Recommended
Recommended
More Related Content
What's hot
What's hot (20)
Similar to hucre_zed___nekroz__apopitoz.pptx
Similar to hucre_zed___nekroz__apopitoz.pptx (9)
hucre_zed___nekroz__apopitoz.pptx
- 2. Hücreler, uyum sağlayamayacakları şiddette stres veya zedeleyici olan etkenler ile karşılaştıklarında hücre zedelenmesi meydana gelir Hücre zedelenmesinin mekanizması 2 evreye ayrılabilir - Geri dönüşlü hücre zedelenmesi - Geri dönüşsüz hücre zedelenmesi
- 3. Oluşan fonksiyonel ve morfolojik değişiklikler hasarlayıcı etken ortadan kalkarsa geri dönüşlüdür Geri dönüşlü zedelenmenin bulguları; ◦ Oksidatif fosforilasyonda azalma ◦ ATP azalması ◦ İyon yoğunluğundaki değişiklikler ve su alımına bağlı hücresel şişme
- 4. İki türde hücre ölümü vardır; ◦ Nekroz ◦ Apoptoz Ciddi membran hasarı ile lizozomal enzimler hücreyi sindirir ve nekroz oluşur DNA hasarı gibi durumlarda, membran bütünlüğü bozulmadan nükleer parçalanma oluşur ve apoptoz oluşur
- 5. Oksijen yetmezliği (hipoksi) Fiziksel ajanlar (travma, aşırı sıcak ve soğuk) Kimyasal ajanlar ve ilaçlar (arsenik, siyanid) İnfeksiyöz ajanlar İmmünolojik reaksiyonlar (anaflaktik reaksiyon) Genetik defektler Beslenme bozuklukları (protein-kalori eksiklikleri)
- 6. Zedeleyici uyarılara karşı hücrenin yanıtı; hasarın türüne, süresine ve ciddiyetine bağlıdır Hücre zedelenmesinin sonuçları aynı zamanda hasarlanan hücrenin türüne, durumuna ve adaptif yeteneğine de bağlıdır - karbontetrakloridi toksik yan ürünlere dönüştüren hepatik enzimlerin miktarını ve aktivitesini etkileyen genetik değişimler
- 7. Zedeleyici uyarıların hücredeki en önemli hedefleri; ◦ Mitokondriyal oksidatif fosforilasyonu ve ATP üretiminde önemli olan aerobik solunum ◦ Hücre membranlarının bütünlüğü ◦ Protein sentezi ◦ Hücre iskeleti ◦ Hücre genetik yapısının bütünlüğü
- 8. ZEDELEYİCİ ETKEN MEMBRAN HASARI İntrasellüle r Protein yıkımı ve DNA hasarı Plazma membranı Lizozom Mitokondri Hücre ölümü Enerji bağımlı hücre fonksiyonlarının kaybı Hücre elemanlarının enzimatik sindirimi Hücre içeriği kaybı 1 2 3 4
- 9. ATP ve ATP sentezinin azalması sıklıkla hipoksik ve kimyasal (toksik) hasarlarda meydana gelir ATP iki yolla üretilir. En sık yol ADP’nin oksidatif fosforilasyonudur. İkincisi ise glikolitik yoldur (en sık KC de) Normal ATP miktarının %5-10’undan daha düşük seviyede olması kritik önemi olan çoğu hücresel sistemi etkiler
- 10. Plazma membranının enerji bağımlı sodyum pompasınının aktivitesi azalır “Na, K-ATPase” Hücresel enerji metabolizması değişir: ATPnin ↓ve ADPnin ↑ ile fosfofruktokinaz ve fosforilazlar aktifleşir ve sonuçta anaerobik glikoliz ↑ Glikojen depoları hızla azalır, hücre içi laktik asit ve inorganik fosfat birikimi ile hücre içi pH azalır ve çoğu hücresel enzimin aktivitesi azalır
- 11. Ca pompası yetmezliğine bağlı hücre içinde Ca birikir ER dan ribozomlar ayrılır, polizomlar monozomlara parçalanır ve protein sentezi azalır. Mitokondriyal ve lizozomal membranlardaki irreversibl hasar ile hücre nekroza gider O2 ve glikozun azalması ile hücreler proteinler yanlış katlanabilir. Böyle katlanan proteinler “katlanmamış protein yanıtı” denilen reaksiyonlara ve sonuçta hücrede hasar ve ölüme yol açar.
