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Patologia delle proteine
Patologia delle proteine               - del gene codificante               - della trascrizioneAlterazioni:              ...
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Patologia speciale delle proteine: dalla molecola al sintomo - Hb
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Patologia speciale delle proteine:dalla molecola al sintomo – Guadagno recettoriale   TSHR
Patologia speciale delle proteine:            dalla molecola al sintomo – Spill-over                                      ...
Patologia speciale delle proteine:dalla molecola al sintomo – uso improprio del recettore da parte di agenti infettivi
Patologia speciale delle proteine:dalla molecola al sintomo – Canali di trasportoRegolazione                          Alte...
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Patologia speciale delle proteine:       dalla molecola al sintomo – Canali ABC         Pompe per l’omeostasi dei metalli ...
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Patologia speciale delle proteine:dalla molecola al sintomo – Enzimi                                   Mucopolisaccaridosi...
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Patologia degli zuccheri                             Alterata dislocazione (esposizione in membrana)    Alterata glicosila...
Patologia dei lipidi  Variazioni quantitative                                               Alterazioni proprietà fondamen...
Patologia dei lipidi: membrane
Patologia dei lipidi: prenilazione
Patologia molecolare:                 ConclusioniAssociazioni:                molecole  patologie/sintomi                ...
Patologia molecolare:      Letture consigliatePontieri “Patologia Generale” Piccin Nuova Libraria S.p.A.Robbins “Le basi p...
Correzione dei difetti genetici tramite complementazione
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2)patologia molecolare

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  1. 1. PATOLOGIA MOLECOLAREEVOLUZIONE DEL CONCETTO DI PATOLOGIAPATOLOGIA DEL DNAPATOLOGIA DEL RNAPATOLOGIA DELLE PROTEINEPATOLOGIA DEGLI ZUCCHERIPATOLOGIA DEI LIPIDI
  2. 2. Evoluzione dello studio della patologia PATOLOGIA D’ ORGANO ↓ PATOLOGIA CELLULARE ↓ PATOLOGIA METABOLICA ↓ PATOLOGIA SUBCELLULARE ↓ PATOLOGIA MOLECOLARE ↓ “DALLA MOLECOLA AL SINTOMO”
  3. 3. Patologia molecolare: finalità e metodi Correlazione: Struttura – Funzione Interazione: Ambiente – Genoma Metodi: 1) Genomica (Farmacogenomica, Nutrigenomica, etc) 2) Postgenomica e Proteomica
  4. 4. Patologia molecolare: oggetti di studioMolecole Biologiche Strutture sopramolecolariAcidi nucleici MembraneProteine MitocondriLipidi Cromatina e cromosomiZuccheri RibosomiIoni e metalli Citosol Citoscheletro
  5. 5. Patologia del DNAAlterazioni e meccanismi ConseguenzeRottura (siti fragili, sequenze ripetitive) Delezioni- Per ossidazione (radicali perossidi) Inversioni- Per idrolisi (DNA-asi, endonucleasi) Traslocazioni Frammentazione apoptotica o necroticaMutazioni in geni codificanti- Missense  Alterazione sequenza aa- Nonsense  Introduzione codoni stop- Silenti  Sostituzione con codoni equivalenti- Alterazioni Splicing  Alterazione nell’eliminazione degli introni e nelle isoformeIntroduzione di nuove sequenze- Mutagenesi inserzionale - A seconda della sequenza introdotta- Amplificazione genica- TransfezioneAltri meccanismi- Alterato stato di metilazione - Alterazione regolazione trascrizionale- “Parental imprinting” “Parental
