2016/11/14講義

1. 血液凝固の薬理学
抗血栓薬
1. 抗血小板薬
2. 抗凝固薬
3. 血栓溶解薬（線溶系）
平成28年 11月14日
医学部薬理学講座
岡本 洋介

2. 抗血小板薬
一次血栓の抑制：
血小板活性化の抑制,
動脈硬化性血栓（心筋梗
塞,脳梗塞）の予防・治療

3. 血小板の構造
セロトニン (5-HT)
Michael H. Ross 『Histology, 6nd Ed.』
（Wolter Kluwer Health）より

4. ADP
P2Y1受容体
5-HT
5-HT受容体
TXA2
TXA2受容体
血
小
板
活
性
化
小胞体
Gq共役型受容体
IP3
IP3受容体
TXA2は血小板の
細胞膜リン脂質から生産される

5. 細胞膜リン脂質
PLA2
TXA2
COXアスピリン
PGI2
PGE2
オザグレル

6. アラキドン酸代謝産物の主な生理活性
アレルギー反応
『血小板と生理活性脂質』
（金芳堂）より

7. 細胞膜リン脂質
アラキドン酸
PGG2
PGH2
TXA2
PGE2PGI2
5-HPETE
LT
血小板凝集血小板抑制 気管支拡張
気管支収縮
アレルギー反応
COX
アスピリン
“アスピリンジレンマ” …アスピリンの投薬量を増やし
ても、かえって効かなくなったり、血栓が増悪したりする
アスピリン喘息

8. アラキドン酸代謝産物の主な生理活性
アレルギー反応
『血小板と生理活性脂質』
（金芳堂）より

9. 細胞膜リン脂質
アラキドン酸
PGG2
PGH2
TXA2
PGE2PGI2
5-HPETE
LT
胃酸分泌抑制
COX
アスピリン
胃粘膜保護
胃酸分泌抑制
オザグレル
消化性潰瘍

10. ADP
小胞体
ADP
Gq共役型
受容体
Gi共役型
受容体
P2Y1受容体 P2Y12受容体
cAMP/cGMPは
血小板凝集を抑制する
チクロピジン,
クロピドグレル
シロスタゾール
ジピリダモール

11. 抗血小板薬のまとめ
1. アスピリン（アスピリン、バファリン）
COX-I阻害剤
注意点： 消化性潰瘍、腎障害
アスピリンジレンマ
アスピリン喘息
2. オザクレル（ベガ、ドメナン）
TXA2合成酵素阻害剤
3. チクロピジン（パナルジン）、クロピドグレル（プラビックス）
P2Y12受容体遮断薬
4. シロスタゾール（プレタール）
PDE3阻害剤 → cAMP濃度上昇
5. ジピリダモール（ペルサンチン）
PDE5阻害剤 → cGMP濃度上昇

12. 抗凝固薬
二次血栓の抑制：
凝固因子系の抑制
フィブリン血栓（塞栓）の予防・治療

13. 内因系
外因系
（初期トロンビン）
（初期トロンビン）
『生理学展望』
（丸善株式会社）より

14. Source:
Prime minister of Japan
and his cabinet(website)
Source: Peak-Sport onlin
Source: trading card database
『心電図の読み方パーフェクトマニュアル』
（羊子社）より
心房細動
心原性脳塞栓症

15. ワーファリン
ビタミンK依存性抗凝固薬
内因系
外因系
ビタミンK１
ワーファリンはビタ
ミンKの拮抗阻害薬
である

16. ワーファリンのはたらき
II, VII, IX, X IIa, VIIa, IXa, Xa
γグルタミルカルボキシラーゼ
（還元型）ビタミンK 酸化型ビタミンK
ビタミンK酸化還元酵素
ワーファリン
ビタミンKを多く含む
食品の摂食を控える
投薬後、約3日目から効果が出る
休薬後、約4日目で効果が止まる

