La Sindrome di Klinefelter è stata descritta nel 1942 da Harry Klinefelter come un’entità clinica caratterizzata da ginecomastia, testicoli piccoli e duri, ipogonadismo, azoospermia ed aumentati livelli serici di FSH. La causa della sindrome è rimasta sconosciuta sino al 1959, anno in cui fu dimostrata la presenza di un “extracromosoma” X nel cariotipo di un paziente con questa patologia. Venne così classificata per la prima volta tra le aneuploidie dei cromosomi sessuali. Da studi epidemiologici eseguiti in diversi paesi è stata stimata una prevalenza pari a 152 casi per 100.000 maschi vivi o 1/660; con un’incidenza di 1-2 per 1000 neonati maschi vivi.

1. +
La Sindrome di Klinefelter: diagnosi
precoce e possibilità d’intervento: si
può fare?
Giovanni Beretta andrologo
Centro PMA Demetra - Firenze

2. +
La Sindrome di Klinefelter è stata
descritta nel 1942 da Harry Klinefelter
come un’entità clinica caratterizzata da
ginecomastia, testicoli piccoli e duri,
ipogonadismo, azoospermia ed
aumentati livelli sierici di FSH.
Klinefelter HF et al.Syndrome characterized by gynecomastia,
aspermatogenesis without A-Leydigism, and increased excretion of
follicle stimulating hormone.
Journal of Clinical Endocrinology 1942;2:615-627

3. +
La causa della sindrome è rimasta
sconosciuta sino al 1959, anno in cui fu
dimostrata la presenza di un
“extracromosoma” X nel cariotipo di un
paziente con questa patologia.
 Venne così classificata per la prima volta tra
le aneuploidie dei cromosomi sessuali.
Lanfranco F et al. Klinefelter’s syndrome. Lancet 2004;364:273-283.
Bojesen A et al. Klinefelter syndrome in clinical practice. Nature
Clinical Practice Urology 2007;4:192-204.

4. +
Dati epidemiologici
Da studi epidemiologici eseguiti in
diversi paesi è stata stimata una
prevalenza pari a 152 casi per 100.000
maschi vivi o 1/660;
con un’incidenza di 1-2 per 1000
neonati maschi vivi.
Nieschlag E, Behre HM, Wieacker P, Meschede D, Kamischke A, Kliesch S. Störungen im Bereich
der Testes. Andrologie. In: Nieschlag E, Behre HM, Nieschlag S, editors. Grundlagen und Klinik der
reproduktiven Gesundheit des Mannes. 3rd edition. Heidelberg: Springer; 2009. pp. 199–244.
Visootsak J et al. Klinefelter syndrome and other sex chromosomal aneuploidies. Orphanet Journal
of Rare Diseases 2006;1:42.

5. +
Dati epidemiologici
L’80% dei Klinefelter presenta come
cariotipo 47,XXY.
Il rimanente 20% ha presenza di
mosaicismi 47,XXY/46,XY (cariotipi
diversi in cellule diverse), X sovra
numerari (48,XXY; 49,XXXXY), una o
diverse Y in più (48,XXYY), o X sovra
numerari e strutturalmente abnormi.
Tüttelmann F, Gromoll J. Novel genetic aspects of Klinefelter’s
syndrome. Mol Hum Reprod. 2010;16:386–395. [PubMed]
Maiburg M, Repping S, Giltay J. The genetic origin of Klinefelter
syndrome and its effect on spermatogenesis. 2012;98:253–260.

6. +
Le caratteristiche cliniche dei soggetti con
Sindrome di Klinefelter differiscono a
seconda dell’assetto del cariotipo e
dell’età del paziente, oltre alle fisiologiche
variazioni interindividuali.
Il mosaicismo di solito esita in sintomi
clinici ed anormalità endocrinologiche
meno importanti, mentre il fenotipo
peggiora progressivamente all’aumentare
della severità della polisomia (per
esempio nel 49,XXXXY).
Rochira V. Clinicl Issues in Management of Klinefelter’s Syndrome.
In: Meet-the-Professor & Case Management Forum Handouts-ENDO09.
The 91st Annual Meeting of the Endocrine Society, Wa-shington, DC,
USA, June 10-13. 2009:207-216.