  6. 6. Patologia del DNA Bersaglio Effetto Promoter Inattivo, debole, forte, inappropriatezza funzionale (specificità tissutale etc.) Enhancer Inattivo, debole, forte, inappropriatezza funzionale (specificità tissutale etc.) Silencer Sequenze ripetitive Deregolazione trascrizionale Riduzione stabilità cromosomica (satelliti) Esoni Inattivazione, delezione, deregolazione Patologia molecolare di RNA e proteine Introni Alterazioni splicing Patologia molecolare di proteine DNA non nucleare Alterazione organuli (mitocondri)
  7. 7. Patologia del DNA: sequenze ripetitive Satelliti: x.103 integrità fisica di telomeri, centromero Minisatelliti: sequenze sparse anche lunghe Coinvolti nell’espressione genica a Microsatelliti: 3-100bp ripetute per decine di volte seconda della struttura e posizione SINEs: < 7000bp (Alu 300bp x 5.105 con specificità) familiare → medicina forense) Residui evoluzione o infezioni coinvolti nell’espressione genica LINEs: < 7000bp e nel mantenimento dell’integrità strutturale (siti fragili)
  8. 8. Patologia del DNA: sequenze ripetitive Malattia Locus Sequenza ripetitiva Note Variante Emofilia A Xq Negli esoni del gene per il Inserimento STOP fattore VIII Neurofibromatosi Tipo I 17q Negli introni del gene NF1 Alterazione splicing Progressione maligna dei tumori 11p Negli introni del gene H-ras-1 Effetto dose Variante deficit colinesterasi 3q26.2 Negli esoni del gene per la Inserimento STOP pseudocolinesterasi Progressione maligna K. colon ereditario 2p Sequenza dinucleotidica negli Mancata espressione geni non–poliposico (HNPCC) introni dei geni MLH-1, MSH- 2, MSH-6, PMS-1, PMS-6 Atrofia muscolare spino-bulbare Xq21.3 Sequenza trinucleotidica nel Fino al doppio delle gene per il recettore sequenze ripetitive androgenico Sindrome dell’X fragile (ritardo mentale Xq27.3 Sequenza trinucleotidica negli Normale: 6-54 seq. familiare) introni del gene FMR-1 Patologia: 50-150 seq. Miodistrofia miotonica 19q13.3 Sequenza trinucleotidica nel Normale: 5-37 seq. gene per la chinasi muscolare Patologia: 44-3000 seq. cAMP-dipendente Atassia spinocerebellare 6p24 Sequenza trinucleotidica nel Normale: 25-36 seq. gene per l’atassina Patologia: 43-81 seq. Malattia di Huntington 4p16.3 Sequenza trinucleotidica nel Normale: 9-37 seq. gene per l’huntingtina Patologia: 37-121 seq. Amplificazione introni
  9. 9. Patologia del DNA: sequenze ripetitive a)inserimento negli esoni ↓ STOP b) inserimento negli introni ↓ alterazione regolazione trascrizione, mantenimento integrità e splicing
  10. 10. Patologia del DNA: sequenze ripetitiveAmplificazione  anticipazione genicaAmplificazione  mutazione dinamica con le generazioni ↓ > gravità
  11. 11. Patologia del DNA: retroelementi Ruolo regolatorio Persistenza RetrotrasposoniRetrovirus esogeni RT Pseudogeni Ret rovi rus end oge ni
  12. 12. Patologia del DNA mitocondriale  Regolazione da proteine citoplasmatiche  Mutazioni specifiche  Funzione  Invecchiamento cellulare
  13. 13. Mantenimento del genoma e riparazione del DNA Fattori genetici (MMR)
  14. 14. Patologia del DNA: alterazione meccanismi di riparazione  sindromi familiariSindrome Meccanismo Mutazione Patologia riparativo alteratoXeroderma Pigmentosum XP NER e TCR Puntiformi Ca epitelio da UVS. di Cockayne TCR Puntiformi -Tricodistrofia NER e TCR Puntiformi -Atassia Teleangectasica AT Rip. doppie rotture Aberr. cromosomiche LinfomiSimil AT Rip. doppie rotture Aberr. cromosomiche LinfomiS. Niemegen Rip. doppie rotture Aberr. cromosomiche LinfomiBRCA1 e BRCA2 HR Aberr. cromosomiche Ca mammella e ovaioS. di Werner HR e TLS Aberr. cromosomiche Invecchiamento e neoplasieS. di Bloom HR Aberr. cromosomiche Invecchiamento, leucemie, …S. di Rothmund-Thomson HR Aberr. cromosomiche OsteosarcomiDeficit ligasi VI EJ Alt. ricombinazione LeucemieHNPCC MMR Puntiformi Ca colon-rettoVariante di XP TLS Puntiformi Ca epitelio da UVN.B.  siti fragili (specie oncosoppressori) + errori riparazione  rischio neoplasie
