), una proteina (MP)
detta matrice, associata all’interno della membrana pericapsidica. Ambedue
queste proteine specificano antigenicamente i tipi influenzali A, B e C.
due proteine non strutturali, NS1 e NS2 sintetizzate dal genoma virale, migrano
nel nucleo cellulare e nel citoplasma. NS1 ha proprietà inibitorie nei confronti
della migrazione dell’RNA cellulare, e limita gli effetti antivirali
dell’interferon e delle citochine. NS2 facilita la migrazione dal nucleo
dell’RNA virale.
Inoltre, le due glicoproteine sono associate alla membrana pericapsidica:
una struttura glicoproteica complessa (HA) responsabile dell’attività
emagglutinante del virus e del legame del virus al recettore della cellula
competente. La struttura di questa agglutinina appare, all’osservazione
ultramicroscopica, come un segmento a sezione triangolare. La molecola ha un
peso di 210.000 D ed è costituita da 6 polipeptidi uguali tra loro tre a tre (HA1,
HA2) e uniti insieme da legami disolfurici.
una struttura glicoproteica complessa (NA) avente attività neuraminidasica (la
neuraminidasi è un enzima che idrolizza una zucchero terminale degli
oligosaccaridi delle glicoproteine denominato acido sialico o neuraminico) di
p.m. 200.000 formato da 4 unità polipeptidiche e che morfologicamente appare
come un bastoncino con una protuberanza distale. L’involucro di rivestimento
della nucleoproteina del virus influenzale, detta membrana pericapsidica, ha
origine dalla membrana plasmatica della cellula infettata, almeno nella sua
struttura lipidica, mentre le proteine della membrana: la matrice, l’agglutinina e

la neuraminidasi, sono codificate dal genoma virale. La genesi della membrana
pericapsidica ha inizio con la sintesi delle proteine virali durante la
moltiplicazione del virus all’interno della cellula. Mentre si sintetizza la
nucleoproteina, la proteina matrice comincia a migrare sul foglietto interno
della membrana citoplasmatica; le due glicoproteine neoformate, l’agglutinina
e la neuraminidasi, si depositano invece sulla membrana citoplasmatica della
cellula, attraverso un complesso sistema di trasporto che coinvolge il reticolo
endoplasmatico, sostituendo le proteine cellulari di membrana non più
sintetizzate. La nucleoproteina neoformata si addossa alla membrana
citoplasmatica modificata dalla presenza delle glicoproteine virali e questa si
avvolge intorno alla nucleoproteina, formando la membrana di rivestimento del
virus. Il virione così formato si stacca dalla cellula.
In base alla differente antigenicità della nucleoproteina e della matrice, che
viene messa in evidenza con la reazione di fissazione del complemento, i virus
influenzali si 25 dividono in tre tipi immunologicamente distinti: il virus di tipo
A isolato nel 1933, il virus di tipo B isolato nel 1940 e il virus di tipo C isolato
nel 1949. Il virus di tipo B dà una malattia con sintomatologia clinica simile a
quella dell’influenza A e colpisce particolarmente gli adolescenti, mentre il
tipo C dà origine ad epidemie circoscritte a sintomatologia più lieve. I virus di
tipo A e B mostrano differenze antigeniche che sono messe in evidenza con la
reazione di inibizione della emagglutinazione, che sfrutta la capacità del virus
di agglutinare le emazie del pollo. L’aggiunta di anticorpi specifici maschera il
sito con il quale il virus si lega al recettore dell’emazia e che non è altro che il
peplomero glicoproteico superficiale che va sotto il nome di agglutinina,
impedendo al virus di agglutinare i globuli rossi.
A seconda del grado di specificità degli anticorpi corrispondenti agli epitopi, si
ha una maggiore o minore neutralizzazione delle molecole di agglutinina e
questa reazione rende conto, in maniera sensibile, della pur minima
modificazione antigenica della agglutinina, quale può essere la sostituzione
nella catena polipeptidica della agglutinina di un singolo aminoacido. Con una
reazione di agglutinazione più complessa, nel virus di tipo A è stata messa in
evidenza anche una variazione antigenica che riguarda la neuraminidasi.
Sia la agglutinina che la neuraminidasi sono glicoproteine che evocano
anticorpi aventi la capacità di neutralizzare l’infettività del virus. A mezzo
dell’agglutinina il virus si lega ad un recettore glicoproteico specifico della
cellula competente e tale evento rappresenta la prima tappa del ciclo di
moltiplicazione del virus nella cellula; meno chiara è la funzione della
neuraminidasi. I virus influenzali si legano con l’agglutinina ai recettori
glicoproteici di membrana, ma anche, come da tempo osservato, ai
mucopolisaccaridi degli essudati e dei liquidi biologici e a particolari
glicoproteine sieriche, quali l’orosomucoide e la 2macroglobulina. Risulta

evidente come queste molecole possano, legandosi alla agglutinina, inibire il
virus ad infettare altre cellule o ad agglutinare le emazie e pertanto tali
molecole sono dette inibitori aspecifici per distinguerle dagli anticorpi
specifici. Del resto i virus dell’influenza sono detti Myxovirus proprio per la
loro capacità di legarsi alla mucina. Il virus durante il percorso lungo le vie
respiratorie si lega ai mucopolisaccaridi dei liquidi biologici. Per l’azione della
neuraminidasi, che distrugge il recettore glicoproteico, a cui l’agglutinina è
legata, mediante l’idrolisi del suo zucchero terminale, l’acido sialico, si libera il
virus che così può raggiungere la cellula competente e legarsi al suo recettore
specifico. L’attività pinocitosica della cellula sul virus previene l’azione 26
neuraminidasica, che invece si esplica su cellule che non inglobano il virus
quali le emazie, dalle quali il virus, dopo qualche tempo, eluisce. La
neuraminidasi quindi potrebbe essere considerata un fattore di difesa del virus,
un mezzo per raggiungere la cellula competente dove possa moltiplicarsi e
sopravvivere. La neuraminidasi sembra avere inoltre un’attività che facilita la
liberazione del virus maturo dalla cellula . I virus di tipo A, a livello della
agglutinina e della neuraminidasi mostrano, con periodicità abbastanza
regolare, un cambiamento più o meno profondo della struttura di queste
molecole che si riflette in una variazione antigenica. I nuovi ceppi virali si
selezionano attraverso la pressione anticorpale esercitata dagli anticorpi evocati
dal precedente virus. Una variazione antigenica più limitata si ha con il virus
dell’influenza B. Inoltre, a differenza del tipo B, in cui i ceppi virali sono stati
isolati finora solo nell’uomo, i virus dell’influenza A mostrano un’ampia
diffusione in natura come agenti patogeni del suino, del cavallo e degli uccelli.
In questi ultimi tempi parecchi ceppi sono stati isolati nei volatili. Accanto a
ceppi patogeni, quali i virus della peste aviaria, che provoca un alto tasso di
mortalità tra i tacchini e tra i polli, e quelli delle quaglie e anatre domestiche,
altri virus di tipo A sono stati isolati in uccelli selvatici migratori nei quali, a
quanto pare, non danno luogo a malattia manifesta. L’isolamento e
l’identificazione delle varianti antigeniche dei virus influenzali nell’uomo,
condotto fin dal 1947 da un gruppo di laboratori in varie parti del mondo,
coordinati dall’Organizzazione Mondiale della Sanità, ha permesso di
identificare tra i virus dell’influenza umana di tipo A dei sottotipi virali che
non mostrano reazione sierologica crociata, mediante il test dell’inibizione
dell’emagglutinazione, con il sottotipo precedente. Tali sottotipi sono stati
precedentemente designati come A0, A1, A2, A3. Poichè essi mostrano anche
proprietà sierologiche diverse nei riguardi della neuraminidasi, i sottotipi sono
stati designati come H0N1, H1N1, H3N2, dove H sta per l’antigene agglutinina
ed N per l’antigene neuraminidasi. Il virus del sottotipo H0N1, isolato nella
pandemia del 1933 ed il sottotipo H1N1, isolato nel 1946, mostrano reazione
crociata per l’antigene neuraminidasi, lo stesso avviene per il sottotipo H2N2

responsabile della pandemia “asiatica” del 1957 ed il sottotipo H3N2,
responsabile della pandemia del 1968.
Nel 1980, il sistema di nomenclatura dei virus influenzali di tipo A, che era
stato stabilito nel 1971, è stato revisionato per cui gli antigeni emagglutinanti
precedentemente indicati come sottotipi H0H1 e Hsw1 (virus influenzale del
suino) sono considerati strettamente correlati e pertanto appartenenti al singolo
sottotipo H1. Tale 27 risultato è dovuto soprattutto a studi che hanno utilizzato
metodi di ibridazione RNARNA, RNA-DNA, analisi degli oleonucleotidi e
reazioni di immunoprecipitazione per doppia diffusione (Tab. 1). I ceppi virali
isolati, responsabili di epidemie e pandemie nei periodi di tempo intermedi
all’isolamento dei tre sottotipi H1N1, H2N2, H3N2, mostrano una reazione
crociata con il virus dello stesso sottotipo che li precede, reazione che diventa
sempre più debole per i ceppi virali isolati nei tempi successivi. Da quanto
detto sopra vi sono due diversi tipi di variazione antigenica. La prima riguarda
la completa sostituzione di un antigene (l’agglutinina o la neuraminidasi) con
un antigene differente dal primo e che implica la totale mancanza di reazione
sierologica crociata. Questa variazione antigenica drastica è detta spostamento
antigenico (antigenic shift) e viene spiegata, più che come un evento
mutazionale, con una sostituzione del segmento di RNA che codifica per
l’agglutinina o per la neuraminidasi con un RNA nuovo, che può derivare da
un virus di tipo A degli animali. Tale teoria è suffragata dal fatto che la
particolare composizione del genoma del virus influenzale, formato da otto
geni separati, facilita il fenomeno di riassortimento dei geni che non passano
attraverso una ricombinazione a crossing-over, peraltro non chiaramente
dimostrata per i virus a RNA a singola elica; e anche dal fatto che sono stati
ottenuti sperimentalmente ibridi fra i virus influenzali dell’uomo, del suino e
degli uccelli. Non bisogna dimenticare che studi di archeosierologia danno
ormai per scontato che gli anticorpi antiemagglutinina di individui che hanno
avuto l’influenza “spagnola” nel 1918 interreagiscono con l’agglutinina del
virus influenzale del suino. E’ evidente quindi il ruolo che la riserva animale
dei virus influenzali può avere nello spostamento antigenico (Tab. 2).
Oltre a questo evento drastico di sostituzione di antigene, l’altro fenomeno
mutazionale è quello della deriva antigenica (antigenic drift). Una volta che è
comparso un sottotipo influenzale responsabile di una pandemia, i successivi
ceppi virali isolati o in piccole epidemie localizzate o in pandemie, presentano
delle leggere modificazioni a carico degli antigeni superficiali tali che essi
reagiscono sempre più debolmente con gli anticorpi indotti dal virus
precedente, fino a che la reazione sierologica crociata risulta così debole che
difficilmente gli anticorpi precedentemente evocati dal sottotipo da cui essi
derivano possono proteggere dai virus mutati comparsi dopo qualche anno. La
persistenza di una reazione sierologica crociata fa pensare che questi ceppi