17. ワーファリンの問題点
• ビタミンKを多く含む食品（緑色野菜、クロレラ、納豆）を食
べれない
• 抗凝固作用が出るのに、投薬後約3日かかる
• 出血傾向が出ても、すぐに抗凝固作用を止められない
（約4日かかる）
• 定期的に採血してPT-INRを測らないといけない
（国際水準プロトロンビン時間）
心房細動患者： 2 – 3 （高齢者の場合： 1.6 – 2.6）
• 肝臓でのCYP2C9による代謝の競合（薬物相互作用）
スルホニル尿素薬（糖尿病治療薬）
プロトンポンプ阻害薬（消化性潰瘍治療薬）
アミオダロン（抗不整脈薬）
マイクロライド系抗菌薬 など

18. 最近の研究から
*NPC1L1 …Niemann-Pick C1-Like 1
エゼチミブ
T Takada et al.
Sci. Transl. Med. 2015
小腸でビタミンKを取り込むためのトランスポーターが、NPC1L１である
事が分かった。このトランスポーターは今までコレステロールを取り込む
働きが知られており、この阻害薬エゼチミブは高脂血症治療薬として使
われていた。したがって、エゼチミブはワーファリンの作用を増強してしま
うことが分かった。

19. 2010-2011年、
ビタミンK非依存性経口抗凝固薬（NOAC）が続々と登場した！！
直接トロンビン阻害薬
ダビガトラン
（プラザキサ）
Xa阻害薬
リバロキサバン
アピキサバン
エドキサバン
内因系
外因系
腎機能障害患者
には禁忌

20. ヘパリン（静注）
内因系
外因系
ATIII
ATIII
ヘパリン
低分子ヘパリン（＜8 kDa）
• トロンビンをほとんど抑制しない
• 出血の副作用が小さい
• 半減期が約2時間
• APTTでモニタリングが不可能
• 胎盤を通過、妊婦には禁忌
標準ヘパリン（平均15 kDa）
• Xa因子とトロンビンを同程度抑制する
• 半減期が約40分
• APTTでモニタリングが可能
• プロタミンで効果を止めることができる

21. 抗凝固薬のまとめ
1. ワーファリン
ビタミンK依存型抗凝固薬
• ビタミンKを多く含む食品を摂食すると効果が減弱する
• 抗凝固作用が出るのに、投薬後約3日かかる
• 抗凝固作用を止めるのに、休薬後約4日かかる
• 定期的に採血してPT-INRを測らないといけない
• 肝臓でのCYP2C9による代謝の競合（薬物相互作用）
2. ダビガトラン（プラザキサ）
直接トロンビン阻害薬
3. リバロキサバン、アピキサバン、エドキサバン
Xa阻害薬
5. ヘパリン
Xa・トロンビンを阻害する静注薬
心房細動患
者への適応
DIC,体外循環

22. 播種性血管内凝固（DIC）
悪性腫瘍、白血病、敗血症などの患者
が、血管内の凝固系が過度に亢進し、
全身性に微小血栓が多発する病態。血
小板、凝固因子が大量に消費され、線
溶系が亢進し、出血傾向をきたす。
血栓による虚血性臓器障害と、出血傾
向に伴う臓器内出血が多発性に同時
に生じる。

23. 血栓溶解薬
1. 6時間以内にPCIができない心筋梗塞
2. 発症後4.5時間以内の脳梗塞
3. 急性肺塞栓症
線溶系の利用：

24. 線溶系
トロンビン
フィブリノーゲン
フィブリン架橋
プラスミンプラスミン
D-ダイマーその他のFDP
プラスミノーゲン
プラスミノーゲン・アクチベーター（PA）
1. ウロキナーゼ型PA（uPA）
2. 組織型PA（tPA）
プラスミン uPAは血栓内だけでなく、
血中にも存在し、α2-PI
（線溶阻止因子）より抑
制を受けてしまう。tPAよ
り多くの投与量を必要と
する。
代表的なtPA
• アルテプラーゼ
（アクチバシン,
グルドパ）
• モンテプラーゼ
（クリアクター）

25. J. Grunzendler, et al.
Sci. Transl. Med. 2014
なぜtPAの適応が６時間以内なのか？
アンジオファジー

26. http://www.slideshare.net/Okamotoyosuke/