Alzheimer disease pathology and new developments - September 15, 2017 Dokuz Eylul Medical Faculty (in Turkish)

1. Prof. Dr.
M. Şerefettin Canda
DEÜTF Patoloji AB Emekli Öğretim Üyesi
PATOLOJİ ve Yenilikler
₪ Bunama
₪ Senil Demans
₪ Progressive Demantia
21 Eylül 2017, Atatürk Eğitim ve Araştırma Hastanesi
Yeşilyurt-İzmir

2.  Bunama
 Senil Demans
 Progressive Demantia
PATOLOJ ve Yeniliklerİ
Prof. Dr.
M. Şerefettin Canda
DEÜTF Patoloji AB Emekli Öğretim Üyesi
15 Kasım 2017, DEÜTF, Balçova-İzmir

3. 21 EYLÜL 2017 DÜNYA ALZHEİMER GÜNÜ
Katip Çelebi Üniversitesi Atatürk Eğitim ve Araştırma Hastanesi
Prof. Dr. Nurettin Ünal (Başhekim)
Prof. Dr. Tülay Canda
Prof. Dr. M. Şerefettin Canda
Prof. Dr. Fulya Çakalağaoğlu (2. Patoloji Kliniği Şefi)

4. 1. GİRİŞ
2. TARİHÇE
3. TANIM-GÖRÜLME ORANI
4. ETİYOLOJİ-RİSK FAKTÖRLERİ, ETİYOPATOGENEZ
5. KLİNİK BULGULAR
6. PATOLOJİK BULGULAR
7. GENETİK BULGULAR
8. GÖRÜNTÜLEME (PET, MR), BİYOKİMYA
9. TANI
10. SAĞALTIM, KORUYUCU ETKENLER
11. GÜNCEL GELİŞMELER
ALZHEİMER HASTALIĞI
Sunum Planı

5. Alzheimer Hastalığı

6. Beyin Ağırlığı (Yetişkin)
E 1350 gr. K 1250 gr.
Doğumda:
Vücut ağırlığının 1/12
Yetişkinde:
Vücut ağırlığının 1/50
Beyin Ağırlığı

8. Frontal lob
Hareket,
Beceri,
Karar verme,
Sosyal davranışlarla ilgili merkezl
Solda;
 Konuşma merkezi (Broca) vardır.
Pariyetal lob
Her iki yanda;
Dokunma duyusu, algılama ve analiz
Solda;
Okuma-Yazma merkezleri,
Sağda;
Mekan ve
Yerleşim algılama merkezleri.
Temporal lob
Her iki yanda;
İşitme (Wernicke) merkezl,
Bellekle ilgili yapılar
(Hippocampus)
Solda;
Anlama,
Tekrarlama merkezi,
Sağda ise;
Müzik algılaması,
Ritimle ilgili yapılar vardır.
Oksipital lob
Her iki yanda;
Görme ve
Gördüğünü algılama
merkezleri.

11.  Nöron Ormanı
 «Net work»: Dallanma ağı
«Nöron Ormanı»ndan geçen sinyaller;
 Anıların, Düşüncelerin ve
 Duyu ve Duyguların temelidir.
N Ö R O N O R M A N I
-Beynin işlevi Nöronlar üzerinden yürür-
Yetişkinde yaklaşık;
100 milyar nöron
100 trilyon sinaps vardır.

14. Anı ve düşünce sinyalleri,
Nöron ve sinapslardan
«Elektrik şarjı» olarak geçer.
 Şarj/ileti/sinyal, nöron-sinapsa ulaşır
Nörotransmitter’ler tetiklenir,
Sinaps boyunca ilerler,
Sinyaller diğer hücrelere taşınır.
SİNYAL / SİNYALİZASYON

15.  Düzinelerce Nörotransmitter
 Sinyal türüne-gücüne göre;
Modeller oluşur.
 Bu aktivite kalıpları,
Bilişsel aktiviteleri kodlar.
PET-Pozitron Emisyon Tomografi
«beyin aktivitesi modelleri»:
Okuma
İşitme (Wernicke)
Düşünme
Konuşma (Broca)
Bellek (Hippocampus)
Sinyallerin kodlanması / «Signal coding»

16. Alzheimer Hastalığı

17. Alzheimer Hastalığı
Alzheimer Hastalığını, İlk olarak; 1907 yılında,
Alman Dr. ALOYSİUS / ALOİS ALZHEİMER
«Psikiatrist ve Nöropatolog»
 Klinik ve
 Nöropatolojik özellikleri ile tanımlamıştır.
Alzheimer A. Uber eine eigenartige Erkrankung der Hirnrinde Allg Z Psychiat 1907; 64: 146-8.
Alzheimer A. Über eigenartige Krankheitsfälle des späteren Alters.Z Ges Neurol Psychiatr 1911; 4:356-85.
The disease was named Alzheimer's disease in 1910 by Dr. Emil Kraepilin a co-worker of Alzheimer.