derivino l’uno dall’altro soltanto per un numero di mutazioni puntiformi
(sostituzione di una base 28 purinica o pirimidinica) a carico del gene che
codifica per l’agglutinina o la neuraminidasi.
I ceppi virali nuovi, sia quelli dovuti allo spostamento antigenico che quelli
dovuti alla deriva antigenica, si sostituiscono al ceppo precedente dopo un
periodo di tempo in cui persistono insieme, fenomeno questo da attribuire alla
pressione selettiva degli anticorpi (Tab. 3). Una deriva antigenica si ha anche
con il virus influenzale di tipo B, ma non è stata riscontrata finora in questo
virus la comparsa di nuovi sottotipi. E’ interessante notare che ceppi di tipo B
non sono risultati patogeni negli animali; la mancanza di riserva animale
potrebbe dar ragione della mancanza di spostamenti antigenici.
L’esame sierologico di un gran numero di sieri di individui di varie età ha
permesso di rilevare che ogni qual volta vi è uno stimolo antigenico da parte di
un virus influenzale, oltre agli anticorpi omologhi, vengono anche evocati gli
anticorpi corrispondenti al ceppo del virus influenzale con il quale l’individuo
ha avuto contatto per la prima volta. Questo fenomeno che va sotto il nome di
“peccato originale antigenico”, ha permesso ad alcuni studiosi di confrontare
anticorpi in sieri di persone anziane o di collezione evocati da virus sconosciuti
nelle pandemie influenzali anteriori al 1935 con i virus influenzali isolati negli
ultimi anni.
Questi studi sierologici hanno portato ai risultati seguenti. La presenza di
anticorpi antiantigene Hsw1 del virus influenzale del suino trovati a partire dal
1934 in sieri di individui di età maggiore ai 16 anni ha indotto a ritenere che il
virus della spagnola dovesse avere una agglutinina simile a quella del virus del
suino di Shope. In sieri raccolti prima della pandemia del 1957, appartenenti ad
individui nati prima del 1887, sono stati trovati anticorpi che hanno reazione
crociata con l’agglutinina H2. In sieri raccolti durante la pandemia del 1957
furono trovati anticorpi contro il sottotipo H3N2, successivamente comparso
nel 1968. Questi studi potrebbero portare alla ipotesi della presenza dei
sottotipi H2 e H3 nelle pandemie del 1890 e precedenti e quindi alla possibilità
di un ritorno ciclico di epidemie dovute a virus già precedentemente comparsi.
Una riprova della ipotesi del riciclaggio potrebbe essere la comparsa nel
dicembre 1977 di un virus del sottotipo H1N1, l’URSS/1/76 che ha causato
pandemie in Unione Sovietica e in Cina.
Negli ultimi anni sono stati condotti intensi studi sierologici e biomolecolari
dei sottotipi del virus di tipo A isolati oltre che nell’uomo e in altri mammiferi
(suino, cavallo, foca) negli uccelli migratori e stanziali. Il risultato di questi
studi ha evidenziato 29 (vedi tebella) 15 sottotipi di agglutinine (HA) e 9
sottotipi di neuraminidasi (NA) Tutti i sottotipi appartengono a virus aviari e
tutti i sottotipi differiscono fra loro per circa un 30% di omologia riguardo alla

sequenza aminoacidica. Gli uccelli acquatici infatti raramente si ammalano e
pertanto sono considerati serbatoi per tutti i sottotipi del virus A.
Dato interessante è che dal 1983 non sono stati isolati negli uccelli nuovi
sottotipi di HA e NA pertanto si presume che il numero di virus influenzali di
tipo A aviari sia finito. I virus influenzali dell’uomo H1N1 , H2N2 , H3N3
posseggono agglutinine e neuraminidasi che hanno strette analogie con i virus
del suino e di alcuni volatili (vedi tabella); si ritiene pertanto che nel maiale,
nei paesi asiatici a stretto contatto con l’uomo e i volatili, sia potuto avvenire
l’infezione del ceppo influenzale umano e del volatile con successivo
riassortimento (shift).
Nel 1997 a Hong Kong il virus aviario H5N1 ha contagiato diverse persone a
seguito del contatto diretto con pollame infetto. Finora (2004) le persone
malate in seguito al contagio sono state 44 di cui 32 morti, tasso di mortalità
73%. Non si hanno notizie certe sulla eventuale trasmissione interumana di
H5N1 . Tale evenienza non può essere esclusa per il futuro e in tal caso questo
nuovo virus potrebbe scatenare una pandemia a mortalità elevatissima. Lo
studio del prodotto genico di questo virus ha dimostrato una intensa attività
della proteina NS1 nel limitare l’effetto antivirus delle citochine e
dell’interferon.

Cenni storici sull’influenza
influenza nell’uomo è una malattia epidemica a rapida diffusione. Nei
secoli passati sono state fatte drammatiche descrizioni di epidemie
influenzali, le cui cause sono state attribuite di volta in volta all’
“influenza delle stelle” (sec. XVI) e all’ “influenza del freddo” (sec. XVIII), a
significare sin da allora le caratteristiche più salienti di queste epidemie: la
periodicità di comparsa più breve rispetto alle altre malattie epidemiche (2-4
anni) ed il picco massimo di contagiosità e recrudescenza nei mesi freddi. La
ricerca scientifica dell’agente eziologico della malattia fu avviata da Pfeiffer
durante la pandemia del 1890. Egli isolò da soggetti ammalati un batterio che
erroneamente ritenne l’agente della malattia e che perciò classificò con il nome
di Haemophilus influenzae. Oggi si riconosce il ruolo che l’Haemophilus,
insieme allo stafilococco ed allo streptococco ß-emolitico, possono avere come
agenti responsabili di infezioni
secondarie nel corso della malattia.
Durante la grande pandemia
influenzale del 1918-1919, passata
alla storia con il nome di
“spagnola”, di eccezionale gravità
per l’entità dei decessi, le
numerose indagini scientifiche
esclusero che l’agente eziologico
potesse essere un batterio. A tale
proposito è da ricordare che due
autori italiani, Centanni e
Savunozzi dimostrarono che
l’agente della peste aviaria, che
attualmente risulta
antigenicamente correlato al virus
dell’influenza A, possedeva le
caratteristiche di un virus filtrabile.
Shope nel 1931, studiando
l’influenza del suino, stabilì una
similitudine epidemiologica e
sintomatologica tra tale malattia e
l’influenza dell’uomo, tanto che da
alcuni studiosi fu avanzata
l’ipotesi che l’influenza del suino
potesse originare da un virus
L’

umano. Durante la pandemia del 1933, il virus dell’influenza fu isolato a
Londra da Smith, Andrew e Laidlaw. Questi autori infettarono il furetto per via
intranasale con il lavaggio nasofaringeo di ammalati di influenza, provocando
nell’animale la malattia, riuscirono a trasmetterla da animale ad animale e
dimostrarono la neutralizzazione dell’essudato infetto con il siero di
convalescenti di influenza. La proprietà caratteristica del virus influenzale di
agglutinare le emazie di animali di specie diversa con la possibilità, quindi, di
valutare la presenza e la quantità dei virioni, e la facile coltivazione in embrioni
di pollo hanno permesso di intraprendere lo studio di questi virus in anni in cui
le tecniche di coltura di cellule in vitro non erano perfezionate, nè si
conoscevano le tecniche necessarie per la coltivazione e lo studio della gran
parte dei virus successivamente isolati.

Cenni epidemiologici sull’influenza
ella pandemia 1918-19 il numero dei morti nel mondo raggiunse i 20
milioni, con un’alta percentuale tra i giovani adulti; nessun popolo fu
risparmiato. Negli Stati Uniti, la cui popolazione, a differenza di quella
europea subì meno le conseguenze indirette degli eventi bellici, vi furono
cinquecentomila decessi. L’eccezionale virulenza del virus della spagnola non
si è ripetuta nelle pandemie successive. Nella pandemia 32 “asiatica” del 1957-
58 (sottotipo H2N2), più grave delle pandemie del 1946 (sottotipo H1N1) e del
1968 (sottotipo H3N2), il numero dei morti negli Stati Uniti raggiunse
settantamila unità, il 14% rispetto ai decessi della pandemia del 1918. Dal
punto di vista epidemiologico l’influenza oggi è l’unica malattia la cui
presenza in una comunità civile può essere messa in evidenza dalla variazione
statistica dell’indice di mortalità. In altri termini l’epidemia influenzale tende
ad incrementare la mortalità da altre cause. La severità dell’epidemia
“spagnola” e la periodicità frequente della comparsa di nuove epidemie ha
indotto l’Organizzazione Mondiale della Sanità ad organizzare centri
di sorveglianza epidemiologica, al fine di individuare i nuovi
ceppi virali responsabili di nuove epidemie e nel
timore della ricomparsa di un virus particolarmente
virulento. Nel gennaio 1976 un ceppo di virus
influenzale del suino venne isolato dal
cadavere di un soldato morto per
influenza a Fort Dix nel New Jersey
(U.S.A.) e da altri cinque pazienti. La
somiglianza sierologica del ceppo
influenzale suino isolato a Fort Dix con
il ceppo del virus responsabile della
pandemia del 1918, desunto da studi su
sieri di persone anziane, fece temere alle
autorità sanitarie degli
Stati Uniti la
comparsa di una
pandemia di particolare
gravità quale era stata la
spagnola. Fu organizzata una
campagna di vaccinazione di
emergenza che avrebbe dovuto
interessare l’intera popolazione
statunitense.
N

Nonostante gli sforzi fatti risultarono vaccinate soltanto 35 milioni di persone.
Sebbene tale campagna risultò in seguito non necessaria, in quanto il ceppo
influenzale New Jersey fu rapidamente sostituito con il ceppo Victoria, questa
eccezionale esperienza permise tuttavia di acquisire alcuni dati relativi alla
vaccinazione: la difficoltà logistica di vaccinare in breve tempo una intera
popolazione, anche se appartenente al Paese più ricco di risorse finanziarie e
tecnologiche, e l’osservazione che come conseguenza della vaccinazione un
soggetto su centomila vaccinati presentava una complicazione neurologica, una
polineurite: la sindrome di Guillain-Barré, con una incidenza sei volte
superiore a quella della popolazione non immunizzata dello stesso periodo.

Profilassi dell’influenza
a profilassi dell’influenza ad opera dell’immunizzazione attiva supplisce,
anche se solo in parte, alla mancanza di strumenti terapeutici adatti per la
cura della malattia. I vaccini attualmente usati sono polivalenti e
preparati con i ceppi virali responsabili delle pandemie in atto o con la variante
antigenica isolata che si prevede possa essere l’agente 33 responsabile di una
nuova pandemia. La composizione di questi vaccini viene di anno in anno
allestita su raccomandazione delle autorità sanitarie dei vari Paesi, in accordo
con i dati epidemiologici acquisiti dall’Organizzazione Mondiale della Sanità.
Ad esempio in Italia, negli U.S.A. ed in altri Paesi europei il vaccino per l’anno
1985-86 era costituito dal sottotipo A/Cile 1/83 (variante H1N1), A/Filippine
2/82 (variante H3N2) e da una variante dell’influenza B, il B URSS 100/83.
Attualmente, anno 1997-98, è costituito da A/Sydney 5/97 (H3N2 Austalia), A/
Beijing 262/95 e da B/Beijing 184/93. Essi contengono virus cresciuti in
membrana corioallantoidea di embrioni di pollo parzialmente purificati ed
inattivati con formaldeide; producono un livello di anticorpi antiemagglutinina
tale da proteggere il 70% dei vaccinati con una durata protettiva media di un
anno. Le reazioni che il vaccino
può dare sono limitate ad eritemi
ed indurimenti nel sito
dell’inoculazione. Reazioni
rarissime sono la febbre ed una
sintomatologia simile a quella di
una influenza clinicamente
attenuata, quali mialgie,
spossatezza e sensazione di
freddo.
Tali reazioni si manifestano
soprattutto nei bambini di età
non superiore a 6 anni con una
incidenza che può raggiungere il
10-20%. Questi effetti
collaterali, che in passato erano
attribuiti alla presenza di
proteine inquinanti dell’uovo
presenti nel vaccino, persistono
anche nei vaccini odierni,
preparati con virus purificato
con la centrifugazione in
gradiente di densità, tecnica che
L