7. +
Eziopatogenesi
 Queste anomalie cromosomiche trovano una
causa materna legata all’ovogenesi nei due terzi
dei casi e paterna nel terzo rimanente.
Nonostante le cellule germinali primordiali siano
presenti alla nascita nei testicoli dei soggetti con
sindrome di Klinefelter , queste cellule
degenerano molto precocemente.
 Alla pubertà rimangono poche cellule germinali e
rari tubuli seminiferi con spermatogenesi
completa.
Wikström AM et al.Klinefelter syndrome in adolescence: onset of puberty is
associated with accelerated germ cell depletion. Journal of Clinical Endocrinology
and Metabolism 2004;89:2263-2270.

8. +
Comorbidità e aspettative di vita
Alla sindrome di Klinefelter è associata una elevata
comorbidità in confronto alla popolazione in
generale.
Varici, trombosi, alterazioni della coagulazione,
diabete di tipo 2, fratture ossei, problemi neurologici
e ritardo mentale sono le patologie che si
presentano con maggiore frequenza. L’aspettativa
di vita è inoltre di 11,5 anni inferiore alla
popolazione maschile generale.
Swerdlow AJ, Higgins CD, Schoemaker MJ, Wright AF, Jacobs PA. Mortality
in patients with Klinefelter syndrome in Britain: a cohort study. J Clin
Endocrinol Metab. 2005;90:6516–6522. [PubMed]

9. +
Diagnosi
Solo il 25% di questi pazienti ricevono una
diagnosi in età postnatale e meno del 10%
prima della pubertà, quest’ultimo dato assume
una rilevanza negativa più significativa in quanto
oggi nuove evidenze scientifiche mostrerebbero
la possibilità di un più efficace intervento
terapeutico, soprattutto sui problemi legati alla
spermatogenesi, se la diagnosi fosse più
tempestiva.
Zitzmann M et al.X-chromosome inactivation patterns and androgen receptor functionality influence
phenotype and social characteristics as well as pharmacogenetics of testosterone therapy in Klinefelter
patients. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 2004;89:6208-6217
Wikström AM et al.Are adolescent boys with Klinefelter syndrome androgen deficient? A longitudinal
study of Finnish 47,XXY boys. Pediatric Research 2006;59:854-9.

10. +
Diagnosi
Considerate le elevate percentuali di
pazienti con Sindrome di Klinefelter
non diagnosticata o diagnosticata
soltanto in età adulta emerge la
necessità di riconoscere prima la
malattia al fine di garantire un
adeguato trattamento e la
prevenzione di tutte le eventuali
comorbidità e relative complicanze.

11. +
Diagnosi all’infanzia
L’assetto ormonale dei bambini con
Sindrome di Klinefelter non differisce
da quello di bambini normali, né per
quanto riguarda i livelli sierici di
testosterone né per quelli di FSH e
LH.
Wikström AM et al. Are adolescent boys with Klinefelter
syndrome androgen deficient? A longitudinal study of
Finnish 47,XXY boys. Pediatric Research 2006;59:854-9.

12. +
Diagnosi all’infanzia
 In età infantile (0-6 anni), il sospetto può nascere in
presenza di criptorchidia, ipospadia, specie se
copresenti, di ipogenitalismo, micropene, scroto
bifido e di ritardo del linguaggio o motorio.
 Nei bambini identificati con una diagnosi prenatale
è importante una valutazione logopedica, anche in
assenza di ritardo del linguaggio, per iniziare
quanto prima un trattamento, ove necessario (verso
i 2-3 anni).
 Le varianti della Klinefelter, con polisomia delle X,
vengono diagnosticate con maggior facilità a causa
delle più importanti alterazioni cliniche e cognitive.
Mandok MW, et al. Klinefelter syndrome: the need for early identification and
treatment. Clin Pediatr 1991, 30:161-164

13. +
Criptorchidismo.
Diversi studi hanno dimostrato che la
Sindrome di Klinefelter è la causa
genetica più comune di criptorchidismo
con una prevalenza tra i criptorchidi
dell’1,1%.
In questa prospettiva potrebbe essere
utile dare l’indicazione a condurre studi
cito-genetici a tutti i piccoli pazienti che
presentano una criptorchidia.