18. Frankfurt Akıl Hastalıkları ve Epilepsi Hastanesi
Bellek yitimi
Davranış bozukluğu, unutkanlık
Paranoya/eşi ile ilgili
İlk kez, «Presenil demans» hastalığını tanımladı.
Aloysius/Alois Alzheimer
(1864-1915)
Auguste Deter
51 y. K (1849-1906)

19. Alois Alzheimer Nöropatoloji
14 Haziran 1864 Marktbreit, Bavyera-19 Aralık 1915 Bresleau
 Berlin, Tübingen ve Wurzburg Üniv. (Dr. 1887)
 Frankfurt Akıl Hastanesi Asist.: 7 yıl (1888-1895)
 Münih: Kraepelin Lab (1903)
 Bresslau: Friedrich-Wilhelm University (1912):
 (Ölüm:19.12.1915) (51y)
 Psikiaytri + Nöropatoloji Uzmanı
 Demans: Patoloji-Nöropatoloji bulgularını inceledi
 Franz Nissl (1860-1919) ile birlikte
 Alois Alzheimer(1864-1915)
 «Cerberal Cortex» 6 Cilt 1907,1918»
«Serebral Korteks Histolojisi, Histopatolojisi»

20. «Kraepelin’in Laboratuvarı, Munich»

21. «Kraepelin’in Laboratuvarı, Munich»
Hasta: Auguste Deter
51y / K (1849- 8 Nisan1906)
1901: Alzheimer’in hastası oldu.
1906: Otopsi ile beyni inceledi
Alzheimer hastalığı; ilk kez 26 Kasım 1901'de tanımlandı.
Progressif, kısa aralıklı, bellek yitimi-demans-«Senil Demans» «Alzheimer»
Nöropatolojik bulguları (tanımladı)
Makroskopi: 1) Kortikal Atrofi,
Mikroskopi:
2) Plak: Nörotik plak «Amiloid plak»
4) Tangle:Nörofibriler tangle-Yumak,

22. «Alzheimer Hastalığı» adını veren, Hocası
Emile Kraepelin (1856-1926)
«Kraepelin's lab in Munich»
Alois Alzheimer
(1864-1915)
Emile Kraepelin
(1856-1926)
Franz Nissl
(1860-1919)

23. «Histologic and Histopathology Studies of the Cerebral
Cortex» 6 Cilt, 1906-1918

24. Alzheimer Hastalığı

25. Yaş ilerledikçe,
Günlük yaşamsal aktivitelerde azalma,
Bilişsel-kognitif: Entelektüel«düşünme yetisi» aksama
Yeni bilgilerde unutkanlık «yakın zaman-geçmiş»
Nöropsikiyatrik kişilik/davranış değişikleri gösteren
Nörodejeneratif bir hastalıktır.
Bellek «hafıza» sorunları
Düşünme «yetisi»
Konuşma «aksama»
Günlük yaşamda «güçlük»

26. 1. Ruhsal yapı ve Davranış değişiklikleri,
2. Bilişsel / Kognitif, Entelektüel işlevlerde sinsi bozulma,
3. Oryantasyon bozukluğu, ilerleyici,
4. Bellek yitimi ve Afazi gibi «kortikal disfoksyonlar»,
 Progressif bir hastalıktır.
Azheimer Hastalığı, Yaşlılıkta görülen,
Demans / Bunamanın en sık nedenidir.
İlk 10 yıl içinde;
Hareketlerde ve
Konuşmada azalama ile hasta sessizleşir.

27. Demansın en sık görülen türü %50-70
Kadınlarda erkeklerden daha çok görülür (2/1)
İlk, Alois Alzheimer tanımlamış (1907)
Belirtiler görülür ve 7-8 yıl sonra ölüme yol açabilir
Nöronları tutar, beyin hastalığıdır (Hippocampus)
Progressif ve irreverzibildir
Bellek kaybı erken bulgudur !!!
Alzheimer Hastalığı ÖZET

28. Yaş, İnsidans

29.  Genç erişkinlerde de görülebilir
 Kadınlarda erkeklerden daha sıktır (2/1)
 65 yaş üstünde %15 görülür
 80-85 yaş üstünde %50 görülür
 Ailesel (4 kat daha fazla)
 Tanı sonrası yaşam: ortalama 8 yıl
Alzheimer Hastalığı

30. Türkiye - Azheimer
"Türkiye'de yaklaşık 600 bin Alzheimer hastası,
yaklaşık 1 milyon demans hastası var"
İSTANBUL - Prof. Dr. Işın Baral Kulaksızoğlu
20 Eylül 2017 Çarşamba

31. Alzheimer Hastalığı

32. Beyinde
Αβ (amiloid beta) amiloid plak ve
tau proteinleri nörofibriler yumak (tangles).
Patogenezi;
aktifleştirilmiş glial h.’nin aracılık ettiği «nöroinflamasyon»
.
Sonuç,
bağışıklık sistemi ve sinir sistemi arasındaki etkileşim,
nörodejeneratif hastalıkların anahtarıdır.
Alzheimer Nedir?