elimina la gran parte delle proteine non virali. Queste reazioni, che iniziano 6-
12 ore dopo la vaccinazione, persistono per 1-2 giorni; oggi si ritiene che esse
siano il risultato di un’attività similendotossica dovuta alle lipoproteine della
membrana pericapsidica. In effetti, in vaccini preparati con subunità virali
(agglutinina e neuraminidasi), queste reazioni insorgono con una frequenza
molto inferiore. Ciò non toglie che reazioni anafilattiche si possano avere in
individui con ipersensibilità alle proteine dell’uovo.
Di norma la vaccinazione si attua con una dose singola di vaccino che contiene
in totale 300 unità emagglutinanti. Una seconda dose viene raccomandata
quando nel vaccino è contenuto un sottotipo virale con il quale il vaccinato non
è venuto precedentemente in contatto. Sono inoltre sotto sperimentazione
clinica preparati con componenti virali, ottenuti dopo rottura dei virus con
detergenti e successivo isolamento degli antigeni superficiali: l’agglutinina e la
neuraminidasi. Questi vaccini, preparati con antigeni purificati, dovrebbero
aumentare la risposta anticorpale oltre ad essere privi di effetti tossici.
Un altro tipo di vaccino, in via sperimentale da qualche anno, è costituito da
ceppi virali attenuati nell’infettività, selezionati a mezzo di passaggi seriali a
bassa temperatura in embrioni di pollo o colture di cellule (mutanti
condizionali temperatura-sensibili) ed inoculati per via intranasale. Questi
vaccini inducono una buona risposta anticorpale tipo IgA nel secreto
respiratorio oltre che di immunoglobuline sieriche. Purtroppo il tempo
necessario per selezionare questi ceppi ed avviarli alla sperimentazione clinica
è tale da poter rendere inattuabile l’uso del vaccino sperimentato.
Finora non è stata presa in considerazione una immunizzazione massiva che ha
dei limiti, sia per il breve periodo di immunizzazione assicurata dal vaccino
che per i problemi collegati all’organizzazione della campagna di
somministrazione, che del resto risultano già notevoli per assicurare la
vaccinazione nei soggetti ad alto rischio. La vaccinazione viene attualmente
raccomandata ai soggetti con malattie croniche dell’apparato respiratorio,
cardio-circolatorio e renale, diabete mellito ed altre malattie dismetaboliche,
nonchè per gli anziani di età superiore ai 65 anni, poichè soprattutto questa
classe di età ha risentito dell’aumento di mortalità durante le ultime pandemie
influenzali. Per quel che riguarda la sindrome di Guillain-Barré il rischio può
considerarsi trascurabile rispetto al rischio associato all’influenza nei soggetti
per i quali è indicato il vaccino: Può essere presa in considerazione la
vaccinazione del personale sanitario nel caso di insorgenza di un nuovo
sottotipo virale che dovesse comparire nel prossimo futuro.
Il problema della vaccinazione di massa è legato alla possibilità di produrre nei
prossimi anni vaccini di lunga durata che coprano un’ampia gamma di antigeni
di superficie. Esso dipende dalla risposta ad un enigma biologico non ancora
risolto, e cioè se la variazione antigenica dei virus ha una potenzialità illimitata

nel senso che esprime sempre nuovi ceppi mutanti all’infinito o se il numero
dei mutanti è limitato ad una serie di antigeni che si ripetono in ritorni ciclici.
Nella prima ipotesi l’immunizzazione di massa può accelerare addirittura la
comparsa selettiva di mutazioni nuove, mentre nella seconda ipotesi si può
sperare in un vaccino a largo spettro antigenico, tale da rappresentare una
barriera immunogena completa alla diffusione dei virus influenzali. Ancora per
quel che riguarda la profilassi dell’influenza, un chemioterapico alquanto
efficace per la prevenzione dell’influenza di tipo A è l’amantadina alla dose
150-200 mg pro die. Questi dosaggi somministrati in soggetti sani a rischio di
infezione (ad esempio personale ospedaliero durante ospedalizzazione di malati
di influenza) o 35 pazienti immunodepressi, può conferire una protezione
durante i giorni di somministrazione, paragonabile a quella del vaccino. È
evidente che la profilassi con l’amantadina deve essere considerata temporanea
e in attesa della profilassi vaccinale. Il farmaco è attivo e selettivo nel
proteggere dall’influenza di tipo A, ma non per l’influenza dovuta al virus di
tipo B.

Generalità sull’influenza
linicamente l’influenza è una malattia che si manifesta a carico delle
prime vie respiratorie, provocando una tracheite acuta con lesioni e
distruzione dell’epitelio ciliato da parte del virus. (naso, gola, bronchi) e
malessere generalizzato. Durante i primi due giorni di malattia, l’epitelio
necrotico si disintegra e si stacca, leucociti migrano dai capillari alla mucosa e
nelle vie respiratorie si forma un essudato di leucociti, di debris necrotico e di
muco. Il periodo di incubazione, di uno o due giorni, è caratterizzato da
cefalea, malessere e brividi di freddo. Esistono vari tipi di virus influenzali ma
quelli che interessano l’uomo sono principalmente di tipo A e di tipo B. I virus
influenzali sono in grado di modificare frequentemente le proprie
caratteristiche genetiche, così da non essere riconosciuti dal sistema
immunitario dell’organismo infettato. Per tale motivo ad ogni nuova epidemia
stagionale, anche chi aveva contratto l’influenza o effettuato la vaccinazione
nell’anno precedente non è protetto dai nuovi ceppi di virus circolanti.
Il contagio dell’influenza avviene attraverso le particelle virali contenute nelle
secrezioni nasali e nella saliva: per via aerea, tramite le goccioline di saliva
provenienti dalla tosse o dagli starnuti dei soggetti affetti; per via cutanea, per
esempio, attraverso le mani venute a contatto con le secrezioni nasali infette; o
attraverso oggetti infetti, come bicchieri o posate utilizzate in comune.
I più comuni sintomi dell’influenza sono: febbre (caratteristica peculiare e
caratterizzante di questa malattia) ad esordio rapido (38-40 °C nelle prime 24
C

ore), ostruzione nasale, infiammazione faringea, tosse (inizialmente secca, che
può peggiorare fino a divenire produttiva), malessere generale, cefalea, dolori
articolari e muscolari diffusi, evidenti soprattutto agli arti inferiori, sonnolenza,
perdita d’appetito e congiuntivite. nell’uomo può presentarsi in forma lieve o
grave. Può causare un peggioramento di patologie croniche preesistenti.
Cefalea diffusa mialgie ai lombi e alle estremità sono frequenti nell’adulto, ma
meno marcate nel bambino. Nei bambini, in particolare, possono essere spesso
presenti sintomi gastro-intestinali (nausea, vomito, diarrea) che solitamente
durano da 3 a 6 giorni. La febbre decade al 3°-4° giorno e segue una rapida
convalescenza, che spesso in individui adulti, è accompagnata da leggera
prostrazione e a difficoltà di concentrazione. Sono possibili, inoltre,
complicanze anche gravi, frequenti nelle persone anziane, quali polmonite ed
insufficienza respiratoria, e decessi. Molte complicanze sono associate a
sovrainfezioni batteriche e possono essere sospettate se la febbre ed i sintomi
persistono dopo quattro o cinque giorni dall’inizio della malattia. Rarissime
risultano, nelle recenti epidemie, le polmoniti primarie da virus che, dai dati
acquisiti dal 1918-19, si ritiene siano state più frequenti durante l’epidemia
spagnola, volendosi vedere in questo una maggiore patogenicità del virus
responsabile. Tuttavia anche per la spagnola è stato accertato che la maggior
causa di morte fu dovuta a complicazioni polmonari provocate da infezioni
batteriche secondarie.
Come per molte altre malattie da virus l’influenza presenta un ampio spettro
nelle manifestazioni cliniche. Anche se le ragioni di questa ampia variazione
sintomatologica sono poco conosciute, esse appaiono abbastanza correlate allo
stato del paziente ed a preesistenti disturbi dell’apparato cardiocircolatorio,
vascolare e respiratorio. La variazione nella frequenza di morbilità e mortalità
dell’influenza, riscontrata da una pandemia all’altra, hanno fatto pensare a
mutazioni genetiche correlate alla virulenza del virus anche se non è stato
dimostrato in questo un gene specifico o una costellazione di geni responsabili
della virulenza stessa.
La diagnosi è generalmente sintomatica, sebbene il virus influenzale possa
essere individuato con esami di laboratorio, generalmente non necessari se non
a scopo epidemiologico. Esami ematici o radiologici del torace sono richiesti
dal medico in caso di sospette complicanze.
La terapia dell’influenza consiste in permanenza a letto, somministrazione di
antipiretici per la febbre, anticongestionanti e antistaminici per l’ostruzione
nasale, sciroppi per la tosse. Non sono necessari gli antibiotici giacché si tratta
di malattia virale; in caso di accertata sovrainfezione batterica, tuttavia,
possono essere prescritti dal medico curante. I farmaci antivirali (oseltamivir,
zanamivir) possono essere usati in particolari circostanze per abbreviare il
corso dell’influenza e prevenire l’insorgenza di complicanze. L’arma più

efficace contro l’influenza è la vaccinazione, effettuabile all’inizio di ogni
epidemia stagionale.
Relativamente all’alimentazione, infine, in caso di influenza è importante
assumere abbondanti quantità di liquidi e seguire una dieta nutriente e leggera
(utili bevande calde come il classico brodo di pollo, verdure di stagione e frutta
come mele cotte e spremute di agrumi, carni bianche e pesce). Evitare di
assumere latticini, poiché determinano ispessimento delle secrezioni mucose.
Tra i fattori non favorevoli di sviluppo e diffusione del virus influenzale, poi, vi
sarebbe l’umidità. Secondo ricercatori dell’Oregon State University, infatti,
l’umidità non favorisce la sua diffusione e quando il suo valore assoluto è
basso il patogeno sopravvive più a lungo e i tassi di trasmissione aumentano:
ciò che accade, generalmente, nei mesi di gennaio e febbraio. Studi precedenti,
invece, si erano soffermati sui valori dell’umidità relativa che, però, varia con
la temperatura, mentre l’umidità assoluta indica la quantità di acqua presente
nell’aria indipendentemente dalla temperatura stessa. La ricerca (pubblicata su
PNAS) ha valutato nuovamente i dati di uno studio del 2007 (pubblicato su
Plos Pathogens) che aveva individuato un lieve legame fra trasmissione
dell’influenza e l’umidità relativa. Sostituendo nei modelli di analisi i valori di
umidità relativa con quella assoluta è stata confermata, appunto, sia una
“correlazione sorprendentemente forte” tra l’umidità assoluta e il virus
influenzale sia che “quando l'umidità assoluta è bassa la sopravvivenza del
microrganismo risulta prolungata e i tassi di trasmissione aumentano”.
Relativamente, infine, al meccanismo di penetrazione del virus dell’influenza
stagionale nelle cellule umane, è stata di recente studiata in particolare
l’attività della polimerasi virale, enzima catalitico della replicazione del DNA
virale, sottraendo una piccola porzione, o cappuccio (cap) alle molecole di
RNA dell’ospite, attaccandola alle proprie. I ricercatori del gruppo di Rob
Ruigrok e Stephen Cusack dell’European Molecular Biology Laboratory e
dell'Università Joseph Fournier (Francia) hanno scoperto, così, che la parte
della subunità chiamata PA è responsabile del taglio del cappuccio dell’mRNA
dell’ospite. Questi risultati aprono la strada a potenziali nuovi target contro i
virus influenzali ed a nuovi farmaci mirati giacché il PA potrebbe diventare un
bersaglio promettente per nuovi antivirali: agendo su questa parte della
polimerasi, infatti, si potrebbe bloccare l’infezione in quanto il virus non
sarebbe più in grado di moltiplicarsi.

