Lecture (in Dutch) on how biosimilars might help to reduce concerns on the exploding drug budgets in hospitals

1. De Rol van een Biosimilar Ambassadeur
Noodzaak van Onafhankelijke Informatie en Scholing
Prof. Dr. Arnold G. Vulto
Ziekenhuisapotheker / farmacoloog
Hoogleraar Ziekenhuisfarmacie en Praktische Farmacotherapie

2. Conflict of Interest Statement
 I declare no personal financial interest in any pharmaceutical bussiness
 I entertain friendly relationships with all innovative and generic / biosimilar
companies (AbbVie, Amgen, Biogen, EGA, Hospira, Mundipharma, Roche,
Sandoz)
 As a co-founder I have a societal – but not financial - interest in the advocacy of
cost-effective treatments via the Generics & Biosimilar Initiative (GaBI)
 My employer – Erasmus University Hospital - receives any honoraria (advisory
boards, speakers honoraria) if they let me speak at scientific or commercial
meetings.
2

3. Agenda
1. Wat zijn biosimilars?
2. Waarin verschillen biosimilars van generieke geneesmiddelen?
3. Markteffecten van generieke geneesmiddelen
4. Marktopname van biosimilars in Europa en Nederland
5. Hindernissen voor marktopname
6. Randvoorwaarden voor goed gebruik biosmilars
7. Succesverhalen: wat is haalbaar?
8. Samenvatting en Take Home Message

4. Kernboodschap
Apothekers in het ziekenhuis kunnen een sleutelrol spelen bij
het creëren van draagvlak voor biosimilars en daarmee
bijdragen aan honderden miljoenen Euros besparing op de
geneesmiddelenrekening.

5. Wat zijn biosimilars?
 Biosimilars zijn versies van innovatieve biologische geneesmiddelen,
die zijn gemaakt nadat de marktexclusiviteit van het innovative
product is verlopen.
 Biosimilars worden door het Europese Geneesmiddelenagentschap
(EMA) beoordeeld op kwaliteit, werkzaamheid en veiligheid.
 Omdat het biologische producten zijn, zijn zij niet identiek maar sterk
gelijkend (similar)
 Zij worden tot de markt toegelaten als vaststaat dat evt. verschillen
met het referentieproduct geen betekenisvolle gevolgen zal hebben
voor patiënten

6. Generiek middel
 Laag molecuulgewicht
 Productie chemisch
 Zuiver product (>99%)
 Identieke batches
 Laag immunogeen
 Relatief eenvoudige structuur
 Goed te karakteriseren
 Test: bioequivalentie
Biosimilar
 Groot tot zeer groot molecuul
 Productie biologisch
 Isovormen
 Variatie tussen productiegangen
 Potentieel immunogeen
 Complexe structuur
 Moeilijk te karakteriseren
 Testen: Comparability excercise
Wat is het verschil met generieke geneesmiddelen?

7. Een nieuwe manier van geneesmiddelen ontwikkelen,
waarin de “comparability excercise” centraal staat
7
Clinical trials
PK / PD
Pre-
clinical
Analyti
cal
traditioneel biosimilar
(McAmish et al. CPT 2013)

8. Waarom zijn biosimilars interessant?
 Marktexclusiviteit leidt tot (extreem) hoge prijzen voor
innovatieve geneesmiddelen
 Na verlopen van exclusiviteit brengen biosimilars
marktwerking op gang
 Marktwerking leidt tot lagere prijzen en een betere
toegankelijkheid tot die middelen
 Voor generieke geneesmiddelen is dat een eclatant succes

9. Markteffecten van generieke geneesmiddelen
 3 categorieën
 1. Aantal gebruikers neemt toe; totale kosten dalen
 2. Aantal geruikers stabiliseert; kosten dalen
 3. Aantal gebruikers daalt; totale kosten dalen nog sneller
Ref: Dylst, Vulto & Simoens (2015) Exp Rev Pharmacoecon Outcomes Res
Based on GIP Prescription Database, The Netherlands
9

10. Voorbeeld temozolomide generieke besparing in NL
2010: generiek komt op de
markt
Rode lijn: aantal gebruikers
(rechts)
Bauwe stippellijn: kosten
(links)
(Dylst, Vulto & Simoens, 2015)