- 12. Mitokondrilerde Oksidatif fosforilasyon ATP Sodyum pompası Anaerobik glikoliz Diğer etkiler Ca++ H2O ve Na+ Girişi K+ çıkışı ER ve Hücre şişmesi Mikrovillus kaybı kabarcıklar Glikojen Laktik asit ve inorganik fosfat birikimi pH Nükleus kromatini kümelenmesi Ribozomların ayrılması Protein sentezi Lipid birikimi Sitoplazmik eosinofili
- 13. Mitokondri hipoksi ve toksinler gibi çoğu zedeleyici uyaranın major hedefidir Mitokondri sitozolik Ca ↑ sı, oksidatif stresler, fosfolipidlerin yıkımı ve serbest yağ asitleri ile seramid gibi lipid yıkım ürünleri ile hasarlanabilir Mitokondriyal hasar sonucu; mitokondri iç membranında mitochondrial permeability (MPT) transition –mitokondrial geçirgenlik geçişi- denilen kanallar oluşur
- 14. Seçici olmayan bu kanallar başlangıç evrelerinde geri dönüşlü olsa da, süreci başlatan uyarı kesilmediğinde kalıcı duruma gelerek mitokondrial itici gücünün veya potansiyelinin sürdürülmesine engel olur.
- 15. Mitokondri zedelenmesine sitokrom C’ nin sitoplazmaya sızması da eşlik edebilir. Sitokrom C ETZ’nin integral komponentidir Sitoplazmaya geçtiğinde apoptotik ölüm yolunu tetikleyebilir
- 17. Ca iyonu hücre ölümünün önemli mediatörlerinden biridir Sitozolik serbest Ca miktarı (<0.1 mmol) normalde hücre dışı (1.3 mmol) ile karşılaştırıldığında çok düşük konsantrasyondadır Hücre içi Ca’un büyük kısmı mitokondri ve ER’da sekestre edilir
- 18. Hücredeki Ca miktarı membran ilişkili enerji bağımlı Ca, Mg-ATPase ile düzenlenir İskemi ve bazı toksinler, hem Ca ‘ um plazma membranından geçişi hemde mitokondri ve ER’ dan Ca salınmasına neden olarak sitoplazmadaki Ca konsantrasyonuna neden olur.
- 19. Hücre içi artmış Ca miktarı çoğu enzimin aktivasyonuna neden olur; ◦ ATPaz ◦ Fosfolipaz ◦ Proteaz ◦ Endonukleaz
- 20. Mitokondri ER *Sitozolik Ca ++ Endonükleaz Fosfolipazlar ATPase Proteaz Fosfolipidler ATP Hücre iskelet proteinlerinin yıkımı Ca++ Ca++ Ca++ ** ** Nükleus kromatin değişikliği Ca++ ** Membran hasarı
- 21. Hücre moleküler oksijeni suya indirgeme yolu ile enerji üretirken, az miktarda reaktif oksijen metabolitleri oluşur Bunların bir kısmı serbest radikaller şeklinde olup, lipid, protein ve nükleik asitleri hasarlandirabilirler ve reaktif oksijen türevleri olarak adlandırılırlar
- 22. Serbest radikal üreten ve bunları temizleyen sistemler arasındaki denge oksidatif stresler ile bozulduğunda hücre zedelenmesi oluşur Serbest radikallerin aracılık ettiği hasarlar; ◦ Kimyasal ve radyasyon hasarı ◦ İskemi-reperfüzyon hasarı ◦ Hücresel yaşlanma ◦ Fagositlerin mikropları öldürmesi
- 23. Radyan enerjinin absorbsiyonu (OH ve H serbest radikalleri) Ekzojen kimyasal ya da ilaçların enzimatik metabolizması (CCl4→CCl3) Normal metabolik olaylardaki oksidasyon- redüksiyon reaksiyonları (süperoksit, H2O2, OH) Demir ve bakır gibi geçici metaller (fenton reaksiyonu) Nitrik oksit (NO)- endotel, makrofaj, nöronlar
- 24. Membranların lipid peroksidasyonu (özellikle OH iyonu) Proteinlerin oksidatif modifikasyonu (sonuçta protein parçalanması) DNA’da lezyonlar (hücre yaşlanması ve hücrede malign transformasyona yol açan) -timin ile reaksiyon