La nuova influenza da virus A/H1N1
uando virus influenzali di differenti specie animali infettano i suini, i
virus possono andare incontro a fenomeni di “riassortimento” e nuovi
virus che sono un mix di virus umani/aviari/suini possono emergere. Nel
corso degli anni, sono emerse diverse varianti di virus influenzali suini; al
momento, nei maiali sono stati identificati 4 sottotipi principali di virus
influenzali di tipo A: H1N1, H1N2, H3N2 e H3N1. Comunque, la maggior
parte dei virus isolati recentemente nei maiali sono stati H1N1.
Le analisi genetiche mostrano che il ceppo incriminato di influenza suina è una
mescolanza mai vista prima tra virus aviario, suino e di essere umano.
Nell’uomo infezioni da virus influenzali suini sono state riscontrate
occasionalmente fin dagli anni ‘50 e sono legate ad esposizione e contatti
ravvicinati (1-2 metri) con
suini, ma il nuovo virus
A(H1N1) si è ora adattato
all’uomo ed è diventato
trasmissibile da persona a
persona.
Il virus della nuova influenza
suina pandemica A/H1N1 può
infettare facilmente i maiali e,
quindi, va evitato il più
possibile il contatto tra
persone malate e animali per
non favorire l’ulteriore
diffusione del virus e la sua
evoluzione, ovvero
l’insorgenza di ceppi più
pericolosi. Secondo uno studio
pubblicato sul Journal of
General Virology da Thomas
Vahlenkamp del Friedrich
Loeffler Institut di Greifswald-Insel Riems in Germania, il virus A/H1N1 ha
mostrato di potersi diffondere rapidamente tra i maiali. Sebbene si temesse che
il virus A/H1N1 potesse essersi diffuso nelle prime fasi dell'’epidemia dal
contatto tra animali e uomini, non ci sono prove che i maiali siano coinvolti
nella diffusione dell'influenza suina. Così gli esperti tedeschi hanno testato le
capacità di A/H1N1 di infettare i maiali, contagiandone tre e poi mettendoli in
un piccolo allevamento con altri suini e con polli. Mentre i polli non risultano
contagiati, nel giro di quattro giorni tutti i maiali presenti nella “stalla
Q

sperimentale” si sono ammalati. Lo studio, pertanto, sostiene che i maiali si
ammalano facilmente e rapidamente di influenza suina e bisogna evitare il
contatto uomo-suino in casi a rischio onde evitare l’ulteriore diffusione ed
evoluzione di A/H1N1 che trova proprio nei maiali un naturale serbatoio ove
modificarsi e combinarsi con altri virus, divenendo potenzialmente più letale.
Il ceppo influenzale H1N1 è suscettibile ad alcuni inibitori delle
neuraminidasiche colpiscono la fase precoce dell’infezione ma risulta, invece,
resistente a diversi adamantani. È opinione comune che le donne gravide siano
a rischio di complicazioni dell’influenza, soprattutto nel terzo trimestre, e fra
queste complicazioni figura la mortalità, anche se i dati in merito sull’influenza
suina sono limitati. Sia in queste pazienti che in altri soggetti a rischio di
complicazioni, il trattamento con inibitori delle neuraminidasi è consigliato
anche a scopo di chemioprofilassi e deve essere iniziato entro 48 ore dalla
comparsa dei sintomi influenzali. Si tratta di farmaci non particolarmente
teratogeni nella razza umana, ma la loro sicurezza e metabolizzazione non è
uniforme fra i singoli medicinali e, quindi, potrebbero sussistere alcune
indicazioni preferenziali. Essi, comunque, non costituiscono controindicazione
all’allattamento al seno che, anzi, va proseguito per via delle note proprietà
antinfettive del latte umano (Can Med Assoc J onljne 2009, pubblicato il
15/6/09).
I sintomi della nuova influenza umana da virus A(H1N1) sono simili a quelli
della “classica” influenza stagionale. Alcune persone hanno manifestato anche
raffreddore, mal di gola, nausea, vomito e diarrea.
i virus della nuova influenza umana da virus A(H1N1) non sono trasmessi dal
cibo e si sottolinea come mangiare carne maneggiata in maniera appropriata,
carne cotta e prodotti a base di carne suina non comporta alcun rischio.
Cuocere la carne a temperatura interna di 70-80° gradi uccide il virus
dell’influenza, così come gli altri batteri e virus, al pari della stagionatura.
Le persone con influenza umana da nuovo virus A(H1N1) sono da considerare
potenzialmente contagiose per tutto il periodo in cui manifestano sintomi,
generalmente per 7 giorni dall’inizio della sintomatologia, più il giorno che
precede l’insorgenza dei sintomi. I bambini, specialmente quelli più piccoli,
possono potenzialmente diffondere il virus per periodi più lunghi.
Per la diagnosi di tale influenza è necessario raccogliere un campione di
secrezioni respiratorie (tampone nasale o faringeo) entro i primi 4 – 5 giorni
dall’inizio dei sintomi (quando è maggiormente probabile che la persona
elimini i virus). Comunque, alcune persone e in particolar modo i bambini
possono eliminare il virus influenzale per 10 giorni e più. L’identificazione del
virus richiede l’invio del campione ad un laboratorio di riferimento. È il
medico ad indirizzare l’eventuale caso sospetto al laboratorio di riferimento.

Il panico si è scatenato in quanto l’H1N1 possiede alcune caratteristiche
molecolari molto simili al ceppo della famigerata “spagnola” del 1918-19;
inoltre, ciò che non fa escludere una pandemia severa è il fatto che sembra
uccidere non i bersagli “tradizionali” bensì gli adulti dotati di un sistema
immunitario efficiente.
Il virus, in effetti, essendo corredato di Rna e privo di Dna non ha di fatto il
“correttore di bozze” costituito dalla “banca dati” per cui in fase di replicazione
può facilmente commettere errori intrinseci e, addirittura, può aggiungerli ad
errori di “copiatura” di elementi provenienti dal suo esterno. In termini di
probabilità, tuttavia, nel giro di qualche decennio, le mutazioni possono
renderlo adattabile ai recettori delle cellule umane o di qualsiasi altra specie
animale: in tal caso la strategia riproduttiva del virus vince e condanna la
strategia immunitaria del paziente zero. Ma, oltre a tale eventualità, esiste
anche una seconda via: una cellula può essere infettata da un insieme di due
virus, corredati da un genoma che consente loro di scambiarsi frammenti di
informazione genetica, dal cui mix si originano i virus ibridi (che, per fortuna,
sono in termini di probabilità difficilmente in grado di farsi accogliere nelle
cellule umane senza scatenare un allarme del sistema immunitario.
L’H1N1 non è un virus nuovo ma circola tra gli umani da circa 90 anni, dai
tempi della famigerata Spagnola, ed è il più diffuso nel nord del pianeta. Venne
isolato nel 1933 ed è riapparso sulla scena più volte, tanto che da decenni il
comune vaccino antinfluenzale stagionale lo contiene. Scomparso, poi, dal
1957 al 1976, avrebbe continuato a circolare nei maiali e sarebbe tornato ad
infettare l’uomo nel 1977, in circostanze piuttosto “misteriose”;
successivamente ha subito ulteriori mutazioni e riarrangiamenti, dando origine
praticamente a tutti i principali sottotipi oggi in circolazione ed a ceppi
piuttosto ibridi sul piano genetico, come appunto quello messicano, che
contiene sequenze di origine suina, aviaria ed umana. È questo mix a renderlo
nuovo ed a far temere che possa essere un nemico impegnativo per il sistema
immunitario dell’uomo: i virus, infatti, sono pericolosi nella misura in cui
cambiano profilo antigenico, non venendo riconosciuti dal sistema
immunocompetente, e, soprattutto, nel caso in cui acquisiscono la capacità di
innescare una particolare risposta infiammatoria sistemica, definita dagli autori
anglosassoni “tempesta di citochine”.
Grazie all’invenzione delle colture cellulari ed alla scoperta che il virus
influenzale si moltiplica nelle uova di pollo embrionale, durante la Seconda
Guerra Mondiale fu messo a punto nel 1944 negli Stati Uniti il primo vaccino
antinfluenzale.
Il progresso delle conoscenze immunologiche, virologiche, genomiche ed
epidemiologiche, nonché delle tecnologie di manipolazione dei microrganismi

e di produzione industriale hanno reso sempre più sicuri, calibrati ed efficaci i
vaccini.
I nati del 1957 sono i più protetti perché questo ceppo influenzale è simile a
quelli che circolavano negli anni 40 e 50 del secolo scorso: una particolarità
che lo rende più dannoso per la società, almeno sotto il profilo economico.
Certo, però, non è come il virus dell’Aviaria, il cui indice di mortalità era del
60%, ma si diffonde a velocità altissima e si trasmette da persona a persona: un
effetto devastante sarebbe se i due virus si combinassero. Relativamente alla
ricombinazione con i virus stagionali, poi, non vi sono ancora evidenze ma
certamente è un evento possibile, soprattutto nell’emisfero sud, dove la
stagione dell’influenza è in corso.

Parte Seconda
La Nuova Influenza Suina Pandemica

Epidemiologia
l 2 aprile 2009 a Perote nello Stato di Veracruz sulla costa del golfo del
Messico è accertato il “paziente 0”, il primo caso di contagio: è un bambino
di quattro anni, che fortunatamente guarisce.
Il “paziente zero”, in effetti, è soprattutto elemento di studi epidemiologici,
mentre per i virologi è più importante trovare e codificare la formula
aggiornata del virus.
Undici giorni dopo, invece, il 13 aprile, si verifica la prima morte accertata per
febbre suina, quella della trentanovenne Adela Maria Gutiérrez Cruz, deceduta
nello Stato di Oaxaca a sud di Città del Messico.
Il 25 aprile 2009 sono già 20 i morti accertati in Messico su 1.004 casi di
contagio da nuovo ceppo dell’influenza (comunicato del ministro della Sanità
messicano José Angel Córdova) e sono ben 40 i decessi con indagini in corso
per stabilire se vadano attribuiti all’influenza suina. Le autorità di Città del
Messico, dove è accertato il maggior numero di contagi, decidono la
sospensione di tutte le attività pubbliche e la chiusura di scuole, musei,
biblioteche e sale cinematografiche e teatrali.
Alla stessa data, poi, risulta che il contagio ha superato la frontiera con gli Stati
I

