Sinh khả dụng của đa số thuốc hấp thu qua da thường thấp. Để giải quyết vấn đề này, có nhiều giải pháp đã được nghiên cứu. Trong đó, sử dụng chất làm tăng hấp thu trong công thức hay tá dược tăng hấp thu là một giải pháp phổ biến.

1. TÁ DƯỢC TĂNG HẤP THU QUA DA
Một tá dược tăng hấp thu được
mong muốn là chất:
-Không có tác dụng dược lý riêng
-Không độc
-Tác động nhanh
-Tương thích về mặt hoá học và lý học
với thành phần khác trong công thức
-Có tính thẩm mỹ
Trên thực tế, khó có chất nào có đầy
đủ tính chất trên, do vậy luôn có sự
đánh giá lợi ích và nguy cơ để lựa
chọn một chất làm tá dược tăng hấp
thu.
Có rất nhiều chất tăng hấp thu đã được nghiên
cứu thuộc các nhóm:
1. Alcol và Polyol
2. Amin và Amid
3. Acid béo
4. Terpen
5. Ester
6. Sulfoxid
7. Cyclodextrin
8. Chất hoạt động bề mặt (chất diện hoạt)
9. Các chất khác
Sinh khả dụng của đa số thuốc hấp thu qua da thường thấp. Để giải quyết vấn đề này,
có nhiều giải pháp đã được nghiên cứu. Trong đó, sử dụng chất làm tăng hấp thu trong
công thức hay tá dược tăng hấp thu là một giải pháp phổ biến.
- Có khả năng loại lipid ở lớp sừng.
- Dung môi như ethanol, propylen glycol, N-methylpyrrolidone và TranscutolTM
có thể tăng lượng thuốc đi qua da do làm tăng tính thấm của da.
- Tác động của propylene glycol là do sự solvat hoá α-keratin ở lớp sừng, do
vậy thúc đẩy sự thấm qua da nhờ giảm liên kết mô-thuốc.
Alcol
và
Polyol
- Sự xáo trộn cấu trúc lớp lipid trong lớp sừng là lý do quan trọng nhất cho
tác động của các acid béo như acid oleic.
- Acid oleic làm giảm nhiệt độ chuyển pha của lớp lipid do đó làm tăng độ
linh động và tính lỏng của lớp lipid.
Acid
béo
- Monoterpen và sesquiterpen tăng sự hấp thu dưới da do tăng sự khuếch
tán ở lớp sừng và phá huỷ tương tác của các tế bào trong lớp lipid.
- Có sự khác biệt rõ rệt giữa các loại terpen: ví dụ như d-limone không
phá huỷ lực liên kết giữa hai lớp, trong khi 1-8-cineol có thể làm xáo trộn lớp
lipid ở nhiệt độ sinh lý.
- Menthol cũng là một chất làm tăng độ khuếch tán nhờ len lỏi vào các
khoảng trống trong lớp sừng và bẻ gãy liên kết của lớp lipid.
Terpen

2. Ester tiêu biểu có khả năng tăng tính thấm là isopropyl myristat. Isopropyl myristat
thể hiện hai tác động: ảnh hưởng sự phân bố của thuốc và da do khả năng hoà tan và
bẻ gẫy liên kết lớp lipid, làm lỏng hoá lớp lipid.
Cyclodextrin:
- Tạo các hợp chất có khả
năng làm tăng tính hoà
tan của chất thân dầu
- Có tác dụng tốt hơn khi
dùng kết hợp với acid
béo và
propyleneglycol.
cho thấy Azone® tương tác với ceramide trong da qua cầu nối hydro nội phân tử. Theo
Godwin và cộng sự, N-dodecyl-2-pyrrolidone và các dẫn xuất có tác dụng tăng tính
thấm hiệu quả nhất trên da chuột.
- Hoà tan: Hợp chất có chuỗi alkyl ngắn như N-methylpyrrolidone hoạt động nhờ khả
năng hoà tan hơn là thay đổi tính thấm của da.