33.  Genetik
 Çevresel
 Yaşam biçimi
 Hippokampus «Kolinerjik nöronlar»
 Entorhinal kortes
Alzheimer - Etyoloji
 Bellek Alanları

34. Etiyoloji: Multipl Faktörler, Kesin nedeni bilinmiyor
Amiloid prekursör protein/APP
- Erken başlangıçlı
- Ailesel olgular;
- 3 farklı gende dominant mutasyon
ApoE ε4 geni
- Geç başlangıçlı %10
I. Genetik-kalıtsal-ailesel faktörler
(Otozomal dominant, K21, K19, K17) (Genç olgular) %1-5

35. II. Prionlar
Bu hipoteze göre; Azheimer’in nedeni prionlar.
 Ameliyat aletleri,
 Kan nakli,
 Diş tedavisi ile insandan insana geçebilir
Etiyoloji: Multipl Faktörler, Kesin nedeni bilinmiyor
Stanley B. Prusiner
1997 Nobel Ödülü
In 1972 Stanley Prusiner began his work after one of his patients died of dementia
resulting from Creutzfeldt-Jakob disease (CJD)

36. GENLER / SENİL AZHEİMER
ApoE ε4 geni alanlar,
 ApoE ε2,
 ApoE ε3 alanlara göre
hastalık gelişme riski altındadır.
Herkes, her bir ebeveynden APoE geninin bir formunu miras alır.
İki ApoE ε4 genini miras alan bireyler daha da yüksek risk altındadır.
Ancak 1 ya da 2 gen kopyasının devralınması Alzheimer gelişmesini garanti etmez.

38. 4. DİĞERLERİ
Kalp hast. «Hipertansiyon»
Toksik maddeler !!! (Alüminyum)
Depresyon: Uzun süreli (2 kat )
Kronik alkol, zemin hazırlar
Kafa-beyin travm: Beyin mikro hemoraji, tekrarlayı
Hipertansiyon,
Obesite
Hiperkolesterolemi,
Diyabet (Tip 2)
Sigara
Fiziksel inaktivite

39. Orta yaşlarda
 Hipertansiyon,
Obezite,
İşitme kaybı
İleri yaşlarda
Depresyon,
Diyabet,
Fiziksel hareket,
Sigara ,
Sosyal izolasyon
Yeni risk faktörleri
İşitme kaybı
Yalnızlık
Risk Faktörleri

40. Travma sonrası
Bilinç kaybı-Amnezi «30 dakika» ise risk 2 kat
artar.
Ciddi kafa yaralanmaları;
Yaklaşık 4.5 kat risk taşıyor.
Boks,
Kafa Travması yapan sporlar
Kafa ve Beyin Travması
Boksör Demansı

41.  Nöronun mikrotübül yapılarındaki Tau proteini,
 Kimyasal değişim ile hiperfosforilize olur,
 Genetik etkilerle işlevini yitirir,
 Nöronlar arası iletişim bozulur.
 TAUOPATİ
tau proteininin anormal toplanması
 tau proteini Nöronlar arası iletişimde rol alır.
Patolojik bulgu
Nörofibriler tangle/NFT / yumaklar oluşturur.
Tangle/yumak içindeki protein tau proteinidir.

42.  Asetil kolinerjik nöronlar atrofiye uğrar.
«Asetil kolini-nörotrasmitter-olarak kullanan
nöronlar»
Acetylcholine
 Alzheimer hastalığı
«beyinin belirli bölgelerinde asetilkolin yetersizliği ile ilişkili»
Alzheimer-Asetilkolin yetersizliği

43. Sonuç: Alzheimer
Yıllar içinde,
Zeminde bulunan «patolojik süreç» sonucu
«bir dizi kompleks biyolojik işlemler ile»
Limbik sistem ile
 Frontal lob ve
 Temporal loblar arası
bağlantı «kopmaları» ile
nörodejeneratif hast.