14. +
Diagnosi all’infanzia
I bambini con Klinefelter possono
presentare problemi nello sviluppo della
socialità e del linguaggio, come anche
nella regolazione delle emozioni e del
comportamento.
I disordini prevalenti sono rappresentati
dai disturbi del linguaggio, seguito dai
deficit di attenzione e dallo spettro di tutti
i problemi legati all’autismo.
Ratcliffe S. Long-term outcome in children of sex chromosome abnormalities. Arch Dis Child.
1999;80:192–195. [PMC free article] [PubMed]
Girardin CM Comparison of adolescents with Klinefelter syndrome according to the circumstances of
diagnosis: amniocentesis versus clinical signs. Epub Aug 18 2009; 72(2):98-105.

15. +
Diagnosi all’adolescenza
La mancanza di sintomi significativi tra
ragazzi con Klinefelter e i loro coetanei,
rende necessaria, anche per questo gruppo
di popolazione, una maggiore attenzione da
parte dei familiari, del medico curante e
dell’andrologo, quando presente, in modo
tale, se sospetto confermato, da indirizzare
precocemente questi ragazzi verso
strutture sanitarie specializzate e capaci di
impostare un corretto iter diagnostico e poi
terapeutico.

16. +
Diagnosi nel periodo adolescenziale
 I sintomi anche qui sono sempre molto aspecifici e
quindi il disordine è sempre sottostimato come del
resto nei bambini che negli adulti;
 solo circa un quarto dei maschi con Klinefelter
arriva ad avere una diagnosi e poco meno del 10%
viene “scoperto” prima della pubertà.
Bojesen A et al. Klinefelter syndrome in clinical practice. Nature Clinical Practice Urology
2007;4:192-204.
Zitzmann M et al.X-chromosome inactivation patterns and androgen receptor functionality
influence phenotype and social characteristics as well as pharmacogenetics of
testosterone therapy in Klinefelter patients. Journal of Clinical Endocrinology and
Metabolism 2004;89:6208-6217
Wikström AM et al.Are adolescent boys with Klinefelter syndrome androgen deficient? A
longitudinal study of Finnish 47,XXY boys. Pediatric Research 2006;59:854-9.

17. +
Diagnosi nel periodo adolescenziale
I ragazzi con la Sindrome di Klinefelter iniziano
lo sviluppo puberale a un’età simile a quella dei
loro coetanei; sono comunque generalmente di
statura più alta.
Il percentile dell’altezza aumenta con l’età e
l’incremento staturale precede la pubertà,
indicando il coinvolgimento di una componente
ormonale non sessuale o di altri fattori nella
eziologia dell’alta statura.
Meschede D et al.Klinefelter syndrome. In Oxford Textbook of
Endocrinology and Diabetes. Wass JAH & Shalet SM Eds; Male
Endocrinology Section Editor Nieschlag E. Oxford University Press
2002;1292-4.

18. +
Diagnosi nel periodo adolescenziale
È stata dimostrata una correlazione
negativa significativa tra i livelli di
testosterone (T) sierico e la
lunghezza del segmento corporeo
inferiore e tra la ratio segmento
inferiore/superiore
Girardin CM Comparison of adolescents with Klinefelter syndrome according
to the circumstances of diagnosis: amniocentesis versus clinical signs. Epub
Aug 18 2009; 72(2):98-105.

19. +
Diagnosi nel periodo adolescenziale
I soggetti con Klinefelter generalmente sono
magri durante il periodo adolescenziale mentre
tendono poi a divenire obesi in età adulta.
Tale condizione è strettamente associata allo
stato di ipogonadismo. È stata comunque
dimostrata una resistenza insulinica anche in
condizioni di normopeso e quindi un maggior
rischio di diabete non insulino-dipendente in
questi soggetti.
Zitzmann M et al.X-chromosome inactivation patterns and androgen receptor functionality
influence phenotype and social characteristics as well as pharmacogenetics of testosterone
therapy in Klinefelter patients. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 2004;89:6208-
6217.