  15. 15. Patologia del RNA splicing ol II hnRNA mRNA P A RN A Pol III tRNARN RN AP Mutazioni costitutive   ol I rRNA ribozimi miRNA (codificati da circa 1000 geni, modulazione traduzione, emivita) Alterazioni: a) Assenza trascritto (delezioni, STOP, instabilità) b) Mutazioni (siti cruciali, splicing, immaturità, instabilità) c) Errori di trascrizione (occasionali → scarsa rilevanza)
  16. 16. Patologia del RNA(vengono tagliati da complessi enzimaticispecifici: DROSHA+DICER)
  17. 17. Patologia delle proteine> 3000 malattie ereditarie con mutazioni geniche e proteine alterate Moltissimealtre patologie derivanti dalla interazione SNPs (2x106) – ambiente≠ varianti genetiche → ≠/= patogenesi → stessa affezione
  18. 18. Patologia delle proteine
  19. 19. Patologia delle proteine - del gene codificante - della trascrizioneAlterazioni: - dello splicing - della traduzione
  20. 20. Patologia delle proteine: alterazioni del gene codificanteAlterazione DNA ProteinaGene assente AssenteMicro-macrodelezioni Troncata/assenteIntroduzione STOP trasc. Troncata/assentePerdita STOP trasc. Abnorme → disfunzioneMutazioni puntiformi - No patologiaSostituzione aa Alterata -  suscettibilità a patologie - Patologie (An. falciforme, S.Introduzione STOP trad. Troncata/assente emorragica, Osteog. imperfetta, …)Perdita STOP trad. Abnorme → disfunzioneInserzioni  UUA (leu) → UAA (stop)Di basi Frame-shift → non sense  UUG (leu) → UAG (stop)  UCA (ser) → UGA (stop)Sequenze ripetitive esoni Abnorme → disfunzione - Patologie (Distrofia)
  21. 21. Patologia delle proteine: alterazioni della trascrizione- Alterazione sequenze regolatrici- Start improprio- Stop improprio- Alterati fattori di trascrizione →(RNA-pol II )- Errori RNA-polimerasi II
  22. 22. Patologia delle proteine: alterazioni dello splicing  Introduzione siti impropri  Perdita siti  Alterazione proteine regolatrici  alterazione distribuzione isoforme  Alterazioni spliceosoma
  23. 23. Patologia delle proteine: alterazioni della traduzione  Errori accoppiamento codon/anticodon (se disaccoppiamento costante  )  Alterazioni “secondo codice genetico” (accoppiamento aa-tRNA)  Alterazioni ribosomi  Alterazioni della “macchina” sintesi proteica  STOP inopportuni
  24. 24. Patologia delle proteine: alterazioni post-traduzionali Struttura, pH, T°, forza ionica Ripiegamento (folding) Foldasi, chaperonine,… (oggetto di mutazioni) Interazione con altri peptidi (PrP, β-fibrille) GlicosilazioneAccumulo compartimentale Glicosilazione Idrossilazione Fosforilazione Legami con lipidi (prenilazione) Proteolisi Ossidazione precursore→peptide definitivo a) mutazioni sito d’attacco proteolitico b) alterazioni proteasi (ICE↓IL-2) Interazione con altre molecole (trasduzione) Alterazioni regioni cerniera, …
  25. 25. Patologia delle proteine: patogenesi molecolare Funzione: / Accumulosovvertimento architetturasofferenza cell.morte - Cirrosi (amorfe od organizzate, prealbumina, HBV, α1-antitrips.) - Degenerazione neuronaleProteina prot. Membrana: Pre-Alzheimer Mutazioniaccumulomorteplacche Pre-Prioni alterata R.E. -Plasmacellule (mieloma) Corpi di Russel escrezione prot. Bence Jones Amiloidosi sistemica -Eritrociti (β-talassemie)accumulo α-globinaemocateresi -Extracellulare: proteine abnormisecrezionepolimerizzazione β-fibrille Tossicità: diretta o indiretta per localizzazione impropria a) p53*-p53  segregazione nel nucleo b) Recettori, canali  Assenza, disfunzione