- Ure thúc đẩy sự thấm qua da do hydrat hoá lớp sừng và tạo kênh thân nước.
 Về liên quan cấu trúc – tác dụng:
- Sự có mặt của vòng trong công thức giữ một vai trò quyết định gia tăng hấp thu.
- Các chuỗi alkyl có từ 8-16 C cũng ảnh hưởng đến tính chất làm tăng hấp thu.
 Các phân tử này đều dễ gây kích ứng. Gần đây, Hadgraft đã miêu tả một số phân tử
có cấu trúc tương tự nhưng ít gây kích ứng hơn.
Amin và amid
- Thay đổi tính thấm của da: một
vài tá dược có thể xen vào cấu trúc
của lớp lipid trong da và phá vỡ trật
tự làm cấu trúc trở trên lỏng lẻo và
làm tăng hệ số khuếch tán. Nghiên
cứu Azone® và các chất tương tự
TÁ DƯỢC TĂNG HẤP THU QUA DA

3. Một số chất làm tăng tính thấm khác như N-acetylprolin ester và
glyceryl monocprylate/caprate.
Cần nhấn mạnh rằng tác động của các chất này nên được đánh giá khi
sử dụng trong một công thức. Và sự lựa chọn phối hợp tá dược
tăng hấp thu với các chất khác trong công thức là dựa vào mục tiêu
điều trị cuối cùng.
Sulfoxid
Dimethylsulfoxide (DMSO) ở nồng độ cao mới có tác dụng, nhưng đồng
thời cũng gây tổn thương da không hồi phục, ban đỏ và mề đay.
Gần đây, một số dẫn chất mới từ DMSO (thay nguyên tố oxy bằng nguyên tố
nito) được gọi là arylsulfonyl, aroyl, hoặc nhóm aryl. Trong đó, S, S-dimethyl-N-(4-
bromobenzoyl)iminosulfurane cho tác dụng tốt nhất. Nhưng các chất này đòi hỏi
các nghiên cứu sâu hơn về tác động và độc tính, đặc biệt là trên da người.
Chất hoạt động bề mặt (chất diện hoạt)
 Tác động của các chất diện hoạt trên da phụ thuộc vào cấu trúc
hoá học của mỗi chất. Nhìn chung, chất diện hoạt anion có hiệu
quả tốt hơn chất hoạt động bề mặt cation.
 Chất diện hoạt anion: hầu hết chúng làm phồng lớp sừng do mở
và làm giãn chuỗi xoắn α-keratin. Kết quả là làm mở kênh vận
chuyển có kiểm soát.Tác động của chất hoạt động bề mặt anion
phụ thuộc chiều dài chuỗi alkyl trong phân tử. Chuỗi carbon dài
nhất trong các chất này là 12C như trong Natri laurylsulphate. Tuy
nhiên, các chất này có thể gây kích ứng.
 Các chất diện hoạt non-ion có thể tăng độ linh động của vùng
gian bào trong lớp sừng (ví dụ Brij®) và lấy đi các phân tử lipid.
Thêm vào đó, nó còn có thể tương tác với sợi ketatin và tạo ra sự
hỗn loạn trong tế bào sừng.
 Nếu sử dụng ở nồng độ cao hơn
nồng độ tới hạn, chất diện hoạt sẽ tạo
các hạt micell, có thể gây ảnh hưởng
không tốt tới sinh khả dụng của thuốc.
TÁ DƯỢC TĂNG HẤP THU QUA DA

4. TÁ DƯỢC TĂNG HẤP THU QUA NIÊM MẠC
Ở tất cả các niêm mạc, việc sử dụng các chất tăng tính thấm là cần thiết để các phân
tử thân nước như peptide hay protein có thể đạt được nồng độ điều trị trong máu.
Trên mỗi hệ niêm mạc khác nhau, do tính chất, cấu tạo mỗi hệ niêm mạc khác nhau mà
tá dược tăng hấp thu đi kèm cũng khác nhau.
Bảng 1 nêu khái quát về các chất tăng tính thấm thường dùng cho niêm mạc và cơ chế tác
động của chúng. Bảng 2 là tên các chất thường dùng cho niêm mạc ruột.