44. Alzheimer Hastalığı

46. 1. Bellek, Yakın geçmiş, Hafıza, Amnezi
2. Bilişsel, Cognitive, «Cognitive Computing» WATSON
3. Problem çözme, planlama
4. Konuşma, sözcük bulma
5. İletişim
6. Zaman-Mekan
7. Karar verme
8. Yargılama, hesap yapma
9. Günlük işler, giyinme, yıkanma
10.Uyku
11.Konsantrasyon
12.Ruhsal, alınganlık, sinirli, suçlayıcı, Kişilik, davranış
13.Eşya yerlerini karıştırma
Alzheimer, BAŞLANGIÇ KLİNİK BUGULARI

47. Alzheimer, Klinik Bulgular
 Unutma: yakın zaman-isim/olay
Günlük işler, karıştırma, zamanı/sırası,
İşleri düzenleme, koordinasyon, zaman-mekan
 Görüntü algısı
 Konuşma-anlama: güçlük/anlam kayması
Konuşulan sözcüklerde azalma
Sözcük bulma güçlüğü
 Yol ve yer bulma: güçlük, karıştırma
 Sosyal etkinlikler: azalma/uzaklaşma
 Kişilik değişimi: ruhsal durum değişimi
Suçlama: sorumluluk almama, Abartı: cinsel eğilim
 Yaşam sevinci: Azalma

48. Alzheimer, Klinik Evreler
Yakın geçmiş
BELLEK
Yakın geçmiş
BELLEK
Konuşma,
Karar verme
Yakın geçmiş BELLEK
Konuşma,
Karar verme,
Dikkat,
Görsel algı,
«Hareket ve Duyu
Merk. Etkilenmemiş»

49. BELLEK YİTİMİ ERKEN BULGU

50.  Hİpokampus İlk etkİlenen bölgedİr. Bunun İçİn bellek yİtİmİ erken bulgu
Fonksiyon; Bellek/hafıza/kısa süreli/yakın zaman bellek,
Yön bulma/ uzaysal yön bulma.
Nöroendokrin etki

51. Ammon Boynuzu «Cornu Ammonis»
Ammon=Koç Başlı Mısır Tanrısı
Hipokampus

52. Hippocampus, Amigdale
«Ammon boynuzu» «Cornu Ammonis»
Hipokampus ve amigdale,
Hipotalamus ve
Talamus ile birlikte
LİMBİK sistem içindedir.
Limbik sistem
limbus = ring, latince = yüzük
Beyin sapını yüzük gibi sarar
Duyusal-motivasyonel güdüleri
yöneten nöronal devrelerin tümü.

53. Cajal 1906
Nöropatolojinin kurucusu
1906 Nobel Tıp Ödülü
Hippocampus Çizimi

54. Alzheimer Hastalığı

56. Parenkimal lezyonlar,
Serebral amiloid anjiopati
Nöron ölümü «apopitozis» ve
sinaps kaybı
İnflamasyon, yangı
Moleküler çalışmalar:
•Amiloid plakların ana komponenti; amiloid beta (Aβ)
•Nörofibriller yumaklar; tau proteini
Ailevi Alzheimer; mutasyonlar Aβ ilişkili genlerdedir.
Alzheimere yatkınlık genleri; Aβ biyolojisi ile ilişkilidir.

57. Aβ,
Amiloid precursor protein-APP’nin bazı enzimler
ile proteolizi sonucu oluşur

58.  Mikrotübül ana maddesi Tau proteinidir ve
 Tau protein hiperfofsforile olur, mikrotubule bağlanmaz.
 Mikrotübül,Tau proteini-zengin nörofibril.
yumakl.dönüşür.
Alzheimer, Mikrotubuler sistem, Tau proteini

61. 1. Kortikal Atrofi
 Giruslar, incelme
 Sulkuslar, derin, geniş
 Simetrik atrofi
 Beyin ağırlığı azalır
 Beyin hacmi azalır
2. Ventriküler dilatasyon
 Ak madde azalır
 BOS artar
Makroskopik bulgular
«Kuru Ceviz Görünümü»

62. Alzheimer, Makroskopik bulgular

64. 1. Gri madde-
2. Subkortikal yapılar-
3. Ak maddenin birlikte etkilenmesi
Parkinson ve
Huntington Hast’nda görülür.
Nörodejeneratif hastalıklar
1.Alzheimer
2.Parkinson
3.Huntington
4.Pick

66. Mikroskopik bulgular (AH)
Temporo-parietal korteks «yoğun tutulum», Frontal lob «etkileyen tutulum»

67. Nöro Fibriler Yumak (Neurofibrillary Tangles)

68. Amiloid Plak (Neurotic Plaque)

69. Amiloid Anjiopati

70. Hirano cismi

71. Alois Alzheimer (1864-1915), Nöropatoloji bulgular, çizimler

73. I. Nöronlar ve sinapslar azalır.
II. Amiloid Plaklar / Beta amiloid
-Amiloid Prekursör Protein/APP
fragmanları
-«nöronlar arasında, nöropil içerisinde»
III. Neurofibrillary tangeles/NFT içerir.
-Dejenere Nöronlar,
-Tau proteininin bükülmüş iplikçikleri,
Alzheimer, Mikroskopik bulgular«beyinde korkunç etki»

74. Xavier A.Figueroa PhD
«The God of the Holy Church: Amyloid»

75. Beta Amiloid Prekürsör Protein
βAPP (1984)
Amiliod Plak,
Tau Proteini
«Neurofibrillary tangeles/NFT»
«Nörofibriler yumak»
NÖROPATOLOJİ - TARTIŞMA
«The God of the Holy Church: Amyloid !»