  26. 26. Patologia delle proteine: patogenesi da accumulo molecolare β-fibrille SIndrome Costituzione β-fibrille Sistemiche Amiloidosi primaria sistemica Catene leggere Ig Amiloidosi secondaria sistemica Frammenti amiloide sierica SSA Febbre mediterranea familiare Frammenti amiloide sierica SSA Polineuropatia amiloidosica fam. tipo 1 Transtiretina mutata Amiloidosi sistemica senile Transtiretina normale Polineuropatia amiloidosica fam. tipo 2 Frammenti apolipoproteina A-1 Amiloidosi dializzati β2-Microglobulina Amiloidosi ereditaria finlandese Frammenti gelsolina secreta Amiloidosi lisozimica Lisozima mutato Amiloidosi insulinica Accumuli insulina Amiloidosi del fobrinogeno Variante catena α fibrinogeno Organo-specifiche M. di Alzheimer β-amiloide Encefalopatie spongiformi Proteina prionica e frammenti Amiloidosi in emorragia cerebr. ereditaria β-amiloide o cistatina C Amiloidosi nel diabete tipo II Amilina pancreatica Amiloidosi in ca. midollare tiroide Procalcitonina Amiloidosi atriale Ormone natriuretico
  27. 27. Patologia speciale delle proteine: dalla molecola al sintomo - Hb
  28. 28. Patologia speciale delle proteine: dalla molecola al sintomo - Hb- superficie Anemia Falciforme Mutazione gluval (HbS)  Interazione con altra catena β  (bassa pO2)polimerizzazione
  29. 29. Patologia speciale delle proteine: dalla molecola al sintomo - Hb- Sito attivo - his→tyr  stabilizzazione Fe+++ (metaemoglobina HbM) (solo eterozigosi)- Folding - mutazioni puntiformi→aa con ≠ rigidità→alter. flessibilità→≠affinità per O2- Interaz. tra - mutazioni puntiformi→alter. struttura quat.→modific. allosteriche→≠affinità per O 2 le subunità- Talassemie
  30. 30. Patologia speciale delle proteine: dalla molecola al sintomo – RecettoriRecettore a 7 domini associato a proteine G Recettore citosolico-nucleare con sito DNA-binding Guadagno funzionale Alterazioni (geniche o proteiche) : Perdita funzionale
  31. 31. Patologia speciale delle proteine:dalla molecola al sintomo – Recettori per LDL- Proteine transmembrana  legame  internalizzazione
  32. 32. Patologia speciale delle proteine:dalla molecola al sintomo – Resistenza agli ormoni Cause e meccanismi Alcune patologie Assenza della proteina Femminilizzazione (recettore androgeni- S. di Morris) recettoriale Rachitismo tipo II (recettore vit.D) Diabete insipido (recettore per ADH) Mutazioni inattivanti il Diabete mellito insulino resistente (recettore insulina) recettore Diabete insipido (recettore ADH) Alterazioni post-traduzionali Resistenza androgenetica del recettore (proteasi, Resistenza all’insulina glicosilazione, prenilazione, Diabete insipido …) Mutazione/assenza proteine Ipotiroidismo genetico (proteina G associata al TSHR) vie di trasduzione Iposurrenalismo genetico (proteina G associata al ACTHR) Mutazione/assenza effettori Mutazioni adenil-ciclasi Mutazioni PLC Mutazioni chinasi cAMP-dipendente ( diabete insipido,..) Mutazioni bersagli finali Diabete mellito insulino resistente (mutazioni GLUT)
  33. 33. Patologia speciale delle proteine:dalla molecola al sintomo – Guadagno recettoriale TSHR