- 25. Antioksidanlar: yağda çözünen vitamin E ve A Bakır ve demir (transferrin, ferritin, laktoferrin, serüloplazmin) Enzimler ◦ Katalaz (H2O2) ◦ Süperoksit dizmutaz (süperoksit)-O2 ◦ Glutatyon peroksidaz (H2O2+2GSH GSSG)
- 27. Mitokondri, plazma membranı ve diğer hücresel membranlardaki hasara bağlı gelişir İskemik hücrelerde ATPnin azalması ve kalsiyumun düzenlediği fosfolipazların aktivasyonu ile oluşur Bakteriyel toksinler, viral proteinler, litik kompleman komponentleri ve çeşitli fiziksel ve kimyasal etkenler de plazma membranında hasara neden olabilir
- 28. Mitokondriyal fonksiyon bozukluğu Membran fosfolipidlerinin kaybı Hücre iskelet anormallikleri Reaktif oksijen türevleri Lipid yıkım ürünleri
- 29. Plazma membranındaki hasar ozmotik dengenin kaybına, su ve iyonların aşırı hücre içine alımına ve aynı zamanda protein, enzim, koenzim ve ribonükleik asitlerin kaybına neden olur Hücrede yüksek enerjili fosfatların belirgin kaybı oluşur
- 30. Lizozomal membranların hasarı sonucu lizozomal enzimler sitoplazmaya geçer ve aktive olurlar Lizozomlar; RNAaz, DNAaz, proteazlar, fosfatazlar, glikozidazlar ve katepsinleri içerirler Bu enzimlerin aktivasyonu hücre komponentlerinde enzimatik sindirime yol açar
- 31. O2 Mitokondri fonksiyon bozukluğu Fosfolipid sentezi Sitozolde Ca++ artışı Fosfolipaz aktivasyonu Proteaz aktivasyonu Fosfolipid yıkımı Lipid yıkım ürünleri Fosfolipid kaybı Hücre iskeleti hasarı MEMBRAN HASARI
- 32. Oksijen Serbest radikalleri İntrasellüler kalsiyum Membran hasarı ATP mitokondri Lizozom Plazma membranı Enzimatik sindirim Hücre içeriğinin kaybı Proteinlerin parçalanması DNA hasarı Enerji gerektiren hücre fonksiyonlarının kaybı 1 2 3 4 Hücre ölümü
- 33. Geri dönüşümlü hücre zedelenmesi bir süre sonra geri dönüşümsüz hale gelir ve sonuçta hücre ölümüne yol açar Hücre ölümü sıklıkla NEKROZ ile olur
- 34. Tüm hücre zedelenmelerinde gözlenen en erken değişiklikler; ◦ ATP üretiminde azalma ◦ Hücre membran bütünlüğünün kaybı ◦ Protein sentezinde defektler ◦ Hücre iskelet hasarı ◦ DNA hasarı şeklinde sıralanabilir
- 35. Kalıcı ya da çok şiddetli zedelenmelerde hücrelerde artık geri dönüşümsüz zedelenme oluşur Biraz önce sıralanan hücresel değişikliklere ek olarak hücre dışı Ca’un hücre içine girmesi ve hücre içi depolardan aşırı Ca salınımı ile enzimler aktive olur ve membranları, proteinleri, ATP ve nükleik asitleri katabolize eder
- 36. Geri dönüşsüzlüğün sınırının ne olduğu henüz tam olarak anlaşılamamıştır Geri dönüşsüzlüğü gösteren 2 önemli özellik vardır; ◦ Mitokondri fonksiyonlarının bozulması; sonuçta oksidatif fosforilasyon ve ATP üretiminin durması ◦ Membran fonksiyonlarının kalıcı olarak bozulması
- 37. Geri dönüşümlü olarak hasarlanan hücrede 2 temel patern gözlenir; ◦ Hücresel şişme ◦ Yağlı değişiklik Hücresel şişme; iyon ve sıvı dengesinin bozulmasına ve plazma membranındaki enerji bağımlı iyon pompalarının fonksiyonlarının bozulmasına bağlıdır
- 39. Yağlı değişiklik; hipoksik hasarlarda ve toksik ya da metabolik formdaki çeşitli etkenlerle oluşan hasarlarda meydana gelir Sitoplazmada küçük ya da büyük yağ vakuolleri şeklinde birikir Özellikle yağ metabolizması ile ilişkili hepatosit ve myokardiyal hücrelerde gözlenir