20. +
Diagnosi nel periodo adolescenziale
 Si osserva inoltre una ridotta massa muscolare,
soprattutto nella parte superiore del corpo, in
particolar modo al torace. Dopo la pubertà, la
presenza di testicoli piccoli e duri e sintomi
variabili di deficit androgenico portano
all’identificazione di portatori di Klinefelter come
spesso succede in presenza di una azoospermia
dell’adulto.
 Tra i segni fisici caratteristici è da considerarsi
soprattutto il volume testicolare ridotto, per
diminuite dimensioni della componente tubulare, a
far sorgere qualche sospetto.
Lee YS et al.Genital anomalies in Klinefelter’s syndrome. Hormone
Research2007;68:150-5.

21. +
Diagnosi nel periodo adolescenziale
Alcuni pazienti (una minoranza) possono
sviluppare un ipogonadismo franco con
evidenti segni e sintomi di ipovirilizzazione
già in età adolescenziale .
A partire dalla fase puberale intermedia i
livelli sierici di LH e, soprattutto, di FSH
aumentano progressivamente fino a livelli di
franca ipergonadotropinemia, con
un’aumentata risposta al GnRH test.
Bojesen A et al.Klinefelter syndrome in clinical practice. Nature Clinical
Practice Urology 2007;4:192-204.

22. +
Diagnosi nel periodo adolescenziale
 Alla pubertà il testosterone sierico aumenta, raggiungendo
valori normali o ai limiti inferiori, assicurando così una
normale comparsa dei caratteri sessuali secondari, fatta
eccezione per il volume testicolare che non incrementa
progressivamente, lasciando così entrambe le gonadi
piccole (≤ 4 ml di volume per ogni testicolo) e dure alla
palpazione.
 Tale disaccoppiamento tra normale progressione dello
sviluppo puberale (sviluppo dell’asta, pigmentazione
scrotale, sviluppo dei caratteri sessuali secondari) e
mancato incremento volumetrico dei testicoli rappresenta il
dato clinico più importante ai fini di una diagnosi precoce di
Sindrome di Klinefelter in età peripuberale e puberale.
Lee YS et al.Genital anomalies in Klinefelter’s syndrome. Hormone Research
2007;68:150-5.

23. +
Diagnosi nel periodo adolescenziale
Durante la pubertà, circa il 40% dei pazienti con
Sindrome di Klinefelter sviluppa una
ginecomastia bilaterale .
Questo sintomo è il segno di uno squilibrio tra
estrogeni e androgeni per eccessiva produzione
di estrogeni e/o ridotta secrezione o azione degli
androgeni.
Nelle prime fasi della pubertà può comparire, o
meglio rendersi più evidente, un deficit delle
abilità linguistiche e difficoltà di sviluppo del
linguaggio che spesso è già presente in età
infantile.
Manning MA et al .Diagnosis and management of the adolescent boy with
Klinefelter syndrome. Adolescent Medicine 2002;13:367-374.

24. +
Diagnosi nel periodo adolescenziale
 Le concentrazioni di testosterone sierico aumentano
durante la parte iniziale dell’adolescenza in alcuni
pazienti, ma iniziano a decrescere dall’età di 15
anni, risultando al di sotto della norma in circa l’80%
dei Klinefelter adulti.
 Gli androgeni circolanti sembrano, comunque,
essere sufficienti per indurre un normale inizio e
progressione della pubertà e lo sviluppo dei caratteri
sessuali secondari. L’esatto meccanismo del deficit
androgenico non è noto e il grado di disfunzione
delle cellule di Leydig è variabile.
Manning MA et al .Diagnosis and management of the adolescent boy with
Klinefelter syndrome. Adolescent Medicine 2002;13:367-374.

25. +
Esame obiettivo
L’esame obiettivo a volte permette di
evidenziare questo “disaccoppiamento” tra
la normale progressione dello sviluppo
puberale (sviluppo dell’asta, pigmentazione
scrotale, sviluppo dei caratteri sessuali
secondari) ed il mancato incremento
volumetrico dei testicoli. Tale dato clinico è
di estrema rilevanza ai fini di una diagnosi
precoce di Sindrome di Klinefelter in età
peripuberale e puberale.