Uniti dove, secondo l’Oms, si registrano otto casi accertati. Le analisi in
territorio statunitense, inoltre, confermano quelle dell’Oms, e cioè che il virus
sembra essere lo stesso negli Stati Uniti e in Messico ma non è chiaro il motivo
per cui sia così letale in Messico mentre negli USA non abbia causato vittime.
In pochissimi giorni gli Stati Uniti diventano la seconda area più colpita:
almeno 28 casi accertati a New York, 11 in California, 2 in Texas, 2 in Kansas
e uno in Ohio. Secondo il sindaco di New York Michael Bloomberg, inoltre, in
una sola scuola del quartiere Queens potrebbero essere oltre 100 gli studenti
colpiti.
Nel contempo, il fatto che la gran parte dei decessi riguardi persone tra i 25 e i
45 anni fa già pensare al rischio di una pandemia, in considerazione del fatto
che le influenze stagionali tendono, invece, a colpire gli anziani e i bimbi
piccoli. Anzi, secondo non pochi esperti (come, ad esempio, il direttore del
Centro di controllo e prevenzione delle malattie di Atlanta, Richard Besser) è
probabilmente già troppo tardi per contenere una nuova epidemia.
L’allarme, intanto, è già esteso in tutti i Paesi latinoamericani (solo in
Colombia sono segnalati 9 casi di contagio), dove sono aumentati i controlli
negli aeroporti e sono attivati piani sanitari di emergenza per evitare il
contagio. Anche in Nordamerica sono segnalati 6 casi in Canada, mentre
l’allarme inizia a diffondersi ovunque. In Nuova Zelanda, ad esempio, il
ministro della Sanità Tony Ryall dichiara di temere il contagio (confermato
alcuni giorni dopo) per 10 studenti rientrati di recente dal Messico. In Israele è
confermato oggi un primo caso di contagio di un giovane rientrato la settimana
precedente dal Messico. Una cinquantina di casi sospetti e messi sotto
osservazione sono in Australia il cui Governo, come quello neozelandese,
comunque impone strette misure di controllo sui voli provenienti dalle
Americhe. Misure analoghe sono prese in Giappone, dove però non vi sono
segnalazioni di casi sospetti. In Corea del Sud, invece, è sotto esame una donna
di 51 anni che presenta sintomi d’influenza al ritorno dal Messico.
In Cina, secondo il rappresentante locale dell’Oms Hans Troedsson, non ci
sono casi confermati e neppure probabili di contagio da febbre suina. Tuttavia,
le autorità indagano su numerose persone con sintomi sospetti, compresi un
centinaio di ragazzi di una scuola nella provincia dello ShaanXI, chiusa per
precauzione.
Per quanto riguarda l’Europea, è confermato un primo caso di contagio in
Spagna, dove sono sotto osservazione altre 18 persone rientrate di recente dal
Messico. In Francia, invece, hanno esito negativo a Tourcoing, nel nord del
Paese, gli esami su una famiglia da poco tornata da un viaggio in California
con sintomi sospetti, così come quelli su un altro paziente nell’area di Parigi.
Casi sospetti vi sono anche in Danimarca, Germania, Grecia, Irlanda,
Repubblica Ceca e Svezia. Anche in Italia i primi esami sul caso sospetto di

una donna a Venezia risultano negativi, ma sono in corso controlli più
approfonditi.
A Bruxelles, intanto, la Commissione europea chiede ed ottiene per giovedì la
convocazione di un vertice straordinario dei ministri della Sanità mentre il
commissario alla Sanità Androulla Vassiliou partecipa alla riunione a
Lussemburgo dei ministri degli Esteri e sottolinea che sono attivi tutti i
meccanismi per aumentare la sorveglianza e per ridurre i potenziali rischi di
contagio.
Negli Stati Uniti, invece, è dichiarato lo stato d’emergenza, definito dal
segretario per la Sicurezza nazionale Janet Napolitano una procedura standard
per accelerare le operazioni di prevenzione.
Nel contempo, circa 12 milioni di dosi dei farmaci antinfluenzali Tamiflu e
Relenza sono in procinto di essere consegnati agli Stati in cui si stima la
sussistenza di una condizione di potenziale bisogno nel breve termine.
Il grado di allerta, intanto, dal livello tre di sei (trasmissione da uomo a uomo
assente o molto limitata) è innalzato il 28 aprile dal comitato degli esperti al
grado 4 (consistente aumento della trasmissione da uomo a uomo). Tra l'altro,
un caso del genere è stato accertato in Messico, unico Paese dove finora ci
siano stati morti.
Secondo i vertici dell’Oms (vicedirettore generale Keiji Fukuda), comunque,
tale istituzione è pronta ad affrontare un’eventuale pandemia (dal greco antico
pan-demos, “tutto il popolo”) grazie alla preparazione degli ultimi cinque anni
contro il virus H5N1 (influenza aviaria). L’Oms, inoltre, è in contatto con altri
centri specializzati nell’eventualità si renda necessario mettere a punto un
vaccino.
In effetti, “il cambiamento a una fase più alta dell’allerta indica che la
probabilità di una pandemia è salita, ma non che una pandemia sia inevitabile”
(comunicato ufficiale Oms).
Data la diffusione del virus, giunto in Paesi anche molto lontani dal Messico,
contenere lo scoppio della malattia non sembra più possibile e l’accento viene
posto, conseguentemente, sulle misure di mitigazione. A tal proposito, in
particolare, l’Oms sollecita i Governi a prendere rapidamente tutte le misure
necessarie per scongiurare la proliferazione dell’epidemia fino al livello
pandemico, anche se non raccomanda la chiusura delle frontiere né restrizioni
ai viaggi.
All’inizio del mese di maggio sono confermati un caso in Italia, due in Francia
e la presenza del virus in Cina e in Corea del Nord mentre la presenza
dell’influenza è confermata in 17 Paesi.
Il caso italiano, in particolare, accertato nei campioni biologici inviati
all’Istituto superiore di sanità a Roma, riguarda un cinquantenne di Aulla
(ricoverato in ospedale a Massa dopo essere tornato il 23 aprile da un viaggio

in Messico) guarito e già dimesso dall’ospedale, mentre danno esito negativo
gli esami virologici effettuati su quanti erano entrati in contatto con
l’ammalato.
In Cina, in un albergo di Hong Kong, il Metropark Hotel, circa trecento
persone, tra ospiti e dipendenti, sono messe sotto osservazione dopo che è
risultato positivo al test dell’AH1N1 un giovane messicano arrivato due giorni
prima su un aereo proveniente da Città del Messico e che aveva fatto scalo a
Shanghai. Il Governo cinese, inoltre, conferma che per una settimana sono
tenute sotto controllo le persone presenti nell’albergo, chiede a quanti si
trovavano sullo stesso aereo di presentarsi alle autorità sanitarie per controlli e,
al tempo stesso, annuncia la sospensione dei voli da e per il Messico.
Appena una settimana dopo sono 2.217 i casi di influenza A/H1N1 nel mondo,
mentre i decessi sono saliti a 44, secondo il Centro europeo per il controllo
delle malattie (Ecdc) che registra 17 nuovi contagi accertati in laboratorio nei
Paesi europei di cui cinque confermati in Italia. I Paesi più colpiti si
confermano il Messico (1.112 casi e 42 morti), gli Usa (745 e 2 decessi) e il
Canada (201 casi accertati).
A fine maggio secondo l’Organizzazione mondiale della sanità (che prende in
considerazione soltanto i casi ufficialmente notificati e confermati in
laboratorio) sfiorano quota 13.000 i casi dell’influenza A/H1N1 segnalati nel
mondo in quarantasei Paesi e il numero dei decessi è a 92. La stragrande
maggioranza dei contagi è registrata nel Nordamerica, epicentro dell’epidemia.
Gli Stati Uniti segnalano il più alto numero di infezioni (6.764) di cui 10 letali.
In Messico sono registrati 4.174 contagi, 80 dei quali mortali. Seguono il
Canada (921 infezioni) e il Giappone (350).
Nel frattempo si segnala un’impennata in Gran Bretagna con 47 nuovi casi di
debole intensità registrati (44 in una scuola presso Birmingham) in sole 24 ore.
Il Governo di Singapore, intanto, conferma la registrazione del primo caso di
influenza relativo ad una ragazza di 22 anni tornata da New York con un volo
aereoe messa in quarantena. Nello stesso tempo le autorità sanitarie greche
hanno annunciato un terzo caso di influenza, aggiungendo che si stanno
vagliando altri quattro casi sospetti. In molti aeroporti del mondo, intanto, si
intensificano i controlli avvalendosi anche di telecamere termiche.
L’11 giugno l’Oms porta il livello a 6 su 6 dichiarando il periodo pandemico
della nuova influenza, cioè l’aumentata e prolungata trasmissione del virus
nella popolazione in numerosi Paesi del mondo.
Allerta per diffusione, non per gravità: l’Oms sottolinea, infatti, il carattere
moderato della pandemia. Il massimo livello di allerta per la nuova influenza,
dunque, “non è dovuto alla gravità clinica dei sintomi, ma alla grande
diffusione geografica del virus” (vice Ministro Ferruccio Fazio). Tale
valutazione è scaturita dal fatto che la maggior parte delle persone che ha

contratto la nuova influenza è guarita anche senza la necessità di terapia
farmacologica e ricovero ospedaliero. Si è visto inoltre, che nel complesso i
Servizi sanitari dei Paesi colpiti dalla nuova influenza A(H1N1) sono riusciti a
fronteggiare l’emergenza sanitaria. A tale data la nuova influenza, anche se
particolarmente contagiosa, sembra causare, soprattutto in persone
generalmente sane, una malattia leggera con sintomatologia simile a quella
dell’influenza stagionale. Non a caso la stessa Oms non raccomanda restrizioni
ai viaggi relazione ai focolai di influenza A (H1N1) ma invita le persone affette
da malattie come diabete, tumore o altre malattie croniche o donne in
gravidanza a rinviare prudentemente i viaggi internazionali e a non mettersi in
viaggio se malate. In ogni caso le raccomandazioni, chiaramente destinate a
tutti coloro che si recano in zone interessate dai focolai di influenza, non
esulano da quelle che il buon senso può indurre.
In generale, davanti alle statistiche sulla mortalità che vengono diffuse occorre
assumere un atteggiamento prudente e senza allarmismi anche perché
l’incremento delle morti sicuramente riferibile ad una sindrome influenzale non
può essere determinato sempre o con assoluta certezza.
Nel caso pandemico in corso, poi, il rapporto tra colpiti dal virus e morti non
ha raggiunto indici tali da giustificare un allarme generalizzato.
Basti pensare che solo in Italia lo scorso anno l’indice di mortalità è aumentato
di alcune migliaia di unità nel periodo in cui si era scatenata l’influenza.
Per capire quanto l’influenza incida direttamente sulle cause di morte è
necessario fare riferimento alla curva di mortalità attesa nel Paese in un anno.
In genere questa curva raggiunge il nadir nel periodo estivo e lo zenit nel
periodo invernale. In parole semplici se l’andamento sinusoidale, ma regolare,
della mortalità annua nella storia di un Paese si eleva in un picco nel periodo
coincidente con il diffondersi dell’influenza, allora si va lì a calcolare la
mortalità in eccesso e, dunque, è possibile riferire l’aumento dei decessi come
determinato dall’azione della forma influenzale. Ma si va anche ad esaminare
come e su chi il virus influenzale può essere responsabile di patologie più
gravi. Si tratta di dati di estrema importanza perché aiutano a discernere le
morti per infezioni sopraggiunte e sovrappostesi a infezioni preesistenti o su
organismi già indeboliti, da quelle causate direttamente dai danni prodotti a
carico dei polmoni talmente serie da causare la morte anche in soggetti giovani
e per il resto sani.
Sino a fine luglio questa operazione non è stata fatta in riferimento alla
pandemia di febbre suina o, almeno, non è stata effettuata secondo la prassi.
In mancanza di dati precisi, quindi, si può ritenere sia corretto parlare di forma
influenzale con risvolti letali tali da ingenerare allarmismo e da tenere in seria
considerazione ma in modo equilibrato.