- 40. Hücresel şişme hasarlanan hücrelerin tüm formlarında oluşan bir değişikliktir Tüm organda; solukluk, turgorda artış, organ ağırlığında artış görülür Mikroskopik olarak; sitoplazmada küçük berrak vakuoller görülür= Hidropik değişiklik ya da Vakuoler değişiklik olarak isimlendirilir
- 42. 1. Plazma membran değişiklikleri: kabarcık oluşumu, küntleşme, mikrovilluslarda distorsiyon, myelin figürler, hücreler arası bağlantıların kaybı 2. Mitokondri değişiklikleri: şişme, seyrelme, küçük fosfolipidten zengin amorf dansitelerin ortaya çıkması 3. ER’da dilatasyon: polizomların ayrılması ve monozomlara dönüşmesi 4. Nukleus değişiklikleri
- 46. Yapısal değişiklikler (ciddi mitokondriyal hasara bağlı amorf dansiteler) Fonksiyonel değişiklikler (membran geçirgenliğinin kaybı) Bu değişiklikler incitici etken ortadan kalktıktan sonra geri dönmez Hücre ölümü olarak tanımlanan morfolojik değişiklikler oluşur
- 49. • Sitoplazmik değişiklikler: – Önce bulanık şişme dönemi – Daha sonra artmış eozinofili – Homojen camsı görünüm – Zamanla sitoplazmada vakuolleşme – Fosfolipid kitleleri (myelin yapı) – Ölen tek hücre ise çevre hücrelerden ayrışıp yuvarlaklaşır, grup ise hücrelerin sitoplazmaları kaynaşabilir
- 50. – Elektronmikroskopide: • Plazma ve organellerin membranları kesik kesiktir, • Mitokondriler dilate ve içinde büyük amorf yoğun cisimler, • İntrasitoplazmik myelin yapılar, • Denatüre olmuş protein kümeleri
- 51. • Nükleer değişiklikler: – Karyopiknozis (nükleer küçülme ve bazofili artışı) – Karyoreksis (nükleusun parça parça olması) – Karyolizis (DNAaz aktivitesi) – 1-2 gün içinde nükleus tamamen ortadan kalkacaktır
- 54. 1. Koagülasyon nekrozu A- Yalın koagülasyon nekrozu B- Kazeifikasyon nekrozu C- Gom nekrozu D- Balmumu (hyalin ya da Zenker) nekrozu E- Mumifikasyon nekrozu (kuru gangren) 2. Erime nekrozu (kollikuasyon ya da likefaksiyon) A- Primer B- Sekonder 3. Enzimatik yağ dokusu nekrozu 4. Travmatik ve başka nedenlerle olan yağ nekrozu 5. Gazlı nekroz (gazlı gangren) 6. Yaş gangren (pütrefaksiyon nekrozu) 7. Fibrinoid nekroz
- 55. • İnfarktüs bölgelerinde, basilli dizanteride barsak mukozasında, civa zehirlenmesinde böbrek tubuluslarında, asitli maddelerin değdiği dokularda • Makroskopi: kanama olmuşsa koyu kırmızı, olmamışsa soluk, çevreden daha sert, daha sonra ortası yumuşar
- 56. – Hasara bağlı intrasellüler asidoza bağlı olarak hem yapısal hem de enzim proteinleri denature olur – Böylece tam proteoliz olmaz – Hücrelerin nükleusları kaybolur, ama sitoplazmalar dağılmadığından hücrelerin şekilleri anlaşılır – Koagülasyon nekrozuna en iyi örnek myokard infarktüsüdür, ama daha sonra ortama gelen lökositler nekrotik materyali ortadan kaldırır – Koagülasyon nekrozu, beyin hariç tüm dokularda görülür
- 57. Normal tüp epiteli Koagülasyon nekrozu
- 61. – En sık olarak tüberküloz infeksiyonu odaklarında görülür – Makroskopik olarak peynirimsi görünümden dolayı “kazeöz” terimi kullanılır – Mikroskopide parçalanmış, koagulasyon nekrozuna uğramış hücreler görülür – Bu nekrozun çevresinde ise histiyositik hücrelerin çevrelemesi izlenir. Bu yapının hepsi granülom olarak isimlendirilir.