  34. 34. Patologia speciale delle proteine: dalla molecola al sintomo – Spill-over “traboccamento ormonale”Ormone in Patologia Recettore Effettieccesso improprioIGF-1/IGF-2 Epatomi, ca. polmonare e intestinale… Insulina Ipoglicemia, accrescimento patrologicoHCG Mola vescicolare, corionepitelioma TSH TireotossicosiACTH Adenomi ipofisi, ca. polmonari… MSH IperpigmentazioneCortisolo Cushing, iperplasie surrenaliche Aldosterone IpertensioneGH Gigantismo, acromegalia Prolattina Sterilità, amenorreaTSH Adenoma ipofisario FSH/LH Pubertà precoceOssitocina Gravidanza, iatrogeno Barocettori Ipertensione gravidica
  35. 35. Patologia speciale delle proteine:dalla molecola al sintomo – uso improprio del recettore da parte di agenti infettivi
  36. 36. Patologia speciale delle proteine:dalla molecola al sintomo – Canali di trasportoRegolazione AlterazioniLigando esterno (Ach) Ligando improprio - Ligando interno (cGMP) Ligando improprio - Potenziale Alterazione sensibilità alle variazioni - Stiramento Mancata attivazione - Fosfo/defosforilazione Perdita residuo interessato – no modulazioneInterazione con altre proteine (G) - 
  37. 37. Patologia speciale delle proteine: dalla molecola al sintomo – Canali ionici Alterazioni: - trasportoNa+ Miopatie miotoniche Distrofiche (↓preatt.→iposensibilità) Diverse condizioni Non distrofiche Paralisi periodica iperK Diverse isoforme tessuto specifiche Epilessia Miotonia ParamiotoniaK+ Q-T lungo (→ aritmie cardiache) Sordità (canali cellule cocleari) Atassia Epilessia Ipotensione familiare (nel tubulo collettore, blocco trasp. elettroneutri)Ca++ Recettore sensibile al potenziale Membrana citoplasmatica Ipertermia maligna (recettore per la ryanodina) Reticolo sarcoplasmatico Miopatia central-core Paralisi periodica ipocaliemica Recettore dei ligandi intra/extracell Emicrania emiplegica familiare Atassia spino-cerebellare 6
  38. 38. Patologia speciale delle proteine: dalla molecola al sintomo – Canali ABC48 diversi recettori16 coinvolti in patologie
  39. 39. Patologia speciale delle proteine: dalla molecola al sintomo – Canali ABCTrasportatore Molecole trasportate PatologiaABCA1 Colesterolo, lipidi M. di TangerABCA4 Fosfolipidi retinici Distrofia muscolare, Retinite pigmentosaABCB1 Metaboliti steroidi Resistenza ai farmaciABCB3 Peptidi Ag ImmunodeficienzaABCB7 Fe e cotrasporto Fe/S Anemia sideropenica e atassiaABCB11 Sali biliari Colestasi intraepatica progressivaABCC1 (MRP1) Coniugati anionici, con ac. glucur., glutatione Resistenza ai farmaciABCC2 Coniugati con ac. glucur., glutatione Variante ittero Dubin-JohnsonABCC6 Peptidi Pseudoxantoma elasticoABCC7 (CFTR) Cloro, anioni, GSH Fibrosi cisticaABCC8 Glucosio Ipoglicemia iperinsulinemicaABCD1 Ac. grassi a lunga catena (perossisomi) AdrenoleucodistrofiaABCD5 Lipidi sterolici vegetali FitosterolemiaABCG8 Lipidi sterolici vegetali Fitosterolemia
  40. 40. Patologia speciale delle proteine:dalla molecola al sintomo – Canali ABC ABCC1/MRP1 N.B. Amplificato (HSR) in molti tumori
  41. 41. Patologia speciale delle proteine: dalla molecola al sintomo – Canali ABC ABCC7/CFTR (fibrosi cistica) Escrezione Cl- Movimenti ionici Na e H2O sangue→lume +  Densità secrezioni
  42. 42. Patologia speciale delle proteine:dalla molecola al sintomo – Canali ABC ABCB3 /trasportatore Ag
  43. 43. Patologia speciale delle proteine:dalla molecola al sintomo – Canali ABC GLUT1-7 trasportatori glucosio -Diversa distribuzione nei tessuti - GLUT1 e 4 in adipociti, muscolo, fegato - GLUT2 in pancreas (anche sensore) - Modulabilità dall’insulina