77.  Yaşlanmanın AH’nın en yaygın nedeni olduğu ve
 Yalnız Aβ’nın (sorumlu) olduğu görüşüne inanan;
 «Kutsal Amiloid Kilisesi’nin» Kapısına;
«ALTERNATİF / KARŞIT BİR TEZ ASIN»;

78. LA SAGRADA FAMİLİA
Barselona’da,
modern mimari öncülerinden
Antoni Gaudi'nin
1883’de devraldığı,
1926; tramvayın altında kalarak ölmesi
ile yarım kalan bir bazilikadır.

79. In the Church of the Holy Amyloid, the reigning deity is a 42–amino acid protein,
thought to be the key to the mysteries that underlie Alzheimer disease.
Amyloid has many believers-and like any good religion, a few staunch heretics who
question its supremacy.

80. Tau proteini Nörofibriler yumak Neurofibrillary Tangle NFT

81. Tau proteini Nörofibriler yumak Neurofibrillary Tangle NFT
Daha çok bulunduğu yerler
EM
Çift sarmal flamentler
Düz flamentler
TAU PROTEİNİ
Çift sarmal flamentlerin asıl bileşeni;
aksonal mikrotübül ilişkili
hiperfosforile tau proteinidir.
MAP2 (mikrotübül ilişkili bir protein)
UBİKUİTİN
NFT;
Azheimer için spesifik değildir. Başka hastalıklarda da olabilir.
Çift sarmal flamentler;
Amiloid Plak «Nöritik Plak»; çevresindeki distrofik nöritlerde ve
Gri maddedeki aksonlarda görülür: «nöropil iplikçikleri»

82. TABLE 94.1. DISEASES WITH TAU-POSITIVE NEUROFIBRILLARY LESIONS
Diseases showing coexistence of tau and amyloid pathologies
AlzheimerAlzheimer
Creutzfeldt-JakobCreutzfeldt-Jakob
Dementia pugilisticaDementia pugilistica
DownDown
Gerstmann-Sträussler-ScheinkerGerstmann-Sträussler-Scheinker
Inclusion-body myositisInclusion-body myositis
Prion protein cerebral amyloid angiopathyPrion protein cerebral amyloid angiopathy
Diseases without distinct amyloid pathology
Amyotrophic lateral sclerosis/parkinsonism–dementia complex
Argyrophilic grain dementia
Corticobasal degeneration
Diffuse neurofibrillary tangles with calcification
Frontotemporal dementia with parkinsonism linked to
chromosome 17
Hallevorden–Spatz diseasea
Multiple system atrophy a
Niemann–Pick disease, type C
Pick’s disease
Progressive subcortical gliosis
Progressive supranuclear palsy
Subacute sclerosing panencephalitis
Tangle-predominant Alzheimer’s disease
A Diseases in which synuclein-positive lesions are the most prominent neuropathologic feature.
MAKOTO HIGUCHI, JOHN Q. TROJANOWSKI,
VIRGINIA M.-Y. LEE. TAU PROTEIN AND
TAUOPATHYNeuropsychopharmacology: The Fifth
Generation of Progress. Edited by Kenneth L. Davis,
Dennis Charney, Joseph T. Coyle, and Charles
Nemeroff. American College of
Neuropsychopharmacology 2002.

83. Amiloid plak «Nöritik plak»

84. Amiloid Plak «Nöritik Plak»
Distrofik nöritler içinde bulunanlar;
Çift sarmal flamentler,
Sinaptik veziküller,
Anormal mitokondiriler.
Amiloid nüve (β Amiloid) (APP)
Kongo Kırmızısı ile boyanır,
İçerdiği anormal proteinler;
 β Amiloid (APP)
 β Amiloid40 ve β Amiloid42
 Kompleman kaskadı komponentleri
 Sitokinler,
 α1 kimotripsin,
 Apolipoproteinler
Amiloid «Nöritik» plaklar;
Hippocampus,
Corpus amigdale ve
Entorhinal korteks
Neokortekste bulunur.
Diffüz plaklar;
β Amiloid immun boyası ile;
çevresinde «nöritik lezyon»
yoktur, amiloid peptid birikimi.
Erken Evre AH bulgusu,
Başlıca β Amiloid42 içerir.
Korteks yüzeyi,
Bazal çekirdekler,
Serebellar korteks.

