Foredrag

1. 12.06.2018
Hva betyr nivå av målt interferon-gamma i IGRA for risiko for
tuberkulose
Brita Askeland Winje, FHI
Smitteverndagene 2018

2. FHI -
Interferon-γ Release Assay (IGRA)
QuantiFERON® TB-Gold (QFT)
Sensitivitet (81%-87%)1,2
Spesifisitet (>97%) 1,2
Samlet positiv prediktiv verdi 2,7%3
Utfordringer gjenstår
18.06.2018 1 Pai M et al. Clin Microbiol Rev 2014;27(1):3-20, 2 Diel R et al. Chest 2010;137(4):952-68., 3 Diel R et al. Chest 2012;142(1):63-75.

3. FHI -
Formål
Vurdere den prognostiske verdien av QFT for TB i et land med lav
forekomst av sykdommen
Spesifikt fokus på svakt positive (gråsone) verdier
18.06.2018

4. FHI -
Registerkoblingsstudie
• Populasjon
• Alle personer med QFT test i Norge, 2009-2014
• Ekskludert fra registerkobling: personer uten gyldig personnummer
• Ekskludert fra analyse: data fra 2 av 8 laboratorier (manglende IFN-γ verdi)
• Populasjon inkludert i analysen
• 44 875 individer
18.06.2018
MSIS SSB NPR NoRPD

5. FHI -
Studien
Inkluderte
44 875 individer (50 389 QFT-tester)
9878 positive QFT® (22%) (blant TST positive)
257 nye tilfeller med TB (TB diagnose >3 mndr etter QFT)
• 57% (n=25457) norskfødte, 43% (n=19418) utenlandsfødte
• Observasjonstid: sum 186 661 personår, median 45 måneder
• Median tid fra QFT til TB diagnose var 9 måneder [IQR 5-19]
18.06.2018

6. FHI -
Resultat av QFT etter opprinnelse
Første QFT resultat
18.06.2018
Opprinnelse QFT pos QFT neg QFT ink Totalt
Norskfødte 1 572 (6) 23 257 (91) 628 (2) 25 457
Utenlandsfødte 8 306 (41) 10 871 (55) 241 (1) 19 418
Totalt 9 878 (22) 34 128 (78) 869 (2) 44 875

7. FHI -
Hazard ratio for TB etter IFN-γ nivå (IU/ml), n=41 533
Referanseverdi, 0.35 IU/ml, inkluderer tester med målt IFN-γ nivå < 10.0
18.06.2018
Splines with cubic knots at IFN-y level 0.35, 0.7, 2.0, 4.0, 6.0 and 8.0 IU/mlSplines with cubic knots at 0.35, 3 and 6 IU/ml

8. FHI -
Hazard ratio for TB etter IFN-γ nivå (IU/ml), n=41 533
Referanseverdi, 0.35 IU/ml, inkluderer tester med målt IFN-γ nivå < 10.0
18.06.2018
Gråsone, i.e. IFN-γ >0.35 – 0.7 IU/ml
- 15% av positive resultater (n,1476)
IFN-γ kategorier:
Negative: < 0.35 IU/ml
Lave positive: 0.35-0-99 IU/ml
Medium positive: 1.00-3.99 IU/ml
Høye positive: >4.00 IU/ml

9. FHI -
Hazard ratio for TB etter IFN-γ nivå (IU/ml)
18.06.2018
Kovariater Antall QFT TB Personår aHR p 95% CI
IFN-γ level IU/ml a
IFN-γ < 0.35 37 253 29 133 647 1 (ref)
IFN-γ ≥ 0.35 to < 1.0 2 488 16 6995 8.8 < 0.001 4.7-16.5
IFN-γ ≥ 1.0 to < 4.0 2 971 50 9087 19.2 < 0.001 11.6-31.6
IFN-γ >= 4.0 5 373 157 16233 31.3 < 0.001 19.8-49.5
Å være utenlandsfødt og yngre enn 35 år var signifikant assosiert med TB uavhengig av IFN-γ nivå.
Immunsvekkelse var ikke signifikant assosiert med TB
Wald test, for IFN-γ total and in all subgroups,p-value < 0.001
Kovariater: Norskfødt/utenlandsfødt, alder >35/<35 år, og immunsvekkende tilstand ja/nei
n=44 005 individer (49 667-tests)

10. FHI -
IR TB per 100 000, PPV og NNT < 2år etter QFT
Fordelt etter IFN-y kategori og opprinnelse
18.06.2018
Norskfødte N TB IR PPV NNT (95% CI)
Positive, total 1572 12 517 0.8 90 [85-95]
Lave positive 692 1 91 0.1 557 [514-607]
Medium positive 494 2 283 0.4 175 [158-195]
Høye positive 386 9 1730 2.3 26 [23-30]
TB IR, Insidensrate TB per 100 000 personår; PPV, Positiv Prediktiv Verdi; NNT, Numbers Needed to Treat