26. +
Che fare?
Il ritrovamento di spermatozoi nel testicolo
di uomini con Klinefelter ha messo in
dubbio l’assunto che essi fossero sempre
infertili e pone il quesito se i bambini con
tale Sindrome nascono con un numero di
spermatogoni severamente ridotto o se c’è
un periodo specifico della vita nella quale
gli spermatogoni vanno in apoptosi
massiva.
Wikström AM et al.Klinefelter syndrome in adolescence: onset
of puberty is associated with accelerated germ cell depletion.
Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism
2004;89:2263-2270.

27. +
Che fare?
Dai dati ora disponibili, è ragionevole
pensare che la maggior parte degli
uomini con Klinefelter alla nascita
presentino spermatogoni che vanno
incontro ad apoptosi massiccia durante la
fase puberale quando si osserva
l’incremento dei livelli di FSH.
Wikstrom AM et al. Klinefelter syndrome in adolescence: onset of puberty is
associated with accelerated germ cell depletion. J Clin Endocrinol Metab
2004;89:2263-70.13.
Wikström AM et al. Testicular function in Klinefelter syndrome. Horm Res
2008;69:317-26

28. +
Che fare?
Generalmente l’eiaculato dei soggetti
adulti con cariotipo 47 XXY mostra
azoospermia.
Spermatozoi sono stati osservati
solo nell’8% dei casi di Klinefelter,
anche se sono stati riportati casi
eccezionali di paternità spontanea.
Lanfranco F et al. Klinefelter’s syndrome. Lancet 2004;364:273-283.
Bojesen A et al. Klinefelter syndrome in clinical practice. Nature Clinical Practice
Urology 2007;4:192-204.

29. +
Che fare?
La possibilità di valutare la
spermatogenesi nella fase iniziale
della pubertà fa nascere alcuni
problemi di natura etica e pratica,
legati alla necessità di ottenere del
liquido seminale, attraverso la
masturbazione, in ragazzi di età
compresa tra i 12 e i 14 anni.

30. +
 Bisogna considerare sempre la possibile limitata abilità
dei ragazzi pre- e puberi nel raccogliere il proprio
liquido seminale insieme agli aspetti etici connessi ai
problemi di fertilità ed alla sessualità dei pazienti di
minore età.
 In caso di pazienti che non abbiano raggiunto la
maggiore età, tuttavia, i dati di letteratura depongono in
favore di una buona comprensione e del
raggiungimento di una buona consapevolezza di tali
tematiche sia da parte del paziente che da parte dei
genitori, il cui consenso è ovviamente indispensabile.
Aksglaede L et al. Low semen volume in 47 adolescents and adults with 47,XXY
Klinefelter or 46,XX male syndrome. International Journal of Andrology 2009;32:376-
384.37.

31. + Che fare?
 Si deve sempre ottenere un adeguato livello di
consenso con i genitori e il giovane paziente e bisogna
essere capaci di porre le giuste istanze legate alla
problematica fertilità tenendo sempre presente l’età del
ragazzo.
 Se non si ha un eiaculato o non ci sono spermatozoi
bisogna, con empatia e abilità discutere, in modo
chiaro, di questi aspetti molto delicati.
 Tutti queste problematiche vanno affrontate sempre
con un atteggiamento aperto e laico, pronti a
rispondere a qualsiasi domanda venga posta.

32. +
Che fare?
 Un aspetto da approfondire e sul quale mancano studi significativi
è la modalità di comunicazione della diagnosi al maschio con la
Sindrome di Klinefelter.
 Nel caso di una diagnosi precoce, se il soggetto è minorenne, è
sempre indispensabile informare i genitori, dopo di che si
deciderà se e come rendere partecipe il giovane paziente.
 Attualmente non è possibile definire un’età nella quale il soggetto
possa dirsi in grado di comprendere il significato di una tale
diagnosi, per cui sarà opportuno valutare caso per caso come sia
meglio procedere, di concerto con i genitori ed avvalendosi del
supporto di altri specialisti (psicologi, medico legali, ed altro
ancora).
Wattendorf DJ et al.Klinefelter syndrome. American Family Physician
2005;72:2259-2262.