85. BRAAK EVRESİ
ALZHEİMER-NORMAL YAŞLANMA AYRIMI
Nörofibriler yumak, NFT-Tau proteini
- Nöronun; içinde koyu boyalı NFT.
- Yanında N Nöron.
Bielchovsky. X400.

86. Tau Proteini/Nörofibriler Yumak/Neurofibrillary Tangle/NFT
Bölge Trans-entorhinal Bölge Hippocampus Neokorteks
(Limbik Bölge)
Evre I-II + - -
Evre III-IV + + -
Evre V-VI + + +
Alzheimer, Braak Evresi (1991)

88. (Braak and Braak 1991)

89. Oksipital,
Temporal
Subaraknoid aralık damarları ile
Beyin Parankim damarlarında
amiloid toplanır.
Subkortikal-Lober hematom da
da görülebilir.
Amiloid Anjiyopati

90. GENETİK BULGULAR
Alzheimer Hastalığı

91.  Presenilin mutasyonları; Tau proteini: Fosforile tau (ptau);
Alzheimer bulgusu
 Trizomi 21, 14, 1; Erken başlangıçlı Ailesel Alzheimer
 Down Send; 21. kromozomdaki gen ile ilgilidir.
 Down Send; 21. kromozomun ekstra bir kopyasına sahiptir,
 Yaşlandıkça, Alzheimer benzeri bulgular gelişir.
PRESENİL ALZHEİMER-ERKEN BAŞLANGIÇLI

92. Presenil Alzheimer «65 yaş öncesi azdır.»
Ailesel Alzheimer’de;
3 gen mutasyonu (21,14,1. kromozom)
ve
Gen ürünü proteinler:
a)Amyloid precursor protein (APP)
b)Presenilin 1 (PSEN1)
c)Presenilin 2 (PSEN2) «Genlerin mutasyonu sonucu»;
Aβ Peptit (toksik) proteini aşırı üretim.-Amiloid Plaklar oluşur,
Tau protein düzensizliği ile;- Nörofibriler yumaklar /NFT oluşu
Nöronlar yıkıma uğrar, ölür ve Klinik bulgular görülür
Erken başlangıçlı AH olan bazı kimselerde bu 3 gende mutasyon görülmez
GENLER, PRESENİL ALZHEİMER

93. Nöron ölümü sonucu:
-Amiloid plak «beta amiloid proteini»
- NFT «Tau proteini»
GENLER PRESENİL ALZHEİMER
APP geni erken başlangıçlı Alzheimer Hastalığının nedenidir.
«Damar risk faktörleri»: DM, Hipertansiyon, Kolesterol .
 APP geni 21. kromozomdadır
 Beyin, kalp, böbr, akc, dalak,
barsakta bulunur.
 APP, Aβ proteinine dönüştürülür.
plaklarda birikir.
APP/Amiloid prekusör protein geni

94. PRESENİL ALZHEİMER

95. ÖZET AMİLOİD KASKAD HİPOTEZİ

96. GENLER
 65 yaşından sonra başlar,
 Alzheimer hastalığının en yaygın çeşidi
 En yaygın gen apolipoprotein E (APOE)
SENİL Alzheimer Hastalığı «Geç başlangıçlı»

97. SENİL ALZEHİMER HASATLIĞI «Geç başlangıçlı»
(APOE) (APOLİPOPROTEİN E) GENİ
Genetik bir faktör: ApoE ε4
(Kromozom 19 da bulunur)
ApoE, fosfolipid taşıyıcı bir protein modülatörüdür
«Sinaptik yeniden modellemede rolü olabilir»

98. Senil Ailesel Alzheimer Hast.’da 1 yatkınlık faktörü:
Apolipoprotein E4 geni 19. kromozomun uzun kolundadır.

99. GÖRÜNTÜLEME
BİYOKİMYA
Alzheimer Hastalığı

100. Positron Emission Tomography «PET»

101. Positron Emission Tomography «PET»

102. Dr. Beau Ances Washington University School of Medicine in St. Louis (WUSM)
Positron Emission Tomography «PET»
PET
BOS
Otopsi: Beyin

103. Güncelde; PET ile; Aβ yanı sıra, tau proteini de gösterildi
ARAŞTIRMA;
PET; Tau ve Aβ;
a) Normal yaşlı ve
b) Hafif evre Alzheimer’de incelendi:
SONUÇ
 Tau ve Aβ
 Topografileri farklı, Hastalık evresi ise paralel.
PET , Tau, Aβ Alzheimer
BOS Tau ölçümü;
 Preklinik Evre/Erken Evre Alzheimer’i gösterir.
 «Temporal lobda tau depolanması ile paraleldir»
 Tau, Aβ göre, bilişsel performansı daha iyi ölçüyor.