Phân loại Ví dụ Cơ chế tác động
Chất diện hoạt
tổng hợp
Laureth-9
Natri lauryl sulphat
Polysorbate 20 và 80
PEG-8 laurat
Sorbitan laurat
Glyceryl monolaurat
Saponin
Tương tác với màng.
Lấy lipid và protein của màng.
Hoà tan peptide.
Muối mật Natri deoxycholat
Natri glycocholat
Natri fusidat
Natri taurodihydrofusidate
Biến tính protein
Giảm độ nhớt của chất nhầy
Giảm hoạt tính của peptidase
Hoà tan peptide
Tạo hạt micell
Acid béo và dẫn
chất
Acid oleic, acid capric, acid lauric
Palmitoylcarnitin
Phá huỷ nối acyl của fosfolipid
Chất tạo chelat Dinatri EDTA
Acid citric
Salicylate
Tạo phức với Ca2+ (ảnh hưởng thể
liên kết)
Phức hệ Cyclodextrin và dẫn chất Tăng độ bền của peptid
Tăng khả năng hoà tan
Ức chế enzym
Chất khác Azone® Thay đổi cấu trúc lipid
Bảng 1: Các tá dược tăng hấp thu qua niêm mạc thường dùng.
Muối mật Natri cholat, natri deoxycholat
Chất diện hoạt non-ionic Polysorbat và polyoxyethylene alkyl este và eter
Chất diện hoạt ion Natri lauryl sulphat và diotyl sulfosuccunat
Acid béo Natri caprat, acid oleic, palmitoylcarnitine
Glycerid Glycerid có chuỗi C trung bình, phospholipid
Chất tạo chelate EDTA
Polymer có thể trương nở Polycarbophil và chitosan
Bảng 2. Các chất tăng hấp thu thường dùng cho niêm mạc ruột

5. Niêm mạc
miệng
deoxycholat làm biến tính và loại protein từ niêm mạc miệng thỏ. Nó cũng ảnh hưởng
lipid ở màng và ức chế protease.
 Có ít các nghiên cứu so sánh sự thay đổi trong cấu trúc các chất trợ thấm và
ảnh hưởng của nó trên niêm mạc miệng một cách có hệ thống. Ví dụ, trong sự hấp thu
insullin ở chuột, natri glycocholat, laureth-9, natri laurat và natri lauryl sulphat có tác
động như nhau, trong khi các chất diện hoạt non-ionic có đuôi kỵ nước 12C lại có tác
dụng kém hơn.
 Trong một nghiên cứu về sinh khả dụng đường miệng của testosteron, nhờ tác động
tăng tính thấm của hydoxypropyl-β-cyclodextrin, sinh khả dụng đạt 165% so với
việc không dùng chất tăng tính thấm. Có thể giải thích điều này do có sự tăng khả
năng hoà tan của testosteron, bên cạnh việc cyclodextrin có thể loại lipid. Cũng trong
nghiên cứu này, natri tauro-24,25-dihydrofusidate và natri deoxycholate không thể hiện
tính chất hỗ trợ này.
 Niêm mạc miệng ít bị keratin hoá hơn và liên kết
lipid cũng lỏng lẻo hơn ở da.
 Cơ chế hoá lỏng lớp lipid trên da của các chất tăng
hấp thu cũng đúng cho niêm mạc miệng. Các cơ chế
khác cũng có thể được áp dụng tương tự. Ví dụ, natri
 Trong trường hợp của dihydrofusidate, có sự tăng sinh khả dụng phụ thuộc liều
cho những peptide như insulin. Một số dẫn chất của dihydrofusidat đã được tổng hợp để
đánh giá liên quan giữa cấu trúc và khả năng tăng tính thấm. Dẫn chất acidic có tác dụng
tốt hơn là chất ban đầu, nhưng cần nghiên cứu sâu hơn về tác động và độc tính của các
dẫn chất này.