11. Zit dit er ook in
voor biosimilars?
Dat heeft de EU-
commisie laten
onderzoeken
(Rapport november 2015)

12. Granulocyte Colony Stimulating Factor (GCSF
- filgrastim) in Australia (source: IMS 2014)
Amgen originator GCSF (Neupogen)
Hospira biosimilar (Nivestim)
Aspen (Teva) (Tevagrastim)
Sandoz (Zarzio)
Over 5 years: 30% market expansion
13% cost reduction

13. Biosimilars toegelaten in de EU (1/1/2016)

14. Wat komt er nog aan? (in registratie bij EMA 11/1/2016)
 Adalimumab (2x)
 Etanercept (1x)
 Infliximab (1x)
 Insuline glargine (1x)
 Peg-filgrastim (2x)
 Rituximab (1x)

15. Verlies marktexclusiviteit voor 2020
15

16. Biosimilar uptake als % van toegankelijke markt (2014)

17. Toename totaal-gebruik biosimilars in Europa
(eenheid: behandeldagen; vergelijking 2006 en 2014)
 Verschillende patronen bij de verschillende moleculen
 GCSF: + 100% (marktaandeel biosimilars: 20%)
 Groeihormoon: +44% (marktaandeel biosimilar: 9%)
 Erythropoetin: + 16% (marktaandeel biosimilars: 15%)
(Bron: IMS Health / EU commissie November 2015)
17

18. Opname van Biosimilars in Nederland (2014)
Biosimilar
Volume % van
referentieproduct
Biosimilar
Volume % van
produktgroep
Opmerkingen
Epoetine 35% 3% Verschuiving naar
lang-werkend
G-CSF
(filgrastim)
39% 3% Verschuiving naar
lang-werkend
Groeihormoon 28% 14% Geen concurrentie
op switchen
Bron: IMS Health / EU CommissionNovember 2015

19. Boodschap:
Gebrek aan draagvlak bij voorschrijvers en patienten is de
belangrijkste reden voor het tegenvallende gebruik van de
veel kosten-effectievere biosimilars

20. Hoe komt dat nou?
Onderzoek naar barrières voor opname
 MBA-afstudeeronderzoek van Clara Jonker-Exler, apotheker
ErasmusMC
“Market entry of biosimilar monoclonal antibodies;
Current barriers, How they could be removed and What
will be the economic and other impacts of their removal”
 Imperial College London, UK, May 2014
 Verkrijgbaar via : http://thesis.eur.nl/pub/16597/
Contact: c.jonker-exler@erasmusmc.nl of claartjejonkerexler@yahoo.com
20

21. Zes hindernissen voor marktpenetratie van biosimilars
1. Productie: kostbaar en complex
Batch-to-batch variatie, isovormen
2. Registratie-proces: case-by-case basis
Indicatie-extrapolatie
3. Marktbescherming: marktexclusiviteit en patenten(strijd)
Verlenging exclusiviteit (o.a. kinder-registratie)
4. Geen aansporing in de markt
Gebrek aan kennis; gebrek aan differentiatie, kortingen voor wie?
5. Substitutie niet toegestaan
Geen regelgeving, mistige discussie uitwisselbaarheid
6. Invloed van innovator-bedrijven
Warme relatie met voorschrijvers en patienten(verenigingen)
(C.J. Jonker, 2014)

22. Voor ons vandaag relevant:
1. Productie: kostbaar en complex
Batch-to-batch variatie, isovormen
2. Registratie-proces: case-by-case basis
Indicatie-extrapolatie
3. Marktbescherming: marktexclusiviteit en patenten(strijd)
Verlenging exclusiviteit (o.a. kinder-registratie)
4. Geen aansporing in de markt
Gebrek aan kennis; gebrek aan differentiatie, kortingen voor wie?
5. Substitutie niet toegestaan
Geen regelgeving, mistige discussie uitwisselbaarheid
6. Invloed van innovator-bedrijven
Warme relatie met voorschrijvers en patienten(verenigingen)
(C.J. Jonker, 2014)

23. Het besluit een geneesmiddel al dan niet voor te
schrijven is gebaseerd op informatie
 Biosimilars zijn niet identiek maar gelijkwaardig
 Als er verschillen zijn, wat zijn dan de consequenties?
 “Bioequivalentie” en “biosimilarity” zijn lastig te omvatten begrippen
 Biosimilars zijn uitwisselbaar op populatieniveau; maar zijn ze dat
ook voor de individuele patient?
 Elk geneesmiddel – innovator en biosimilar – kent onzekerheden op
het moment van registratie.
Dokters ervaren deze onzekerheid,
En zijn daarom terughoudend bij het voorschrijven