104. MRG : Alzheimer
 Hippocampus
 Entorhinal cortex
atrofisi
 Entorinal korteks,
Alzheimer’e bağlı
beyin atrofisini
gösterir.
 Entorhinal korteks,
mavi renktedir.

105. BİYOKİMYA: Alzheimer
BOS
A β42,
Tau
yararlı biyolojik belirteçlerdir.

106. Sonuç; Olası Alzheimer tanısı ile ilişkili olan iki protein:
Amiloid-beta (Aβ) (APP)
Tau proteini (NFT) (Nörofibriler Yumak)
Bu proteinlerin her ikisi de, güncel araştırmaların merkezinde

107. Alzheimer Hastalığı
T A N I
 KLİNİK
 BİYOKİMYA
 GÖRÜNTÜLEME
 PATOLOJİ

108. İNSAN BEYNİ = BEYİN SAPI + LİMBİK SİSTEM + NEOKORTEKS

109. Alzheimer Hastalığı
SAĞALTIM
KORUYUCU ETKENLER

110.  Kolinerjik «yerine koyma» tedavisi
«Semptomatik»
 Kolinerjik hipotez
- Bilişsel-Kognitif fonksiyonlar,
- Bellek-Hafıza bozukluğu
«Azalmış kolinerjik transmisyon nedeniyle»
 Antikolinerjik ilaçlar
Donepezil «kolinesteraz inhibitörü»
Alzheimer, Sağaltım

112.  Spor,
 Düzenli spor
 Uyku,
 Düzenli uyku
«Beyin uyku sırasında dinlenir, kendini
yeniler»
Alzheimer KORUNMA
Beyinde
Amiloid birikimini yavaşlatan-önleyen etkenler

113. B12 düzeyi yüksek besinler +
Folik asit, Taze sebzeler, çiğ +
Omega-3 +
Eksersiz
Anti-kolinerjikler; 4 kat daha
çok AH +
Al,
Yapışmaz pişirme kapları !
Yapay tatlandırıcı
Alfa lipoik asit, Alzheimeri yavaşlatır
güçlü «antioksidan» ve etkili «serbest radikal» «çöpçü»
D vit
Kürküminin (Zerdeçal) anti
inflamatuar
Zeytin Yağı
Alzheimer’dan Koruyucu Etkenler
App, amiloid prekürsör proteini çözen etkenler +

114. Furuktoz
«günlük 25 gm’ın altında olmalı»
Yüksek Furuktoz içeren gıdalar !!!
Bir tane:
İncir, kurutulmuş 23 gm
Portakal 6 gm
Şeftali 6 gm
Muz 7 gm
Elma 9.5 gm
Kayısı, taze 1.3 gm
Kayısı, kurutulmuş 16.5 gm

115.  1. Kahve, Kafein
 2. Meyve suyu ve Antioksidanlar «Polifenol»
 3. Deniz ürünleri; Balık ve Omega-3 Yağ Asitleri
 4. Akdeniz Diyeti
 5. Şarap ve Siyah Çikolata
 6. Spor
 7. Beyin jimnastiği «Akıllı Telefon»
Koruyucu Etkenler Alzheimer

117. Anti oksidan,
Anti infilamatuvar
Zeytinyağı
Zeytin
Bitkisel
Sebze
Meyve
Deniz Ürünleri
Balık
Süt Ürünleri
Yoğurt
Kefir
Akdeniz Beslenme Kültürü

119. Havuç «Carrot, Wild carrot, Daucus carota»

120. Yer fıstığı ezmesi
OLFAKTOR SİNİR KOKU SİNİRİ CN1

122. Alzheimer Hastalığı
GÜNCEL
GELİŞMELER

129. Belirli bir frekansta titreşen LED ışıkları ile
farelerin görsel korteksinde
Alzheimer’de beta amiloid plaklarını azaldığını
gösterdi.
Li-Huei Tsai, the Picower Professor of Neuroscience
MIT araştırmacıları, 2016

130. MIT News Office
December 7, 2016
LED Alzheimer hastalarında yeni tedavi olabilir
İnvaziv olmayan teknik,
Alzheimer’de fare modellerinde beta amiloid plaklarını azaltır.
MIT sinirbilimci Li-Huei Tsai (solda),
Sinir Bilimi Derneği Başkanı Hollis Cline'den
Mika Salpeter Yaşam Boyu Başarı Ödülü aldı.

131.  Erken dönemde tanı-sağaltım için
BİYOBELİRTEÇ
(Kan-BOS-Görüntüleme) çalışmalar
Çünkü;
 Yaşamın uzaması ve
 Nüfus olağanüstü artışı,
 Topluma getirdiği yükün artması,
 «Diğer kronik hastalıklarda-CV, DM-olduğu gibi.»
 Biyolojik Belirteçler ve
 Görüntüleme Yöntemleri; yenilikçi çalışmalar yapıl.