- 63. Kazeifikasyon nekrozu Akciğer tüberkülozu Üst lobta yaygın
- 65. – Cerrahi terminolojide sık kullanılır – Genellikle bir ekstremitenin (bacak) uç kısımlarının iskemisine bağlı gelişir – Esmerleşir, mumyaya benzer görümüm aldığından mumifikasyon nekrozu da denir – Aslında görülen yapı bir “koagulasyon” nekrozudur, buna kuru gangren denir – Olayın üstünde bir enfeksiyon gelişirse, likefaksiyon ortaya çıkar, buna da yaş gangren adı verilmektedir.
- 66. – Bakteriel ve fungal enfeksiyonlarda görülen tipik nekrozdur – Mikroorganizmalar lökositlerin litik aktivitesine neden olurlar – Hücre şekillerinin seçilmediği, visköz akıcı bir eozinofilik boyanan bir alan görülür – Beyinde görülen hipokside de likefaktif nekroz gözlenir
- 67. – Akut inflamasyon eşlik edince makroskopik olarak, kremsi, sarı,kötü kokulu bir yapı izlenir: Buna “pus” (irin-cerahat) denir – Beyindeki infarktüs ve mikroorganizmaların etkisiyle ortayaçıkanlar “primer”, daha önce koagülasyon nekrozu olanalanlarda lizozomal enzimlerin etkisiyle oluşursa “sekonder” likefaksiyon nekrozu olarak adlandırabiliriz – Örneğin tüberküloz kavernleri sekonder likefaksiyona örnektir
- 71. – Çok kullanılan bir terim, aslında bir nekroz türü değil – Yağ dokusunun fokal olarak hasarlanmasıdır. – Pankreas inflamasyonunda ortaya çıkan litik enzimlerin etkisiyle batın içinde görülebilir – Açığa çıkan yağ asitleri kalsiyumla birleşir ve “saponification” sabunlaşma denen tebeşirimsi alanlar ortaya çıkar – Cilt altı yağ dokusu, meme gibi alanlarda travmaya bağlı olarak da ortaya çıkabilir
- 74. Nekroz alanına saprofit bakterilerin gelmesi ile ortaya çıkar • Bunların etkisiyle anaerobik doku parçalanmaları olur • Kuru gangren bölgesine bakterilerin gelmesi ile de oluşabilir • Pis kokulu, yeşil-siyah renkte erime alanları görülür
- 76. Aşırı duyarlılık reaksiyonu olarak bağ dokusunda ve damar duvarlarında görülen bir nekroz türü • Küçük odaklar halinde olduğundan genellikle sadece mikroskopik bir bulgu • Asidofil homojen bir görünüm var • Bu alanda nekrotik hücreler, değişime uğramış kollajen, immun kompleks çökeltileri, asit mukopolisakkaridler, fibrin ve plazma proteinleri bulunur
- 78. • En sonunda ortama ulaşan lökositler fagositoz yoluyla nekrotik materyali ortadan kaldırır • Eğer nekrotik kısımlar tam olarak ortadan kalkmaz ise kalsiyum tuzları ve diğer mineraller ortama çöker “distrofik kalsifikasyon” denilen görünüm ortaya çıkar
- 79. • Embryogenez sırasında – İmplantasyon, – Organogenez – Gelişim sırasındaki involüsyon – Metamorfoz • Erişkinde hormona bağlı involüsyon – Endometrium dokusu – Kastrasyondan sonra prostat atrofisi • Hep çoğalabilen hücre popülasyonlarında – Barsak kript epiteli • Yaşama amacı bitmiş hücrelerin ölümünde – Akut inflamasyonda nötrofiller, immunreaksiyonlarda lenfositler • Kendi organizmasına zararlı lenfositlerin ortadan kaldırılmasında • Sitotoksik T-hücrelerinin neden olduğu hücre ölümünde
- 80. İleri sekresyon fazında makrofajlarda apoptotik cisimler
- 81. Trofoblastlar: doku kültürü, hormon kesilmesi
- 82. • Bazı özel hücre hasarı türlerinde – Örneğin radyasyon DNA’da onarılması tehlikeli kırıklar ya da değişiklikler yaptığında– Isı veya hipoksi gibi etkenler düşük dozdaysa apoptoza, yüksek dozdaysa nekroza yol açar – Endoplazmik retikulum üzerine etkiyle proteinlerin hatalı 3 boyutlu şekil alması • Viral hepatit gibi bazı virüs türlerinin neden olduğu hasarlarda • Parankimal organların boşaltıcı duktusları tıkandığında – Pankreas, parotis, böbrek • Tümörlerdeki hücre ölümü • Bazı nekroz olgularına eşlik edebilir