A fine luglio la pandemia di nuova influenza risulta propagarsi a una velocità
senza precedenti (nota dell’Organizzazione mondiale della sanità). Il virus
H1N1, infatti, ha fatto in 6 settimane quello che altri virus fecero in 6 mesi,
diffondendosi a una ritmo mai visto prima. Questa situazione, precisa l’Oms,
rende impossibile per i Paesi coinvolti confermare con esami di laboratorio
tutti i casi segnalati. Ed è per questo che la stessa Oms dichiara che non fornirà
più i consueti bollettini con tutti i casi registrati nei vari Paesi e che si limiterà a
dare informazioni sulle zone recentemente interessate dall’infezione. A questo
punto un’ulteriore diffusione del virus è considerata inevitabile, sia all’interno
di Paesi già colpiti che in nuovi Paesi.
Il virus, ormai, è diffuso con circa 155.000 casi e 943 morti in 160 Paesi su 193
(dati ufficiali aggiornati al 25 luglio forniti dai Centri per il controllo delle
malattie di Stati Uniti Cdc ed Europa Ecdc e riferiti, naturalmente, ai casi
confermati): i casi reali, per i quali la diagnosi è in corso, sono, ovviamente,
ben più numerosi.
Contrariamente ai virus dell'influenza stagionale, che circolano in inverno,
quello della pandemia colpisce indipendentemente dalla stagione tanto
nell’emisfero sud del pianeta, dove in tale periodo è inverno, quanto
nell’emisfero nord. I più colpiti dalla pandemia restano gli Stati Uniti con circa
44.000 casi segalati dai Cdc (circa 3.000 in più confermati nella sola ultima
settimana!) e 302 morti.
Le infezioni sono molto numerose anche in Australia, con circa 16.000 casi, in
Messico (circa 15.000), Cile (circa 12.000), Gran Bretagna (oltre 11.000 casi e
30 morti) e Canada (oltre 10.000). A questi punti nevralgici dell’infezione,
sulla mappa della pandemia si aggiungono focolai in crescita in Thailandia
(oltre 5.100 casi), Giappone (oltre 5.000 casi), Perú (circa 3.000), Filippine
(circa 2.700), Nuova Zelanda (oltre 2.500), Germania (circa 2.500), Hong
Kong (oltre 2.200). Dopo Gran Bretagna e Germania, in Europa il terzo Paese
più colpito è la Spagna (oltre 1.500) seguita da Francia (oltre 600), Svezia
(390) e Italia (320). Il continente africano è il meno toccato dalla pandemia che
ha colpito soprattutto in Sudafrica (119) e Kenya (22). Secondo i dati riferiti da
Canada, Cile, Giappone, Gran Bretagna e Stati Uniti, i più colpiti sono stati
finora i ragazzi fra 12 e 17 anni. L’Oms, tuttavia, rileva che si comincia ad
osservare che le persone che hanno bisogno di ricovero e quelle che mostrano
le conseguenze più gravi sembrano essere più anziane.
Al 22 luglio in Italia, intanto, le misure di sorveglianza e controllo adottate
hanno consentito di limitare il numero di casi di influenza del nuovo virus a
320 e con solo 4 casi non riferibili a viaggi in aree affette.
Con tali dati e con il moderno sistema evoluto dei trasporti certamente una
delle preoccupazioni degli epidemiologi a riguardo è che le condizioni di
mobilità delle persone risulta oggi un cofattore pandemico determinante

rispetto al passato (ad esempio, ai tempi della Spagnola). In effetti, che il
mondo diventasse più piccolo con la possibilità di spostarsi rapidamente da un
capo all’altro del pianeta ha fatto un gran bene agli esseri umani ... ma anche ad
alcuni dei nostri peggiori nemici!
Le prospettive europee di pandemia A/H1N1 in autunno-inverno sono del 20%
di popolazione infettata (stima di Zsuzsanna Jakab, direttore dei Centri europei
per il controllo delle malattie ECDC nel corso del Consiglio dei ministri della
Salute europei in Svezia): numeri, in effetti, in forte crescita considerando che
a luglio poco meno dell’1% degli abitanti in Europa è alle prese con il virus.
Va considerato, infine, che se dovesse evolvere oggi un virus influenzale
aggressivo come la Spagnola e resistente ai farmaci, basti pensare alla temuta e
temibile influenza aviaria H5N1, basterebbero poche settimane, se non
addirittura pochi giorni, perché si diffonda in molte regioni del pianeta con
conseguenze potenzialmente catastrofiche.
FASI E LIVELLI DI RISCHIO INFETTIVO
FASE LIVELLO DI RISCHIO
FASE 1-2
INFEZIONI A PREVALENZA ANIMALE
PERIODO
INTERPANDEMICO
FASE 3
INFEZIONE NELL'UOMO
MA ASSENZA DI TRASMISSIONE
INTERUMANA (DA UOMO A UOMO)
FASE 4
POCHI CASI - LIMITATA
TRASMISSIONE INTERUMANA
IL VIRUS NON E' BEN ADATTATO
ALL'UOMO
FASE 5
DIFFUSIONE INTERUMANA ANCORA
LOCALIZZATA
IL VIRUS MIGLIORA IL SUO
ADATTAMENTO ALL'UOMO
IL VIRUS NON E' ANCORA
PIENAMENTE TRASMISSIBILE
PERIODO DI ALLERTA
FASE 6
AUMENTATA E PROLUNGATA
TRASMISSIONE NELLA POPOLAZIONE
GENERALE
PERIODO PANDEMICO
Fonte: CDC e Ministero Lavoro, Salute e Politiche Sociali - Direz. generale Prevenzione sanitaria

Attività istituzionale preventiva e di contrasto in Italia
al 24 aprile, giorno dell’allerta internazionale dell’Organizzazione
mondiale della sanità, il Ministero del Lavoro, della Salute e delle
Politiche Sociali ha adottato varie misure atte a fronteggiare sia gli
eventi epidemici che la pandemia influenzale da nuovo virus A/H1N1. in
particolare:
Il 24 aprile si riunisce di fatto l’Unità di Crisi finalizzata a predisporre le
misure di emergenza per fronteggiare i pericoli derivanti dalla influenza da
nuovo virus AH1N1.
Il 25 aprile sono allertati: la rete di controllo Influnet con i medici sentinella, in
collaborazione con l’Istituto Superiore di Sanità; la rete dei laboratori; la rete
delle strutture sanitarie per ricoveri di pazienti sospetti; le strutture per la
D

sorveglianza del virus sul territorio; gli Assessorati alla Sanità delle Regioni e
delle Province autonome; gli Uffici di Sanità Marittima e Frontaliera
(USMAF), ai quali sono stati inviati dei volantini contenenti consigli per i
viaggiatori in partenza o in arrivo dalle zone a rischio.
Il 27 aprile sono rafforzate le misure di sorveglianza routinaria su aerei e navi
in arrivo. In particolare, per quanto riguarda le aeromobili, è richiesta la
trasmissione obbligatoria della parte sanitaria della dichiarazione generale di
aeromobile, debitamente compilata per ciò che concerne le condizioni di salute
di passeggeri e componenti di equipaggio a bordo durante il viaggio anche in
assenza di casi sospetti di malattia infettiva a bordo. Per quanto riguarda,
invece, le navi il rilascio della libera pratica sanitaria alle navi in arrivo da porti
di aree affette può avvenire solo previa verifica a bordo (libera pratica sanitaria
con accesso a bordo) e non più solo via radio. Lo stesso giorno, inoltre, è
effettuata una ricognizione capillare dei voli diretti e delle linee passeggeri
marittime dirette in arrivo su aeroporti e porti nazionali da Messico e Stati
Uniti.
Dal 28 aprile al 1 luglio è attivato presso il Ministero della Salute il servizio di
informazione 1500 sull’influenza A/H1N1, operativo dal lunedì al venerdì
dalle ore 8 alle ore 18. Il call center 1500 offre chiarimenti su disposizioni del
Ministero, misure di prevenzione, terapie e corretto uso dei farmaci,
informazioni per i viaggiatori e situazione nazionale e internazionale dei casi di
influenza A/H1N1. A rispondere alle domande dei cittadini, medici del
Ministero e operatori formati ad hoc. Nel solo periodo dal 28 aprile al 5
maggio, subito dopo l’allerta internazionale da parte dell’Organizzazione
mondiale della sanità, sono pervenute al call-center complessivamente circa
35mila chiamate.
Il Ministero, inoltre, ha attivato diversi canali per l’informazione per i media:
l’Ufficio Stampa pubblica un bollettino quotidiano consultabile sul website
ministeriale dall’archivio dei comunicati stampa; per gli operatori, invece,
l’Ufficio Malattie Infettive della Direzione generale della prevenzione sanitaria
pubblica sul website ministeriale le note informative a Regioni e Province
autonome nella sezione Eventi epidemici all’estero.
Sempre il 28 aprile è inviata una Circolare alle Regioni per implementare le
misure di prevenzione e controllo volte a fare fronte al possibile ingresso
dell'infezione da virus della nuova influenza A/H1N1 nel nostro Paese. In
particolare nella Circolare vengono date indicazioni per definire i casi sospetti
di tale infezione e la loro gestione a livello di diagnosi e di trattamento, nonchè
le modalità di notifica degli stessi casi alle autorità competenti. Sono illustrate,
inoltre, anche le misure intraprese a livello degli Uffici di Sanità Marittima,
Area e di Frontiera (USMAF) del Ministero nei confronti dei viaggiatori. Le

indicazioni contenute nella circolare sono state aggiornate dalla Circolare
ministeriale del 2 maggio.
Il 29 aprile è istituito Tavolo permanente con le Regioni ed è formalizzata con
Ordinanza la costituzione e composizione dell’Unità di crisi che è costituita da:
Vice Ministro della Salute prof. Ferruccio FAZIO (con funzioni di Presidente),
dott. Giovanni ZOTTA (Capo del Dipartimento dell’innovazione e reggente del
Dipartimento della prevenzione e della comunicazione), dott. Romano
MARABELLI (Capo del Dipartimento per la sanità pubblica veterinaria, la
nutrizione e la sicurezza degli alimenti, o suo delegato), dott. Claudio DE
GIULI (Capo del Dipartimento della qualità), cons. Manuel JACOANGELI
(Consigliere diplomatico del Ministro del Lavoro , della Salute e delle Politiche
sociali), dott.ssa Gaetana FERRI (Direttore Generale della Direzione Generale
della sanità animale e del farmaco veterinario), dott. Fabrizio OLEARI
(Direttore Generale della Direzione Generale della prevenzione sanitaria), dott.
Filippo PALUMBO (Direttore Generale della Direzione Generale della
programmazione sanitaria, dei livelli di assistenza e dei principi etici di
sistema), dott. Giuseppe RUOCCO (Direttore Generale della Direzione
Generale dei farmaci e dispositivi medici), dott.ssa Daniela RODORIGO
(Direttore Generale della Direzione Generale della comunicazione e rapporti
istituzionali), dott.ssa M. Grazia POMPA (Direttore dell’Ufficio V della
Direzione Generale della prevenzione sanitaria), dott.ssa Loredana VELLUCCI
(Direttore dell’Ufficio III della Direzione Generale della prevenzione
sanitaria), dott. Massimo AQUILI (Direttore dell’Ufficio V della Direzione
Generale della comunicazione e rapporti istituzionali), dott.ssa Annunziatella
GASPARINI (Dirigente responsabile Ufficio stampa - settore salute del
Ministero della Lavoro , della Salute e delle Politiche Sociali), Generale
Cosimo PICCINNO (Generale comandante del NAS), dott. Enrico ROSSI
(Assessore al diritto alla Salute della Regione Toscana e coordinatore degli
assessori regionali della sanità o suo delegato), dott. Alfredo MANTICI
(Dirigente Ufficio previsione, valutazione e mitigazione dei rischi naturali della
Presidenza del Consiglio dei Ministri – Dipartimento della protezione civile),
prof. Enrico GARACI (Presidente dell’Istituto superiore di sanità), prof. Giudo
RASI (Direttore Generale dell’Agenzia Italiana del Farmaco), dott. Giuseppe
IPPOLITO (Direttore scientifico Istituto Nazionale Malattie Infettive
Spallanzani), prof. Antonio CASSONE (Direttore del Dipartimento malattie
infettive, parassitarie ed immunomediate dell’Istituto superiore di sanità),
dott.ssa Isabella DONATELLI (Dirigente di ricerca dell’Istituto superiore di
sanità), Dott.ssa Stefania SALMASO (Dirigente di ricerca , Direttore centro
nazionale di epidemiologia, sorveglianza e promozione e della salute dell’
Istituto superiore di sanità), Dott. Giovanni REZZA (Dirigente di ricerca
Dipartimento malattie infettive parassitarie e immunomediate dell’Istituto

