семинар 23.11.16

1. www.biosoft.ru
Технология поиска биомаркеров и
терапевтических мишеней in silico
Стельмашенко Дарья
Креативный директор ООО «БИОСОФТ.РУ»
Персонализированная медицина в один клик…

2. Цифровой помощник врача - цифровая медицина
Видеть лучше чем врач
А что
тут
искать?

3. Что такое «Биомаркер»?
температура
пульс
давление
простые показатели крови
Раньше
Сейчас
гены
белки
up/down regulation

4. Тровафлоксацин (Pfizer) – 1996г.
А в чем собственно проблема?
Общий для всех пациентов
статистический подход
Ожидался
$1 млрд. в год
Принес всего
$160 млн.
6 смертей из-за острой
печеночной недостаточности
Запрещен FDA в 1999 г.
Персонализированный подход к
лечению каждого пациента
Стратификация
пациентов
согласно
молекулярным
подтипам
заболевания
Биомаркеры
- Диагностические
- Терапевтические
- Прогностические
Так задача решена?
НЕТ!
Найти подходящий
биомаркер очень
сложно!

5. Сигнал,
поступаю-
щий на
рецептор
клетки
Модель внутриклеточной сети передачи сигнала или почему
найти биомаркер – это нетривиальная задача
Белок, вызывающий активацию
других генов и белков, в результате
чего в конечном счете
активизируются или, наоборот,
перестают работать определенные
гены и клетка переходит в
патологическое состояние
Белок, вызывающий активацию
других генов и белков, в результате
чего в конечном счете активи-
руются или, наоборот, перестают
работать определенные гены и
клетка переходит в патологическое
состояние

6. 23/11/2016
Master
regulator
Механизм поиска «мастер-регулятора»

7. Технология
BioUML platform
Норма Патология
Ранний эпигеномный биомаркер,
связанный с механизмом патологии
Метилирование
энхансеров –
«шагание»
сигнальных
путей
Genome,
Transcriptome
Proteome,
Metabolome
DNA
methylation

8. Compound N15 10mg/kg
Compound N15 50mg/kg
Контроль
Технология – пример применения
По ключевым факторам создан новый мультитаргетный препарат,
ингибирующий рост колоректальной опухоли
(по данным ксенографии)

9. Ключевые члены команды
Александр Кель, к.б.н.
Большой опыт в руководства крупными международными проектами по
биоинформатике и системной биологии (академический опыт: 30 лет, индустриальный
опыт: 15 лет). Основатель четырех биоинформатических стартап компаний.
Федор Колпаков, к.б.н.
Большой опыт руководства коллективом программистов-исследователей из более
чем 40 человек, успешный опыт реализации международных проектов в области
системной биологии и разработки биоинформационных продуктов. Основатель трех
стартап компаний..
Максим Филипенко, к.б.н.
Ведущий ученый в области молекулярной биологии и генной инженерии. Проводил
большое медико-биологическое исследование по инфекционным и онкологическим
заболеваниям, а также заболеваниям иммунной системы. Академический опыт: 20 лет,
индустриальный опыт: 5 лет.
Дарья Стельмашенко
Специализируется на математических методах построения онтологий и анализе фор-
мальных понятий. Имеет большой опыт привлечения инвестиций (в том числе грантов), а
также новых партнеров и клиентов в научно-исследовательские проекты коллектива.
Владимир Поройков, д.б.н., к.ф.-м.н.
Ведущий ученый в сфере биоинформатики и компьютерного конструирования лекарств.
В область основных компетенций входит поиск и приоритезация фармакологических
мишеней и их лигандов. Имеет большой опыт руководства разработкой компьютерных
программ и баз данных. Обладает успешным опытом их коммерциализации.