- 83. Viral enfeksiyonlarda (hepatit) hücre ölümü
- 85. • Hücre büzülmesi – Hücre olağandan daha küçük boyuta iner – Sitoplazma koyulaşır – Organeller daha sıkı kümelenir • Kromatin yoğunlaşması – Apoptozun en karakteristik görünümü – Kromatin yoğunlaşarak nükleus membranına kayar, membrana komşu değişik boyut ve şekilde yapılar oluşturur – Nükleus parçalanıp 2 ya da daha fazla alana dönüşebilir
- 86. • Sitoplazmik bleb ve apoptotik cisimlerin oluşumu – Önce aşırı bir yüzey blebleşmesi – Sonra membran koparak, yeniden küçük apoptotik cisimleri çevreler. Bu cisimlerin için organel kümeleri vardır, bazen nükleus parçaları bulunur ya da bulunmaz • Apoptotik hücre ve cisimlerin fagositozu – Apoptotik cisimler lizozomlarca hızla degrade edilir, komşu sağlıklı hücreler apoptoza uğrayan hücrelerin bulunduğu alana göç eder, gerekirse çoğalırlar
- 87. • Apoptozda en son evreye kadar plazma membranları sağlam kalır. Bu yargı özellikle fizyolojik apoptoz için doğrudur. • Ancak, bazı hasar verici ajanlar hem apoptoz hem de nekroza yol açabilir. Burada etkenin türü değil şiddeti hücre ölüm türünü belirler. • Işık mikroskopik düzeyde apoptoz tek tek hücrelerde ya da küçük hücre kümelerinde saptanabilir. Olayın hızlı seyrinden dolayı da görülme olasılığı azalmaktadır.
- 88. • Protein kırılması • DNA kırılması • Fagositik tanınma
- 89. • Normalde sitoplazma kaspaz adı verilen, inaktif enzimler bulunur • Kaspazlar aktive olunca, hücre için yaşamsal öneme sahip, nükleer çatıyı tutan lamin, hücre iskeletini oluşturan proteinleri kırarlar • Kaspazlar ayrıca DNAaz enzimini de aktive eder
- 90. • Apoptotik hücrelerde karakteristik DNA kırılmaları olur • Önce DNA 50-300 kilobazlık büyük parçalara kırılır • Daha sonra bu parçalar Ca-Mg bağımlı endonükleaz tarafından kırılarak 180-200 baz çiftinden oluşan oligonükleozomlar ortaya çıkar
- 91. • Apoptotik hücrelerin plazma membranın dış yüzünde fosfatidil serin denen bir molekül bulunur • Bazı apoptoz türlerinde gene dış yüzeyde adeziv bir molekül olan trombospondin bulunur • İşte bu moleküller sayesinde makrofajlar apoptotik hücreleri kolayca tanır böylece proinflamatuar maddeler ortamda belirmez
- 92. • Apoptoz dejeneratif hastalıklar ve kanser gibi durumlarda ortaya çıkan bir hücre ölüm şekli • Dolayısıyla üzerinde fazla çalışma yapılıyor • Apoptozun temel mekanizmaları birçok canlı türünde ortak • Caenerhabditis elegans isimli nematod üzerindeki çalışmalar dikkat çekici
- 93. • Apoptotik process başlangıç ve gerçekleşme olarak iki aşamada düşünülebilir • Başlangıç aşamasında kaspazlar aktifleşir • Gerçekleşme aşamasında da enzimler hücre ölümünü sağlar • Başlangıç olması için iki yol vardır: – Ekstrensik (reseptör) yolu – İntrensik (mitokondri) yolu • Bu yollar ayrı ayrı gelişebileceği gibi birlikte de gelişebilirler
- 94. • Hücre yüzeyindeki ölüm reseptörleri, tümör nekroz faktör denilen bir gruptur • Bunların sitoplazmik domain adı verilen, protein- protein interaksiyonu ile ölüm sinyalini gönderen kısmı var • En iyi bilinenleri Tip 1 TNF ve bununla ilişkili Fas adı verilen bir protein, ama çok daha fazla sayıda reseptör var • Fas reseptörü ligandı ile birleştiğinde, 3-4 Fas- Fas ligand molekülü bir araya gelir ve bir kompleks oluşturur.