 Trong những năm qua, nhiều nhà khoa học đã nghiên cứu về cyclodextrin để tăng
sinh khả dụng của peptide và protein do tác động êm dịu và không làm ảnh hưởng
tới hệ thống bảo vệ hệ hô hấp bởi lông mũi. Trong các cyclodextrin, sử dụng
DMβCD, sinh khả dụng của insulin qua niêm mạc mũi chuột cao nhất. Một vài nghiên
cứu cũng báo cáo về tác động phụ thuộc nồng độ của cyclodextrin. Ngoại trừ cho
peptide, methylat β-cyclodextrin có ích cho thuốc thân dầu đi qua niêm mạc mũi. Độc
tính của dimethyl β-cyclodextrin và methylat β-cyclodextrin cũng tồn tại đáng kể.
 Lưu ý, có thể sinh khả dụng trên động vật và con người sẽ khác nhau.
Niêm mạc
mũi
 Tác động tăng hấp thu của muối mật phụ thuộc vào
tính thân dầu của nó. Sinh khả dụng của gentamicin khi sử
dụng cholat > glycocholat > taurocholat. Sinh khả dụng của
insulin cũng tăng theo thứ tự deoxycholate,
chenodeoxycholat và cholat. Về độc tính, deoxycholat có
độc tính cao nhất, còn taurocholat thấp nhất.
TÁ DƯỢC TĂNG HẤP THU QUA NIÊM MẠC

6. đạo tăng đáng kể. Lysophospha- tidyl-glycerol chỉ làm tổn hại nhẹ biểu mô âm đạo so với
các chất còn lại. Sự kết hợp lysophosphatidylcholin và tinh bột microphere hứa hẹn
mang lại sinh khả dụng cao cho insulin.
Deoxycholat và quillajasaponin có tác động hỗ trợ tốt cho sự hấp thu calcitonin qua
đường âm đạo.
Niêm mạc
âm đạo
Laureth-9, lysophosphatidylcholin và palmityl-
carnitin clorid cho tác động tăng tính thấm tốt, nhưng
tất cả đều có độc tính trên niêm mạc âm đạo.
 Natri taurodihydrofusidat, laureth-9, lyso-
phosphatidylcholin và lysophosphatidylglycerol
giúp cho sự hấp thu insulin trên chuột qua đường âm
trợ của natri glycocholat tốt hơn natri taurocholat, nhưng kém hơn natri deoxy-cholat và
PE-9-laurylther.
 Song song với vai trò tăng sinh khả dụng của một số thuốc, dinatri EDTA cũng gây tổn
thương niêm mạc trực tràng (35,36).
Tương tự, muối mật cũng cho tác động làm tăng sinh khả dụng, và cũng gây tổn hại
nghiêm trọng cho trực tràng (37). Natri tauro-24,25-dihydrofusidat (STDHF) cũng làm tăng
sinh khả dụng của cefoxitin, vasopressine và insulin trên chuột (38).
Sử dụng hạt micell (từ acid béo chưa bão hoà và monoglyceride) làm tăng sự hấp
thu qua niêm mạc trực tràng của nhiều chất, bao gồm cả α và β interferon và insulin.
Niêm mạc
trực tràng
 Do sự thấm yếu và cơ chế hấp thu đặc biệt của
trực tràng mà sinh khả dụng đường trực tràng của
peptid và protein rất thấp.
 Natri salicylate và 5-methoxysalicylate tăng sự
hấp thu insulin. Trên thỏ, sự hấp thu insulin với sự hỗ
 Fluorescein isothiocyanate, insulin và calcitonin được hấp thu tốt hơn khi có mặt của
n-lauryl β-D-maltopyranoside, natri glycocholat và micell acid linoleic tổng
hợp. Và độc tính của n-lauryl β-D-maltopyranoside đã được báo cáo.
 Vẫn còn nhiều câu hỏi chưa trả lời được như tại sao natri caprate làm tăng sinh khả
dụng của phenol đỏ và isothiocyanate-labeled dextrans nhưng không làm tăng sinh khả
dụng của insulin và calcitonin.