superiore di sanità), prof. Giorgio PALU’ (Preside della facoltà di medicina
dell’università di Padova), Prof. Massimo FINI (Presidente del Comitato
scientifico CCM), Generale Michele DONVITO (Capo Ufficio della Sanità
Militare).
L’Unità di Crisi può avvalersi, per specifiche questioni e in relazione alle
materie trattate, della collaborazione di uleriori esperti in materia.
Il 30 aprile è consigliato ai cittadini che rientrano dal Messico e che lavorano in
ambienti chiusi e a contatto con la collettività, con particolare riguardo alle
popolazioni scolastiche, di rimanere a casa per 7 giorni a partire dalla data di
rientro dal Messico.
Il 2 maggio è emanata una Circolare agli USMAF che prevede misure di
sorveglianza sanitaria sui passeggeri e i membri degli equipaggi provenienti
direttamente o indirettamente in aereo dal Messico. Le misure di sorveglianza
sono state successivamente disciplinate dall’Ordinanza ministeriale del 4
maggio. Nello stesso giorno è emanata un’altra Circolare, indirizzata agli
operatori sanitari, che fornisce indicazioni riguardo alle prime misure di
prevenzione e controllo da adottare e contiene in allegato una Scheda per la
rilevazione dei casi di nuova influnza da virus A/H1N1 da inviare al Ministero
ed all’Istituto superiore di sanità da parte degli operatori sanitari entro 12 ore.
Il 4 maggio è emanata l’Ordinanza ministeriale che disciplina le misure di
profilassi contro l’inlfuenza da nuovo virus A/H1N1 per i passeggeri
provenienti dal Messico che prevede canali sanitari e sorveglianza sanitaria con
l’invio dei passeggeri con sintomi sospetti alla struttura sanitaria di riferimento.
L’ordinanza dispone, inoltre, che soltanto le persone identificate come “contatti
stretti” di casi confermati vanno sottoposte a sorveglianza sanitaria e profilassi
farmaceutica con antivirali e che gli studenti delle scuole d’infanzia primarie e
secondarie (dalla materna alla maturità) e che rientrano in Italia dal Messico
non sono ammessi a scuola per sette giorni dal loro arrivo. Questa nuova
ordinanza, in effetti, sostituisce quella indirizzata agli USMAF del 2 maggio.
L’Ordinanza ministeriale del 4 maggio contiene anche una Scheda di
sorveglianza sanitaria per la segnalazione e la raccolta di informazioni su casi
di nuova influenza da virus A/H1N1 da inviare da parte degli Uffici di sanità
marittima, aerea e di frontiera (USMAF) del Ministero alle competenti strutture
del Servizio sanitario nazionale.
Il 20 maggio è emanata una Circolare indirizzata agli operatori sanitari che
aggiorna le precedenti del 28 aprile e 2 maggio, relativamente alla
rintracciabilità dei passeggeri e degli equipaggi dei voli diretti provenienti da
aree con trasmissione sostenuta di infezione, che tratta il delicato aspetto della
gestione dei passeggeri con sintomi influenzali durante il volo e dei loro
contatti stretti, tratta la definzione e gestione dei casi sospetti, probabili e
confermati. La Circolare fornisce, ancora, indicazioni riguardo alle misure di

prevenzione e controllo da adottare e contiene in allegato una Scheda per la
rilevazione dei casi di nuova influnza da virus A (H1N1) da inviare al
Ministero ed all’Istituto superiore di sanità da parte degli operatori sanitari
entro 12 ore e l’elenco con i riferimenti dei laboratori della rete nazionale
Influnet.
Il 22 maggio è emanata una Circolare indirizzata alle Regioni contenente
“Provvedimenti di contenimento per collettività scolastiche” in cui è disposta la
chiusura, in via precauzionale per i 7 giorni successivi alla conferma del caso,
delle scuole frequentate da soggetti in cui il Laboratorio Nazionale di
Riferimento dell’Istituto Superiore di Sanità abbia confermato l’influenza da
nuovo virus A(H1N1).
Il 25 maggio è emanata un’Ordinanza contenente “Misure urgenti in materia di
profilassi e terapia dell’influenza A(H1N1)” con la quale è dato mandato
all’Agenzia Industrie Difesa (Stabilimento Chimico Farmaceutico Militare con
sede a Firenze) di provvedere alla trasformazione in capsule del principio
attivo antivirale Oseltamivir P.A., già di proprietà del Ministero. Gli Enti
competenti provvederanno, poi, alla distribuzione del farmaco al fine di
fronteggiare la diffusione in Italia dell’influenza da nuovo virus A/H1N1. Per
quanto riguarda la situazione delle scorte di antivirali in Italia, si sottolinea che
a fine maggio presso il Ministero sono stoccate quaranta milioni di dosi di
farmaci antivirali: circa dieci milioni di dosi di farmaco Zanamivir (Relenza) e
60mila dosi di farmaco Oseltamivir (Tamiflu) pronte per l’assunzione.
Il 1° giugno è emanata una Circolare indirizzata agli operatori sanitari che
aggiorna le precedenti del 28 aprile, 2 maggio e 20 maggio, in tema di
rafforzamento delle attività di sorveglianza e di raccolta dati sui casi
confermati di influenza da nuovo virus A(H1N1). Tale Circolare contiene
anche in allegato due schede per l’indagine epidemiologica dei casi confermati
di nuova influenza A(H1N1) utili a delineare il quadro epidemiologico e a
definire i parametri di diffusione della malattia sia nella fase attuale che per il
monitoraggio durante la prossima stagione influenzale. Tali schede non
sostituiscono quella di segnalazione di caso contenuta nella Circolare del 20
maggio 2009.
Il Ministero, poi, agli inizi di giugno rafforza la sorveglianza con l’aumento dei
medici sentinella ed allerta, attraverso le Regioni, le strutture di ricovero e, in
particolare, quelle specifiche per malattie infettive per essere pronte a gestire
casi sospetti di influenza da nuovo virus.
Al Ministero del Welfare, inoltre, nasce un tavolo con medici di famiglia e
pediatri per affrontare l’emergenza influenzale al meglio, in pieno
coordinamento con le unità di crisi del Dicastero: è il primo risultato
dell’incontro sulle strategie da adottare contro la diffusione del virus A/H1N1
tra i rappresentanti dei medici del territorio e il viceministro Ferruccio

Fazio con la partecipazione anchedi Alfredo Mantici, direttore generale
dell’Ufficio previsione, valutazione, prevenzione della Protezione civile. Il
tavolo avvia un lavoro in stretto coordinamento con l’Unità di crisi, è
convocato periodicamente per consentire ai medici sia di avere informazioni
dirette che di fornire informazioni, aggiornando il quadro territoriale
costantemente monitorato..
Il 15 luglio in una riunione dell’Unità di crisi presieduta dal Viceministro Fazio
è approvato un documento che definisce la strategia preventiva nazionale, in
base al quale il Dipartimento della protezione civile della Presidenza del
Consiglio predispone e procede all’acquisto di strumenti di prevenzione
(vaccini, antivirali e dispositivi di protezione disinfettanti) in conformità alla
valutazione tecnica dei bisogni.

Strategie di profilassi e terapia
metà maggio 2009 a Ginevra alla 62esima Assemblea generale
dell’Organizzazione mondiale della Sanità l’influenza A/H1N1 è il
primo tema nell’agenda dei rappresentanti dei 193 Stati membri. In
particolare sono affrontati i temi relativi alla preparazione alla pandemia, alla
possibile combinazione dei virus e all’accesso ai vaccini.
La prima forma di prevenzione è l’informazione sulla nuova influenza.
Trattandosi di virus che colpisce le vie respiratorie è consigliato evitare luoghi
affollati e manifestazioni di massa, lavare regolarmente e frequentemente le
mani con acqua e sapone specialmente dopo avere tossito o starnutito e dopo
aver frequentato luoghi pubblici (sono utili ed efficaci anche detergenti per le
mani a base di alcool o altri disinfettanti), evitare di portare le mani non pulite
a contatto con occhi, naso e bocca, coprire la bocca e il naso con un fazzoletto
di carta quando si tossisce e starnutisce, gettare il fazzoletto usato nella
spazzatura, aerare regolarmente le stanze di soggiorno, cercare di evitare
contatti con persone malate in caso di influenza, rimanere a casa e limitare i
contatti con altre persone per evitare di infettarle. In pratica ciò che si farebbe
per evitare la normalissima influenza, con un aspetto in più: in caso di febbre
superiore a 38 °C, tosse, mal di gola, malessere, consultare un medico, e, in
caso di necessità, è possibile contattare l’Ambasciata o il Consolato. Inoltre,
nel caso in cui si pensa di essere stati esposti al virus durante il viaggio, si
dovrà tenere sotto controllo il proprio stato di salute durante il periodo di
A

permanenza nel Paese o nei primi 7 giorni dal rientro dal viaggio. Si rammenta
che i passeggeri a rischio sono identificati tra le persone sedute due file avanti e
due dietro su un volo di lunga percorrenza (almeno 4 ore) del caso sintomatico
cioè con tosse o starnuti per esempio. I viaggi all’estero, inoltre, non sono
soggetti a restrizione. È prudente, comunque, per le persone affette da malattie
croniche (come diabete, asma cronico, tumori, stati di immunodeficienza e
condizioni come la gravidanza) rinviare i viaggi internazionali non essenziali.
È comunque sconsigliato mettersi inviaggio in caso di malattia acuta. Chi
presenta sintomi influenzali collegabili a una infezione da virus A(H1N1),
dopo viaggi internazionali, dovrebbe rivolgersi a un medico.
Oltre alla prevenzione e il controllo della diffusione virale affidati a misure di
buon senso (spesso sottovalutate nonostante rappresentino l’intervento di
prevenzione di prima scelta e sono raccomandati da tutti i centri di prevenzione
internazionali), gli Uffici di sanità marittima e aerea di frontiera del Ministero,
presenti nei porti e negli aeroporti, sono allertati fin dal 25 aprile sulla necessità
sia di applicare misure di sorveglianza straordinaria sia di fornire informazioni
ai viaggiatori internazionali diretti o provenienti dai Paesi interessati
all'epidemia.
Le autorità sanitarie, inoltre, si sono organizzate ed allertate per far fronte alla
pandemia anche con l’Ordinanza ministeriale del 4 maggio che prevede canali
sanitari e sorveglianza sanitaria con l’invio dei passeggeri con sintomi sospetti
alla struttura sanitaria di riferimento; dispone che soltanto le persone
identificate come “contatti stretti” di casi confermati di infezione da virus
A(H1N1) siano sottoposte a sorveglianza sanitaria e profilassi con farmaci
antivirali; stabilisce che soltanto gli studenti delle scuole dell’infanzia, primarie
e secondarie che rientrano in Italia dal Messico, non siano ammessi alla
frequenza delle attività scolastiche per sette giorni dall’arrivo. Inoltre, in base
alla Circolare ministeriale del 20 maggio, a passeggeri ed equipaggi di voli
provenienti da aerei in cui vi è una trasmissione sostenuta di infezione (per
esempio la Gran Bretagna) può essere chiesto di fornire, tramite un’apposita
scheda, elementi utili sulle condizioni di salute e per la rintracciabilità nei 14
giorni successivi al loro arrivo in Italia. È prevista, infine, la copertura delle
spese sanitarie per tutti gli iscritti al Servizio Sanitario Nazionale in possesso di
Tessera Europea di Assicurazione Malattia (TEAM). Le prestazioni sono
gratuite, salvo il pagamento dell’eventuale ticket e, qualora la TEAM non fosse
stata accettata o l’assistito non l’avesse con sé, è possibile chiedere il rimborso
delle spese.
Il 12 giugno 2009 nel Consiglio dei Ministri della Salute dell’Unione Europea
a Lussemburgo si è deciso di seguire una strategia comune per la registrazione
dei vaccini, dunque con una procedura centralizzata all’Agenzia europea del
farmaco (Emea), e per l’acquisto dei vaccini per evitare politiche di aumento