11. FHI -
IR TB per 100 000, PPV og NNT < 2år etter QFT
Fordelt etter IFN-y kategori og opprinnelse
18.06.2018
Norskfødte N TB IR PPV NNT (95% CI)
Positive, total 1572 12 517 0.8 90 [85-95]
Lave positive 692 1 91 0.1 557 [514-607]
Medium positive 494 2 283 0.4 175 [158-195]
Høye positive 386 9 1730 2.3 26 [23-30]
Utenlandsfødte N TB IR PPV NNT (95% CI
Positive, totalt 8306 164 1216 2.0 34 [32-38]
Lave positive 1474 13 520 0.9 78 [74-83]
Medium positive 2176 36 1013 1.7 54 [38-92]
Høye positive 4656 115 1547 2.5 25 [24-27]
TB IR, Insidensrate TB per 100 000 personår; PPV, Positiv Prediktiv Verdi; NNT, Numbers Needed to Treat

12. FHI -
Vurdering av risiko, TST vs QFT
Risiko for tuberkulose etter TST størrelse blant
> 13000 tilfeldige kontakter i Canada,
1990-2000,
Morán_Mendoza, O et al, IJTLD 11(9):1014-1020
18.06.2018
TST, mm At risk TB IR HZ*
0-4 10 820 9 83 Ref
5-9 490 1 204 4.8
10-14 930 8 860 28.7
> 15 1045 12 1148 43.1
*justert for alder, kjønn, immunsvekkelse og BCG

13. FHI -
Vurdering av risiko, TST vs QFT
Risiko for tuberkulose etter TST størrelse blant
> 13000 tilfeldige kontakter i Canada,
1990-2000,
Morán_Mendoza, O et al, IJTLD 11(9):1014-1020
18.06.2018
TST, mm At risk TB IR HZ*
0-4 10 820 9 83 Ref
5-9 490 1 204 4.8
10-14 930 8 860 28.7
> 15 1045 12 1148 43.1
*justert for alder, kjønn, immunsvekkelse og BCG
QFT® (IU/ml) IR HZ*
< 0.35 40 Ref
0.35 to <1.0 390 8.8
1.0 to <4.0 890 19.2
> 4.0 1560 31.3
*justert for alder, opprinnelse og immunsvekkelse
Denne studien, n=44006 individer

14. FHI -
Insidensrater (IR/100 000) og insidensrate ratio (IRR)
18.06.2018
Norskfødte TB (n) IR < 2 år IR >2 år IRR
Positiv QFT 12 517 38 13,6
Utenlandsfødte TB (n) IR < 2 år IR > 2 år IRR
Positiv QFT 164 1216 291 4,2
Fordelt etter IFN-y kategori, opprinnelse og observasjonstid (</> 2 år)

15. FHI -
Oppsummering
Rask implementering av IGRA-tester i Norge, utstrakt bruk
Bekrefter lav prognostisk verdi av QFT®
Høyere risiko for TB med høyere IFN-γ kategorier i alle grupper
Vanskelig å tolke lave positive resultater
Signifikant høyere risiko for TB de to første årene etter QFT
Rask oppfølging av testresultat er viktig
18.06.2018

16. FHI -
Prosjektgruppen
Publikasjon: Stratification by interferon-y release assay level predicts risk of incident TB. Thorax,
thoraxjnl-2017-211147
Kran A M B, OUS
Holter E, OUS
Syre H, SUS
Handal N, Ahus
Skutlaberg D H, Haukeland
Afset J E, St Olav
Simonsen G S, UNN
18.06.2018
Winje B A
White R A
Oftung F
Mengshoel, A T
Blix H S
Brantsæter, A B

17. 18.06.2018

18. FHI -
Flowchart
18.06.2018
Total number of QFT ® performed in Norway Jan1st
2009 to June 30th 2014,
Nb of QFT®, n=77 812
QFT ® in individuals with valid ID
Nb of QFT®, n=62 909
Nb of individuals, n=55 526
QFT ® IFN-y level (six laboratories)
Nb of QFT®, n=51 135
Nb of individuals, n=45 536
Study population prospective IFN-y study
Prospective QFT ® IFN-y
Nb of QFT®, n=50 389
Nb of Individuals, n=44 875
QFT ® in individuals without valid ID (not eligible for
data-linkage)
Nb of QFT®, n=14 903
QFT ® results not including IFN-y, two labs
Nb of QFT®, n=11 774
Nb of individuals, n=9 990
Prior TB (TB diagnosis prior to QFT)
Co-prevalent TB (TB diagnosis 0-3 m after QFT)
Nb of QFT®, n=746
Nb of individuals, n=661