  44. 44. Patologia speciale delle proteine: dalla molecola al sintomo – Canali ABC Pompe ioniche-Assenza o non funzionalità-Alterata regolazione (per. Es. porzione responsiva alla digitale)-Alterata regolazione distrettuale/tissutale-Alterata localizzazione sulla cellula (rene policistico)
  45. 45. Patologia speciale delle proteine: dalla molecola al sintomo – Canali ABC Pompe per l’omeostasi dei metalli -Malattia di Menkes (alterato trasporto al polo basale dell’enterocita) ↓Cu++ -Malattia di Wilson (varianti con ceruplasmina normale) ↑Cu++ -Acrodermatite ereditaria (Zn) -Emocromatosi ereditaria Proteina specificaProteina condivisaper ≠ metalli
  46. 46. Patologia speciale delle proteine:dalla molecola al sintomo – Canali ABC Recettori per lipidi - HDL Malattia di Tangier
  47. 47. Patologia speciale delle proteine:dalla molecola al sintomo – Canali ABC Trasportatori elettroneutri -Regolazione assorbimento Na+ → volemia→pressione -I più conosciuti sono i cotrasportatori Na+/Cl- -Particolare: cotrasportatore Na+/I- tireocitario
  48. 48. Patologia speciale delle proteine: dalla molecola al sintomo – Enzimi-Ridondanza [basale]  manifestazione clinica in omozigosi (deficit >50%) (proporzionale al deficit enzimatico anche come precocità ) Locali Precursori Sistemici (diffusibilità) Ipofunzione Prodotti
  49. 49. Patologia speciale delle proteine:dalla molecola al sintomo – Enzimi Mucopolisaccaridosi ≠ enzimi≠ tappe metaboliche ≠ subunità in un complesso Gangliosidosi
  50. 50. Patologia speciale delle proteine: dalla molecola al sintomo – Enzimi-Deficit tessuto specifici  M. di Fabry variante cardiaca (mancanza α-galattosidasi A) Cofattori comuni Subunità comuni Deficit enzimatico multiploTappa post-traduzionale comune mancato assemblaggio organulo
  51. 51. Patologia speciale delle proteine: dalla molecola al sintomo – CitoscheletroDistrofina: STOP (≈ 5’- M. di Duchenne)numerose isoforme per splicing →mutazioni: Traslocazioni Verso il 3’ (M. di Becker)
  52. 52. Patologia degli zuccheri Alterata dislocazione (esposizione in membrana) Alterata glicosilazione: ≠ funzione (perdita ancoraggio alla membrana) funzione (anche valenza come Ag) Mutazione sito di glicosilazione (α1-antitripsina) Intracellulare: Assenza enzimi glicosilantiaccumulo compartimentale Alterazione proteine rabno progressione R.E.→GolgiGlicosilazione patologica Glicosil-transferasi Extracellulare:  [glucosio]diffusioneglicosilazione non enzimaticaStimolo infiammatorio cronico tramite RAGE (microangiopatia diabetica, Hb glicosilata)
  53. 53. Patologia dei lipidi Variazioni quantitative Alterazioni proprietà fondamentali membrane Variazioni qualitative Substrato energetico Lipoperossidazione Costituzione membrane (perossidi) Colesterolo rigidità  scambi fino alla necrosi (endotelioaterosclerosiitrombosi) >20 atomiAlterazione permeabilità  Ca++ necrosi Saturazione rigidità Fosfolipidi fluidità Metilazione Polinsaturazione <17atomi fluidità Sistema aggancio Messaggeri secondari - Prostaglandine ad altre molecole - Lipoperossidi Substrato metabolico Ormoni (prenilazione) - DAG, IP3 - Metabolismo cerebrale Mediatori
  54. 54. Patologia dei lipidi: membrane
  55. 55. Patologia dei lipidi: prenilazione
  56. 56. Patologia molecolare: ConclusioniAssociazioni: molecole  patologie/sintomi molecole  suscettibilità a noxae patogene SNPs  variabilità individuale
  57. 57. Patologia molecolare: Letture consigliatePontieri “Patologia Generale” Piccin Nuova Libraria S.p.A.Robbins “Le basi patologiche delle malattie” 7.a Ed. Elsevier Italia
  58. 58. Correzione dei difetti genetici tramite complementazione
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