132. Beta-amiloid (1-42),
p75 «neurotrophin» reseptörü yolu ile
nöron ölümünü uyarır.
Sotthibundhu A et al.
Beta-amyloid(1-42) induces neuronal death through the p75 neurotrophin receptor.
J Neurosci 28:3941-6 (2008).
Nöronlarda,
Beta-amiloid (1-42), hücre içi birikimini,
alfa 7 nikotinik asetilkolin reseptörü kolaylaştırır.
Nagele RG et al.
Intracellular accumulation of beta-amyloid(1-42) in neurons is facilitated by the alpha 7 nicotinic acetylcholine
receptor in Alzheimer's disease. Neuroscience 110:199-211 (2002). Read more (PubMed: 11958863) »

134. EPPS rescues hippocampus-dependent cognitive
deficits in APP/PS1 mice by disaggregation of
amyloid-β oligomers and plaques
Hye Yun Kim, Hyunjin Vincent Kim, Seonmi Jo, C. Justin Lee,
Seon Young Choi, Dong Jin Kim & YoungSoo Kim
Nature Communications 6 (Published online:08 December 2015)
Article number: 8997 (2015)
doi:10.1038/ncomms9997

135. Güney Koreli bilimciler,
Fare deneylerinde,
BEYİNDE,
amiloid plakları yok eden / temizleyen EPPS
molekülünü buldu.
4-(2-hydroxy ethyl)-1-
Piperazine
Propane
Sulphonic acid
EPPS molekülü

136. FARE DENEYİ
EPPS molekülü katılmış su, 2 hafta farelere +
3 ay boyunca fareler gözlemlendi.
Normal su verilen farelerle karşılaştırıldı,
EPPS molekülü alan farelerde;
- Bellek ve
- Öğrenmede daha iyi performans+.
EPPS Molekülü
SONUÇ
EPPS molekülü ile fare beyninde, daha az plak oluştu
En son evrede bile AH’nın üstesinden gelebilir !
Fare deneyleri, insanda ne sonuç vereceği bilinmi !

137. Nat Commun. 2016 February 15; 7: 10755.
EPPS Molekülü

138. A molecule can clear Alzheimer's plaques from the brains of mice and
improve learning and memory, Korean scientists have found in early
tests.
EPPS Molekülü

139. George J. Brewer*
«Bakır toksisitesi Alzheimer hastalığının nedeni
ve çinko ile tedavi»
«Alzheimer’s disease causation by copper toxicity and
treatment with zinc»
Front Aging Neurosci. 2014; 6: 92.
Published online 2014 May16.
doi:10.3389/fnagi.2014.00092
PMCID: PMC4030141
Bakır «CU, copper toxicity»

140. MİKROÇİP - ROF. TED BERGER
GÜNEY CALİFORNİA ÜNİVERSİTESİ

143. Başkan Ronald Reagan,
1983 yılında
ilk Ulusal Alzheimer Hastalığı Farkındalık Ayını
duyurdu
On iki yıl sonra,
Başkan Reagan Alzheimer Hastalığı tanısı
aldı.

145. 10 milyon DM
 600 bin Alzheimer
 1 milyon Demans

146. Neuropatolog; Bernd W. Scheithauer (Agust 30, 1946 - Sept 19, Eylül 2011); Scheithauer is a Turkish
friend and has worked with many Turkish pathology specialists. .

147. Scheithauer and Turkish neuropathologist in Adana Meeting

148. Scheithauer and Canda in Adana

149. Prof. Dr. Murat Gökden, Turkish neuropathologist in Arkansas
He graduated from Dokuz Eylül Medical Faculty

150. Prof. Dr. Murat Gökden, Turkish neuropathologist in Arkansas.
He graduated from Dokuz Eylül Medical Faculty

151. Prof. Dr. Murat Gökden, Turkish neuropathologist
in Arkansas and Prof. Dr. Gazhi Yaşargil in
Arkansas with Prof. Dr. M. Şerefettin Canda and
Prof. Dr. tülay Canda

152. Associate Prof Dr
Ayça Ersen Danyeli,
Dokuz Eylul University

153. Turkish Neuropathologist; Prof Dr Nejat Sabuncu and Prof. Dr. Behsan Önol

154. Ord. Prof. Dr. Phlipp Schwartz
(1894-1977)
1933-1953
Prof. Dr. Hamdi Suat Aknar
(1873-1936)
1904-1936
The Founder of Turkish pathology and neuropathology:
Prof. Dr. Hamdi Suat Aknar and Prof. Dr. Phlipp Schwartz