10. Wolfenbuettel, Germany
Новосибирск, Россия
Москва, Россия
Наши представительства
Tokyo, Japan

11. Карта расположения наших клиентов и партнеров

12. Полученное финансирование
Европейские гранты Российские гранты
EPITEMAB
MyPathSem

13. Цифровая медицина
Успех кроется
в тесной
кооперации
врачей и
ученых

14. Спасибо за внимание!
Дарья Стельмашенко
Креативный директор
stelmashenko@biosoft.ru
+7(926)185-20-62
www.biosoft.ru

15. Чем наша технология отличается от конкурентов?
1) Ingenuity; 2) GeneGo; 3) Ariadne Genomics; 4)
CLC-Bio; 5) Genomatix; 6) SevenBridges; 7) Accelrys.
BioUML
platform
Competition in
pathway analysis1), 2), 3)
Competition in NGS
data analysis4),5),6),7)
Gene set enrichment analysis ✔ ✔ ✔
Mapping to pathways ✔ ✔
Network analysis ✔ ✔
Analysis of promoters ✔ ✔
Upstream analysis as integrated promoter and
network analysis
✔
Integrated workflows ✔ ✔
Analysis of raw NGS and microarray data ✔ ✔

16. Робастные биомаркеры, устойчивые к
статистической вариации выборки пациентов.
Универсальная биоинформационная
платформа BioUML.
Чувствительные к выборке пациентов
биомаркеры.
Очень ограниченное
по своим возможностям ПО.
КонкурентыРешение, предлагаемое проектом
Статистические экспрессионные
биомаркеры
Эпигенетические биомаркеры, указывающие
на причину нарушения генной экспрессии
Сравнительный анализ
с конкурентами
Направленный поиск уникальной комбинации
биомаркеров с наиболее высокой
чувствительностью и специфичностью,
основанный на механизме заболевания.
Слепой переборный поиск комбинации
биомаркеров с низкими итоговыми
значениями чувствительности и
специфичности.
Биомаркеры, основанные на знании
механизма заболевания, что ускорит
процесс прохождения FDA
Статистически найденные биомаркеры
без объяснения механизма заболевания
Связанные с мишенями заболевания
биомаркеры, позволяющие моментально
производить выбор оптимальной терапии.
Простые диагностические биомаркеры.

17. ? Master regulator ?

18. Шагающие пассвеи

20. «Walking pathways»
SSC
Unipotent Spermatogonial stem cells
mSSC
Multipotent Spermatogonial stem cells
Cultivation

21. Fgf4 Tek Inpp5d Oct4 Nanog Lefty2 Cdh1 Bmp4 Pml
Results of master regulator
search in pSSC
Pluripotent Spermatogonial
stem cells

22. w
...
Start of
transcription
...
]1[
1s
)1(
1s )(
1
k
s )( k
s...)2(
1s
]1[
2s]1[
maxd
Шаг 1: С помощью генетического алгоритма в геноме находятся кластеры
сайтов связывания транскрипционных факторов – потенциальные онко-
специфичные энхансеры вокруг метилированных CpG (красная звезда)
mk
Технология
Шаг 2: С помощью алгоритмов топологичес-
кого анализа графов находятся такие мети-
лированные энхансеры, которые создают
основу для положительных обратных свя-
зей (ПОС) через усиление экспрессии белков
(красные и оранжевые овалы), регулирую-
щих активность транскрипционных факто-
ров данного энхансера.
ПОС

23. TF site enrichment analysis
• Use cases:
• Find transcription factors for co-regulated gene set
• Identify motifs “co-enriched” in ChIP-seq regions
Yes sequences
No sequences
• Which binding sites are significantly
enriched in the Yes sequences?
• Site optimization tool
• Automatic threshold optimization
• One-sided binomial test for
significant enrichment of sites
NoYes
Yes
NoYes
Yes
kNkN
nk
SitesSitesN
Sitesn
SeqSeq
Seq
p
pp
k
N
nkP
##
#
##
#
)1()(










 


24. Fitness function of the
Genetic-Regression Algorithm (GRA)
kNTFPFNRF   )1()1()1(
FN – false negatives
FP – false positives
T – T-test (difference between
mean values)
N – normal likeness
k – number of free parameters
R – linear regression
score
# promoters
FN FP
N