33. +
Che fare? In sintesi
Nell’adolescente oggi è possibile ricorrere
alla crioconservazione dello sperma,
qualora fossero rilevati spermatozoi
nell’eiaculato, ma, come già detto, la
raccolta andrebbe eseguita in giovane età,
prima della deriva apoptotica delle cellule
germinali che si verifica alla pubertà e
prima di iniziare il trattamento con
androgeni.
Bakircioglu ME, Erden HF, Kaplancan T, Ciray N, Bener F, Bahceci M. Aging may adversely
affect testicular sperm recovery in patients with Klinefelter syndrome. Urology.
2006;68:1082–1086. [PubMed]

34. +
Che fare? TESE o mTESE in epoca
puberale?
Sembrano esserci evidenze che spermatozoi
siano più facilmente trovati, anche tramite
mTESE, in testicoli di ragazzi o maschi più
giovani rispetto a pazienti adulti.
Quindi deve essere presa in considerazione
anche la possibile crioconservazione di
spermatozoi ottenuti da biopsia testicolare.
Van Saen D, Gies I, De Schepper J, Tournaye H, Goossens E. Can pubertal
boys with Klinefelter syndrome benefit from spermatogonial stem cell
banking? Hum Reprod. 2012;27:323–330. [PubMed]

35. + Diagnosi precoce
 Seguire questi soggetti fin dalla giovane età permette
di instaurare con essi un rapporto che rende il medico
un punto di riferimento per dubbi e domande che
spesso accompagnano questo genere di diagnosi,
limitando in tal modo l’ansia legata alla
consapevolezza di essere affetti da una malattia
genetica.
 Un ulteriore vantaggio è rappresentato dal fatto che,
vista la non del tutto completa conoscenza di questa
patologia, studiare subito, in giovane età, i soggetti
con Klinefelter potrebbe consentire un avanzamento
nelle conoscenze scientifiche circa la storia naturale
della malattia e l’efficacia dei trattamenti e degli
interventi medici proposti.

36. +
Diagnosi in età puberale
 La possibilità di una diagnosi precoce presenta numerosi
vantaggi che si riflettono sulla possibilità di instaurare
precocemente un follow-up, permettendo di prevenire e/o
curare appropriatamente le comorbidità e di fornire al
paziente l’adeguato supporto medico e psicologico. In
particolare, l’infertilità può essere risolta con la
crioconservazione dello sperma, qualora fossero rilevati
precocemente rari spermatozoi nell’eiaculato e la terapia
sostitutiva con testosterone può essere intrapresa ai
primi segni e/o sintomi di ipogonadismo clinico o
laboratoristico.
Gies I, De Schepper J, Goossens E, van Saen D, Pennings G,
Tournaye H. Spermatogonial stem cell preservation in boys with
Klinefelter syndrome: to bank or not to bank, that’s the question. Fertil
Steril. 98 [PubMed]

37. +
Che fare?
La somministrazione di testosterone
comunque non è generalmente
necessaria durante la pubertà poiché la
produzione endogena di androgeni è
generalmente sufficiente a garantire una
normale comparsa e progressione della
pubertà.
Bastida MG et al.Establishment of testicular endocrine function impairment during
childhood and puberty in boys with Klinefelter syndrome. Clinical Endocrinology
2007;67:863-870.

38. +
Che fare?
La terapia sostitutiva con testosterone va
iniziata quando richiesta dalla
sintomatologia clinica e quando i livelli
serici scendono sotto 12 nmol/L di
testosterone totale e/o 250 pmol/L di
testosterone libero .
Zitzmann M, Faber S, Nieschlag E. Association of specific
symptoms and metabolic risks with serum testosterone in older men.
J Clin Endocrinol Metab. 2006;91:4335–4343. [PubMed]

39. + In sintesi:
 La Sindrome di Klinefelter è una delle più comuni forme
di aneuploidie e la più frequente forma di ipogonadismo e
relativa infertilità su base genetica.
 Benché la diagnosi sembrerebbe facile (ipogonadismo
importante) spesso rimane sottostimata o non trattata.
 I bambini e gli adolescenti con Klinefelter posso avere
problemi di sviluppo del linguaggio o difficoltà di
apprendimento.
 La sindrome di Klinefelter può essere associata a diverse
comorbidità e ad una aspettativa di vita di circa 11 anni
inferiore alla popolazione maschile generale.
 La somministrazione di testosterone, quando indicata, è il
principale trattamento e, attraverso anche il recupero
chirurgico di spermatozoi, alcuni di questi pazienti
possono avere la possibilità di diventare genitori.