24. Veel voorschrijvers wantrouwen biosimilars
 Biosimilars ……..
 Kunnen van mindere kwaliteit zijn dan de innovator
 Zijn klinisch onvoldoende onderzocht
 Zijn niet voor alle indicaties onderzocht
(Knelpunt indicatie-extrapolatie)
 Kunnen verschillen in potentieel belangrijke eigenschappen
 Zijn beoordeeld door bureaucratische beoordelaars zonder
klinische ervaring
 Hebben bij registratie maar een beperkte toetsing ondergaan
24

25. Wordt er met 2 maten gemeten?
 Waarom hebben dokters minder vertrouwen in geneesmiddelen, die als
“biosimilar”zijn geregistreerd?
 Voorbeeld 1: Omniptrope® is in de VS een generiek geneesmiddel (ANDA-route;
beperkt PD onderzoek) dat veel wordt voorgeschreven; in de EU is hetzelfde
product als biosimilar geregistreerd (met compleet vergelijkend klinisch pakket), met
in veel landen maar weinig opname.
 Voorbeeld 2: De SC vormen van Herceptin® en Mabthera® waarvan de formulering
volledig is veranderd, en wat nu een andere toedienroute heeft, zijn geregistreerd
met een biosimilar achtige “abreviated pathway”. Ondanks dat vinden zij gretig
aftrek, zonder vragen of discussie. 25

26. Conclusie
 Er is een verontrustende selectieve acceptatie en vertrouwen in
ons registratiesysteem.
 Waarom is dat?
 “Regulators” hebben voorschrijvers onvoldoende meegenomen in de
ontwikkeling van dit nieuwe geneesmiddel-ontwikkelmodel.
 Daardoor ontstond er ruimte voor twijfel over de juistheid van ons
registratiesysteem: medische professionals hielden vast aan “oude
waarden”
26

27. Randvoorwaarden gebruik biosimilars
 College ter Beoordeling van Geneesmiddelen
 Wetenschappelijke Verenigingen
 Informeren patient
 Terughoudendheid t.a.v. omzetten
 Vastleggen product (merk en batchnummer)
 Monitoren patient
 Omzetten naar biosimilars is een last en heeft alleen maar nadelen
 Administratieve randvoorwaarden ontbreken
 Verzekeraars zijn wellicht penny wise, maar pound foolish

28. Wat hebben we zoal gedaan?
 Faciliteren informatievoorziening (“Ambassadeursfunctie”)
 2008: oprichting Generic & Biosimilar Initiative (GaBI)
 Samen met Huub Schellekens en Lasia Tang
 2013: Intiatiefgroep Biosimilars Nederland (IBN)
 Nationaal educatief symposium 13 september 2015
 In voorbereiding: regionale roadshows
 Nederlandse overzicht-publicaties
 Samen met Claartje Jonker, apotheker
 Actief stelling nemen bij misinformatie
 Hypofyse-stichting december 2014

29. 29

30. 30
www.gabionline.net (14a10) www.gabi-journal.net

32. Voorzien in de kennisleemte

33. Succesverhalen: Noorwegen, Southampton
 Ingrediënten van een succesvolle biosimilar strategie
 Betrek alle relevante spelers (artsen, apothekers, patiënten,
verpleging)
 Zorg voor goede voorlichting en duidelijke informatie vooraf
 Besteed aandacht aan twijfels en onzekerheden
 Creëer een win-win situatie
 Nederland als geheel is hier ver vanaf.
 Huidige aanpak van sommige verzekeraars is penny wise…..

34. 76%
7%
40%
94%
Uptake biosimilar infliximab in 4 Scandinavische landen
Norway
Finland
Denmark
Sweden
Source: G. Befrits, EGA meeting 2015

35. Managed switching infliximab in IBD
Southampton (UK) (courtesy Dr. Fraser Cummings)
 Zorgvuldige informatie en overeenstemming betrokken artsen
 Voldoende personeel om project uit te voeren
 Switch-plan in detail doorgesproken met IBD patiënten-panel
 Goede randvoorwaarden (registratie, monitoring)
 Besparingen werden deels geïnvesteerd in betere zorg (win-win)
 Tijdens uitvoering periodiek overleg met alle betrokkenen
 Dus: in goed overleg en niet top-down
NICE Adoption Programme Biosimilar versions infliximab
http://guidance.nice.org.uk/htta329 , 31/7/2015