dei prezzi, vista l’alta richiesta di mercato, e per evitare corse
all’accaparramento con Stati che fanno scorte e altri che restano sforniti. Nel
contempo sono in valutazioni, in base a varie simulazioni, sulle fasce da
immunizzare. Di tutto ciò si è discusso il 6 e 7 luglio in Svezia al Consiglio
informale dei Ministri dell’Unione Europea.
L’arma migliore di prevenzione, in effetti, è rappresentata dalla vaccinazione
della popolazione. Un ciclo vaccinale è costituito da due dosi di vaccino.
Il vaccino antinfluenzale A/H1N1, tuttavia, non è disponibile e potrebbe essere
pronto in autunno, essendo già stato isolato e sequenziato il virus.
Le istituzioni mondiali sanitarie a questo punto si trovano di fronte ad
un’interrogativo, a cui urge dare risposta, relativo all’opportunità o meno di
continuare la produzione anche del vaccino antinfluenzale stagionale: gli
esperti Oms, in particolare, pur avviando una valutazione della specifica
situazione consigliano cautelativamente di non interrompere la produzione del
vaccino stagionale. Una decisione inevitabilmente destinata ad influire sul
futuro cui bisogna affiancare, poi, una decisione inerente la scelta accurata
della tipologia e della quantità di vaccino da far produrre.
L’influenza A, in effetti, è una malattia a decorso benigno nella stragrande
maggioranza dei casi. Un possibile elemento di pericolosità, tuttavia, può per
essere causato dalle sovrainfezioni batteriche, specialmente da parte dello
pneumococco. Per prevenire questo genere di complicazioni e in previsione
dell’ondata pandemica del prossimo autunno-inverno, quindi, appare
consigliabile anche la vaccinazione contro lo pneumococco, sicura, efficace ed
eseguibile contemporaneamente alla normale vaccinazione antinfluenzale
tradizionale.
La strategia vaccinale da adottare contro la nuova influenza da virus A/H1N1,
poi, è definita all’inizio di giugno.
Le ipotesi all’esame di autorità sanitarie e aziende farmaceutiche riguardano la
possibilità di utilizzare un unico vaccino tetravalente, efficace sia contro la
nuova influenza sia contro quella classica, oppure un vaccino trivalente per
l’influenza stagionale più un monovalente diretto contro quella nuova e,
ancora, l’impiego eventuale di vaccini rinforzati o meno da sostanze adiuvanti
o di vaccini prodotti in modo tradizionale o con la tecnica del Dna
ricombinante.
Alla fine non è previsto alcun vaccino combinato contro l’influenza stagionale
e l’influenza A/H1N1. Per proteggersi dai virus, dunque, sono necessarie due
vaccinazioni. L’Ufficio federale della sanità pubblica (Ufsp), inoltre, ignora se
i due presidi saranno compatibili (capo della sezione della prevenzione delle
pandemie dell’Ufsp, Patrick Mathys, alla radio svizzero-tedesca DRS, 20
luglio 2009).

D’altro canto, si ignora anche se la propagazione ad ampio raggio del virus
A/H1N1 coinciderà con quella dell’influenza stagionale nè se la nuova
influenza sia in grado di scalzare l’altra.
In particolare, in base alle stime sulla disponibilità dei vaccini, il Ministero
della Salute italiano è orientato a vaccinare il 40 per cento della popolazione, di
cui quasi nove milioni entro il 31 dicembre 2009 e la rimanente quota nei primi
mesi del 2010. Il Ministero prevede, pertanto, l’acquisizione di 48 milioni di
dosi di vaccino pandemico, dalla fine di novembre a gennaio 2010, secondo la
programmazione di produzione delle industrie farmaceutiche con le quali
l’Italia ha stipulato contratti di prelazione dal 2005.
La vaccinazione pandemica è prevista prioritariamente al personale sanitario,
che dovrà assistere i malati, ed ai soggetti a rischio di complicanze per
patologie, per un totale di 8,6 milioni di soggetti entro la fine del 2009. Poiché i
bambini e i giovani sono maggiormente suscettibili di tale infezione, e quindi
sono serbatoi di diffusione della stessa, il Ministero (Ministro del Lavoro, della
Salute e delle Politiche sociali Maurizio Sacconi nel question time del 22 luglio
alla Camera dei Deputati) prende in considerazione l’ipotesi di vaccinare dal
gennaio 2010 anche tale fascia di popolazione, che va dai 2 ai 27 anni (15,4
milioni di soggetti).
L’Oms a tale riguardo ha diverse strategie e discute con Governi e produttori
anche per cercare di assicurare un’equità nella disponibilità del vaccino
pandemico. Comunque, se fra i gruppi di popolazione da immunizzare la
priorità va agli operatori sanitari, emerge dall’osservazione epidemiologica che
le persone obese rischiano di più (pur ignorando se questa apparente
vulnerabilità sia dovuta all’eccesso di peso o ad altre condizioni collegate
all’obesità stessa) e che un alto rischio interessa anche i bambini piccoli per i
quali, però, non c’è un vaccino specifico per proteggerli.
Intanto i lavori per produrre il vaccino contro l’influenza A/H1N1 sono avviati
da almeno quattro aziende: Sanofi-Aventis (con la divisione vaccini Sanofi
Pasteur), Novartis, GlaxoSmithKline e, forse, anche Wyeth.
A metà giugno le industrie farmaceutiche sono in grado di produrre un vaccino
disponibile tar settembre ed ottobre.
È Novartis che inizia a produrre una piccola quantità di vaccino contro il virus
A/H1N1 alcune settimane prima del previsto. Baxter assicura che il suo
prodotto raggiungerà il mercato nel mese di luglio. Entrambe le aziende
utilizzano una nuova tecnologia basata sull’utilizzo di cellule anziché di uova
di gallina per la messa a punto del vaccino e ciò consente di abbreviare i tempi:
i trial clinici di Novartis, infatti, iniziano a luglio mentre Baxter ha già
completato i test e presenta richiesta di autorizzazione al commercio non
appena ha terminato alcune prove di produzione. Sanofi-Aventis,

GlaxoSmithKline e Solvay puntano ad avere pronto il proprio vaccino entro la
stagione influenzale nell’emisfero settentrionale.
Quella per l’influenza A/H1N1 si profila, dunque, come la più massiccia
campagna di vaccinazione della storia dell’umanità.
Intanto a metà luglio l’Amministrazione Federale Statunitense ha stanziato per
la strategia antinfluenzale pandemica governativa ben 1,8 miliardi di dollari
che si aggiungono ai 7,5 miliardi destinati al fondo di emergenza; in Gran
Bretagna il centro di analisi Oxford Economics valuta che l’epidemia possa
arrivare a costare al Paese il 5% del Prodotto interno lordo. In Francia
all’acquisto di vaccini è destinato 1 miliardo di euro mentre in Germania due
miliardi. Entro la fine del 2009 dovrebbero essere pronte dosi per 375 milioni
di persone con un richiamo a gennaio-febbraio (750 milioni in totale).
Ma l’Organizzazione mondiale della sanità stima che, tutte insieme, le aziende
potranno produrre al massimo 4,9 miliardi di dosi di vaccino l’anno, lasciando
parte dei 6,5 miliardi di abitanti della Terra senza protezione dal virus,
soprattutto se saranno necessari più richiami per garantire una protezione
totale.
La produzione del vaccino appare estremamente complessa: non si sa ancora
quanto possa “rendere” in termini preventivi né si conoscono le quantità di
antigeni necessarie in ogni dose. Il vaccino contro la “swine fli” serve
rapidamente non tanto per impedire l’insorgenza dei sintomi, ma per salvare
vite umane : se un vaccino evita a che è contagiato di finire in ospedale o,
peggio, di contrarre un’infezione secondaria letale, è da ritenere efficace al
100%.
L’Italia è uno dei pochissimi Paesi europei ad avere un produttore di vaccino
pandemico sul territorio nazionale: Novartis vaccines, infatti, ha una sede a
Siena dove formulerà un vaccino contenente, oltre agli antigeni, una molecola
particolare di adiuvante MF59 (un successo della ricerca italiana e già
impiegato da più di dieci anni nei vaccini antinfluenzali stagionali) utile ad
aumentare la risposta immunitaria, proteggere da ceppi lievemente modificati,
ridurre la quantità di antigene presente in ogni dose aumentando da due a
quattro volte la disponibilità delle dosi stesse. Anche Glaxo punta sulla ricerca
di un adiuvante. Sanofi-Pasteur MSD lavora su tutti i vaccini, adiuvati e non, a
vari dosaggi.
In Italia lo scenario più ottimistico del Ministero ipotizza per fine marzo 2010
circa 4 milioni di contagi, vaccinando le categorie dei lavoratori essenziali,
compresi gli operatori sanitari, e la restante popolazione a rischio entro metà
novembre-fine anno. Se, poi, a febbraio si riuscirà a vaccinare anche i 12
milioni di giovani che rappresentano la popolazione scolastica, il Ministero
prevede un arresto dell’epidemia in quanto fino ad oggi essi sono stati un

grande veicolo di contagio , anche per la capacità del virus a colpire le persone
al di sotto di 40 anni.
La società Vaxine il 27 luglio da l’annuncio in prima mondiale dei trial clinici
del suo vaccino sintetico ricombinante sull’uomo che ha due autout decisivi
rispetto a quello convenzionale di pollo: è più sicuro in quanto più puro, non si
trescina le sostanze tossiche come l’Rna, ma, soprattutto potrebbe rivelarsi più
affidabile nell’evenienza di una mutazione del virus. A renderlo possibile
sarebbe un coadiuvante aminoglicosidico (AdVax) che fungerebbe da booster
di stimolazione del sistema immunitario riuscendo a mobilitare non solo gli
anticorpi ma anche le cellule T, la quota intelligente del sistema immunitario.
Il che significa che la copertura, entro certi limiti, può rimanere anche dinanzi
ad una mutazione del virus, visto che le cellule T possono riconoscere
l’assalitore anche se “camuffato”.
24 ore dopo è seguito l’annuncio da parte dell’australiana Csl di Melbourne
dell’inizio delle prove sull’uomo del sul vaccino prodotto da uova embrionate
di pollo.
A fine agosto si potranno apprezzare gli effetti dei trial.
La sequenza produttiva del vaccin, in particolare, prevede: l’individuazione
dell’antigene corretto, che è alla base della risposta immunitaria
dell’organismo delle persone sottoposte a profilassi. Nel caso dell’influenza
pandemica tutto inizia dal “seme vaccinale” ottenuto con le tecniche di
genetica inversa, distribuito dall’Oms a partire dal 27 maggio scorso, su cui
lavorano le aziende farmaceutiche. Il ceppo vaccinale influenzale ha un
genoma costituito da otto geni che codificano per le proteine virali. Una volta
ottenuto il vaccino, occorre iniziare i test relativi alla sua sicurezza prima
ancora di valutarne l’efficacia. Occorre, quindi, essere certi che la
somministrazione del vaccino stesso non induca reazioni da parte
dell’organismo nè effetti collaterali, né che possa determinare quadri patologici
di alcun tipo. Solo a questo punto possono partire le valutazioni sull’effettiva
protettività del vaccino in questione. Per quanto riguarda il vaccino
antipandemia la fase dsei controlli di qualità è oparticolarmente attenta, con il
monitoraggio e lo studio degli eventi avversi gravi registrati dopo la
somministrazione del vaccino.
Per garantire al ceppo vaccinale di crescere efficacemente nelle uova o in altro
substrato cellulare occorre produrre un virus ricombinante con geni che
consentano la rapida replicazione e geni di superficie del virus che sta
circolando. Nel caso dell’H1N1, emoagglutinina e neuraminidasi, le proteine di
superficie che vengono riconosciute dal sistema immunitario, sono stati
analizzati ed inseriti nel ceppo vaccinale, contenente anche geni di altri virus
influenzali. Dopo la replicazione il virione creato è distrutto per conservare

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