Hydroxypropyl-β-cyclodextrin và dimethyl-β-cyclodextrin đã thể hiện khả năng
tăng sinh khả dụng qua phổi của insulin trên chuột. Đồng thời, độc tính đối với niêm mạc
phổi cũng thấp.
Niêm mạc
phổi
 Acid oleic, oleyl alcohol và Span 85 có thể tăng tỉ
lệ hấp thu dinatri fluorescein ở phổi chuột đã phân lập.
 Sự hấp thu insulin qua phổi tăng khi có mặt của
glycocholat và Span 85.
TÁ DƯỢC TĂNG HẤP THU QUA NIÊM MẠC

7. Tối ưu hoá sinh khả dụng đường uống là vấn đề quan tâm
nhiều nhất bởi vì sinh khả dụng thấp thường do sự thay
đổi và kém kiểm soát trên lâm sàng và độc tính. Đây là
vấn đề quan trọng của các chất lưỡng cực như peptid và
protein.
Cần nhấn mạnh rằng chất làm tăng hấp thu chỉ thể hiện tác dụng trên một vài vị
trí trong ruột, do vậy công thức bào chế sẽ giữ vai trò chủ yếu trong việc tối ưu
hoá sự phân phối thuốc và chất làm tăng hấp thu.
Muối mật đã được chứng minh là cho tác dụng rất thay đổi cho sự hấp thu thuốc
qua ruột. Trong một vài trường hợp, sự hấp thu thuốc giảm do sự tạo thành hạt
micell. Ngược lại, ở các một số trường hợp khác sự hấp thu tăng lên do sự hoà tan
lớp phospholipid hay phức Ca2+ ở niêm mạc ruột.
Chất hoạt động bề mặt ion và non-ion có khả năng làm tăng hấp thu qua ruột.
Một vài nghiên cứu đã cho thấy rằng chất diện hoạt non-ion loại eter có tác dụng
tốt hơn loại ester. Tuy nhiên, điều này không đúng trong mọi trường hợp. Chất hoạt
động bề mặt cũng đã được cảnh báo về khả năng làm tổn thương niêm mạc. Người ta
cũng chỉ ra rằng một vài chất làm thay đổi sức căng bề mặt cũng có thể ảnh hưởng tới
tính thấm của thể liên kết giữa các tế bào niêm mạc.
Acid béo tăng sự hấp thu qua ruột do tác động của nó trên sự vận chuyển chất
qua thể liên kết hay qua tế bào biểu mô. Acid lauric, acid palmitic, acid capylic và
acid oleic hay muối của các acid này đều cho tác dụng rất đáng quan tâm. Độc tính của
các acid béo chủ yếu do chuỗi carbon chưa bão hoà dài, có thể gây tổn thương tế bào
nội mô.
Glyceride: các glycerid có các chuỗi trung bình từ 8-10 C làm tăng sự hấp thu qua
ruột của một số chất kém thấm. Mono và diglycerid được cho rằng nó làm tăng sinh khả
dụng do tăng sự thấm của tế bào vận chuyển. Cần nhấn mạnh rằng sự phối hợp các
chất trong công thức là điều quant trọng nhất để cho tác dụng tốt của các glycerid. Lợi
ích chủ yếu của các glycerid là nó được chấp nhận để dùng đường uống.
Dẫn xuất poly(acrylic acid) và dẫn xuất của chitosan được xem là chất
tăng thấm an toàn cho các hợp chất thân nước. Đặc biệt, các dẫn xuất này có thể
khởi phát nhanh cơ thế mở của thể liên kết ở mô niêm mạc mà không thể hiện độc
tính. Dẫn xuất của poly(acrylic acid) có tính bám dính niêm mạc tốt và có thể ức
chế hoạt động của một số enzym ở ruột như trypsin, chymotrypsin và
carboxypeptidase. Muối của chitosan và N1-trimethylchitosan clorid có khả năng tăng
mạnh hấp thu calcitonin và insulin đường mũi và buserilin đường uống.
Niêm mạc
ruột
TÁ DƯỢC TĂNG HẤP THU QUA NIÊM MẠC