36.  Resultaten:
 Januari 2015: 350 IBD patiënten, waarvan 150 op infliximab
 April 2015: start Safe Switch Programma
 Juli 2015: alle 150 patienten overgezet van originator  biosimilar
infliximab. Slechts 2 patienten vroegen om een herziening
 Jaarlijkse besparing (naar NL maatstaven): ca. 1 miljoen €
 En een betere kwaliteit van zorg!
Managed switching infliximab in IBD
Southampton (UK) (courtesy Dr. Fraser Cummings)
NICE Adoption Programme Biosimilar versions infliximab
http://guidance.nice.org.uk/htta329 , 31/7/2015

37. Top-10 biologische middelen Nederland naar omzet
(2013, bron NZA)
biological Kosten (M€) Exp. jaar biosimilar
1 Adalimumab 208 2018 2018 ?
2 Etanercept 156 2015 2016
3 Infliximab 143 2015 2015
4 Trastuzumab 73 2014 2017 ?
5 Rituximab 60 2013 2017 ?
6 Alglucosidase 51 2014(?) ??
7 Somatropine 48 2005 2006
8 bevacizumab 42 2018/2022 ??
9 Ustekinumab 21 2024 > 2024
10 eculizumab 20 2020 (?) > 2020

38. Rekenvoorbeeld:
Haalbare besparing met TNF-alfa blokkers
 Gezamenlijke kosten 2014: € 507 miljoen
(Remicade, Enbrel, Humira)
 Stel: 40% besparing na afloop marktexclusiviteit
 Goedkopere biosimilar
 Marktwerking: innovator wordt goedkoper
 Tegen 2019: structureel € 200 miljoen besparing per jaar

39. Samenvatting
 Biosimilars zijn in alle opzichten veel complexer dan generieke
geneesmiddelen
 Het besparingspotentieel hangt sterk af van de juiste
randvoorwaarden
 Educatie van voorschrijvers en patienten
 Juiste administratieve randvoorwaarden (registries)
 Faciliteren in plaats van wegbezuinigen
 Apothekers staan op een sleutelpositie
 Onafhankelijk informeren voorschrijvers en patienten
 Creëeren van randvoorwaarden voor invoering
 Zowel bij naïeve als bestaande patienten

40. Take home message
 We hebben biosimilar-ambassadeurs nodig voor de educatie
van voorschrijvers en patienten
 Het vertrouwen dat we nu opbouwen zal ons van pas komen
als de biosimilars voor de oncologie komen, waarbij de
onzekerheid nog veel groter is.
 Doen we het nu niet goed, dan gaat dat helemaal niet lukken
bij biosimilars in de oncologie

41. Dank voor uw aandacht
Contact: a.vulto@erasmusmc.nl
41
GaBI steunt kosten-effectief
geneesmiddelengebruik
Steunt U GaBI?

42. Backup

43. De praktijk van het switchen in eerste jaar (Italie)
Ingrasciotta et al.
BioDrugs
29(2015)275

44. 5 redenen waarom dokters terughoudend
zijn om biosimilars voor te schrijven
 European J Hospital Pharmacy 13(2007) No5, 57-58
44

45. Adoption: “a decision to make full use of an innovation as the best
course of action available”
1. Relative advantage
* Is the innovation perceived as better?
* What is the added value?
Effectiveness, quality, safety, ease of use, economic factors
2. Compatibility
* Perception of consistency with past experience and current needs
Does it fit expectations?
5 criteria that play a role in adoption of a new drug
Moors EHM, Eur J Hosp Pharmacy Practice 13(2007)No.5, 57-58
45

46. 3. Complexity
* Perception of degree of difficulty in using the innovation
* Proving and understanding similarity is serious barrier to biosimilar
drug development and uptake (when is enough, enough?)
4. Trial data
* Overall clinical experience before drug is adopted
* How reliable, informative and convincing are the proof-of-clinical -
equivalence studies?
5. Observations
How observable are the results of the innovation?
5 criteria that play a role in adoption of biosimilars
46

47. Acceptatie van een nieuw geneesmiddel
Affiniteit met een bestaand product (innovatieve merk)
(= huidige waarde, inclusief gewoonte)
Versus
Aantrekkelijkhied van het alternatief (biosimilar)
(die een verandering met onzekere uitkomst kan inhouden)
Voorschrijven van geneesmiddelen is zowel emotioneel als
kennisinhoudelijk gestuurd
Zonder prikkel om te veranderen ,
Zal een dokter voorschrijfgedrag niet aanpassen
47