- 95. • Bu moleküllerinin sitoplazmik kısımları FADD (Fas associated death domain) denen yapıyı oluşturur • FADD , Kaspaz 8-10 gibi molekülleri aktive eder • Bu aktive olan kaspazlar bir araya gelerek bir enzimatik kaskad oluşturur • FLIP denen bir molekül prokaspazlara bağlanarak onların aktive olmasını engeller. Bazı viruslar hatta normal hücreler FLIP molekülüne sahip, bu sayede kendilerini Fas-ilişkili apoptozdan koruyabilirler.
- 97. • Mitokondrial geçirgenlik artışı ve buna bağlı proapoptotik moleküllerin sitoplazmaya sızması • Normalde büyüme faktörleri antiapoptotik moleküllerin üretimini sağlar • En iyi bilinen antiapoptotik moleküller arasında Bcl-2 ailesi ve Bcl-x bulunur. Bunlar normalde sitoplazmada mitokondri zarınının dışında bulunur. Ancak büyüme faktörü desteği kesildiğinde bunlar kaybolur ve onların yerini Bak, Bax ve Bim gibi proapoptotik moleküller alır
- 98. • Mitokondri geçirgenliği artıp sitokrom c sitoplazmaya sızar ve Apaf-1 denen molekülle birleşir, ortaya çıkan kompleks kaspazları aktive eder. • Bcl-2, Bcl-x apaf-1 aktivasyonunu önler • Normalde hücrelerde antiapoptotik ve proapoptotik moleküller arasında bir denge var. • Bazen intrensik ve ekstrensik yollar birlikte gerçekleşir. Örneğin, hepatositlerde fas aktivasyonu Bcl ailesinin proapoptotik moleküllerini aktive eder.
- 100. 1. Uyarılma 2. Kontrol ve regülasyon: Bcl-2 grubu proteinler 3. Hücre ölümünün gerçekleştirilmesi 4. Ölen hücrelerin ortadan kaldırılması
- 101. 1. Uyarılma Membran yoluyla iletilen uyarımlar: İncitici etkenler (radyasyon, toksinler,serbest radikaller) Hormon, büyüme faktörü ve sitokinlerin yokluğu apoptozisi tetikler Reseptör-ligand etkileşimi: TNF-TNFR; FAS-FAS ligand Sitotoksik T hücreleri Hücre içi uyarımlar Glukokortikoidler nükleer reseptörlere bağlanarak lenfositlerde apoptozisi uyarır:immun supresyon
- 103. Bcl-2 proteinleri Mitokondriyal permeabilite değişimi Sitokrom c sitozole geçer apoptozis Bcl-2 dış mitokondriyal membran ve nükleus kılıfında bulunur. Bcl-2 grubundaki diğer proteinler Bcl-2 fonksiyonunu düzenler. Bax ve Bad apoptozisi uyarır, Bcl-xl ise inhibe eder. Mitokodri permeabilitesi bu proteinlerin oranına göre değişir.
- 104. Bcl-2 apoptozisi tetikleyen apaf-1 (apoptoz öncesi proteaz aktive edici faktör)i durdurarak apoptozisi engelleyebilir. P53 DNA’sı hasarlanmış hücrenin apoptozise gitmesini sağlar.
- 106. Caspase’lar proteaz ve endonükleazları aktive eder Proteazlar hücre iskeleti proteinlerini Endonükleazlar transkripsiyon, DNA replikasyonu ve DNA tamiri ile ilgili nükleer matriks proteinlerini parçalar. DNAse internükleozomal kesilmelere yol açar Transglutaminaz etkisi ile proteinler arası çapraz bağlar ve membranla sarılı apoptotik cisimlerin oluşması
- 108. Apoptotik cisimlerin yüzeylerinde komşu hücreler ya da fagositler tarafından tanınmalarını sağlayan plazma membranında "phosphatidylserine" ekspresyonu olur
- 112. ÖZELİK NEKROZ APOPTOZ Hücre boyutu Şişme-büyüme Büzülme-küçülme Nükleus Piknoz-karyoreksis- karyolizis Nükleozom boyutunda bölünme Plazma membranı Parçalanır Yapısal değişim çapraz bağlar Hücre içeriği Enzimatik sindirim, hücre dışına sızar Geçirmez apoptotik cisimler Yangısal reaksiyon Sık Yok Fizyolojik-patolojik süreç Daima patolojik Çoğu zaman fizyolojik DNA hasarına bağlı patolojik