Захаренко С.М. Военно-медицинская академия

1. Современные возможности
коррекции нежелательных
эффектов антимикробной
терапии
Захаренко С.М.
Военно-медицинская академия

2. Некоторые нежелательные эффекты
антимикробных препаратов
 Анорексия
 Глоссит, нарушение слюноотделения, кариес
 Эзофагит
 Нарушение моторики ЖКТ, в том числе
желчевыделения
 Гепатотоксичность
 Панкреатит
 Боли в животе, тошнота, рвота, диарея
 Суперинфекции
 Аллергические реакции
 Дисбиотические реакции
 Нарушение иммунитета

3. Целесообразность применения
бактериопрепаратов определяется:
• Активностью в отношении основных
кишечных патогенов и наиболее частых
возбудителей, характерных для ААД
• Определенным и предсказуемым
уровнем антибиотикорезистентности
• Защищенностью от воздействия
факторов агрессии ЖКТ

4. Направления повышения
эффективности бактериотерапии
Тактические
 Начало приема бактериопрепаратов одновременно с
основным курсом терапии
 Назначение определенных штаммов в разные
периоды болезни или при разном уровне поражения
Стратегические
 Использование высоко активных штаммов
 Использование симбионтных штаммов одного рода
 Использование разных микроорганизмов
 Защита применяющихся штаммов
 Пребиотическая поддержка
 Соблюдение принципа «соответствия»

5. Начало приема бактериопрепаратов одновременно с основным
курсом терапии
Устойчивость к антибиотикам
 Полибактерин – у Lactobacillus fermenti 90-Tl и L.plantarum
8-PA-3 выявлена высокая устойчивость к антибиотикам
 Энтерол (Saccharomyces boulardii) устойчив ко всем
использованным в опыте препаратам, кроме антимикотиков
 Биоспорин (Bacillus subtilis 3 и Bacillus licheniformis 31)
устойчив к амоксициллину/клавуланату, ампициллину,
ампициллину/сульбактаму, бисептолу, клиндамицину,
вильпрафену, имипенему, меронему, тиенаму
 Бактисубтил (Штамм IP 5832 (ATCC 14893) устойчив к
тетрациклину, вильпрафену, меронему, бисептолу,
амоксициллину/клавуланату, ампициллину/сульбактаму,
ампициллину, цефотаксиму, цефтазидиму, цефтриаксон,
цефуроксиму, эритромицину
 Колибактерин (Е. coli M-17), бифидумбактерин и
бификол в различной мере чувствительны ко всем 24
тестовым антибактериальным препаратам

6. Назначение определенных штаммов при
разном уровне поражения
 Сахаромицеты оказались
высокоэффективны при тонкокишечной
патологии, связанной в том числе с
нарушением переваривания углеводов,
сальмонеллезе, энтеритах и т.п.
 Bacillus – более эффективны при
локализации патологического процесса
в толстой кишке
 Бифидобактерии более
предпочтительны при патологии толстой
кишки

7. Назначение определенных штаммов в
разные периоды болезни
 Иммуногенностью обладают
энтерококки и кишечная палочка
 Протективная активность характерна
для бактероидов, бифидобактерий,
лактобактерий и энтерококков
 Стабилизирующее влияние присуще
лактобактериям, бифидобактериям и
энтерококкам
Целесообразно этапное применение бактериопрепаратов,
содержащих различные микроорганизмы и компоненты

8. Использование высоко активных штаммов
 В присутствии углеводов Lactobacillus rhamnosus GG
конкурируют за рецепторы на эпителиоцитах с E. coli и
Salmonella spp. При низкой концентрации углеводов
лактобактерии теряют свою активность (Lee YK, Puong KY., Br
J Nutr 2002)
 Lactobacillus rhamnosus HN001 вызывает синтез
секреторных IgA против E. coli O157:H7, повышает
фагоцитарную активности лейкоцитов (Shu Q, Gill HS. FEMS
Immunol Med Microbiol 2002)
 Lactobacillus rhamnosus GG, Bifidobacterium longum и
Enterococcus faecium SF68 эффективны для
профилактики C.difficile-диареи (Cremonini F. et al., Dig Liver
Dis 2002)
 Высоко активны L.casei 925ag и L.fermentum BL-96, в
отношении H. pylori. Несколько менее активны L.
plantarum 8RA-3 (Баженов Л.Г. И соавт., Журн. микробиол., 1997)
 А также против шигелл, сальмонелл, протеев, клебсиелл
и т.д.

9. Использование симбионтных штаммов
Полибактерин (7 штаммов бифидобактерий и
лактобацилл)
Линекс (L.acidophilus, B.infantis, E.faecium)
Бифиформ (B. longum и E. faecium)
Биламинолакт
Бифилонг (B.longum и B.bifidum)
Витафлор
двухкомпонентный лактобактерин
Биоспорин (Bacillus subtilis 3 и Bacillus licheniformis 31)
Бификол
Большинство продуктов функционального питания
содержат несколько симбионтных микроорганизмов

10. Защита применяющихся штаммов
Лиофилизированные микроорганизмы
 наиболее распространенная форма и в тоже
время наименее удобная
 это связано с воздействием соляной кислоты,
ферментов тонкой кишки, большой микробной
нагрузкой (бифидумбактерин, лактобактерин,
колибактерин, бификол – препараты I
поколения)
 микроорганизм, попадая в желудочно-
кишечном тракте в жидкую среду, испытывает
осмотический шок, приводящий к гибели части
бактерий

11. Защита применяющихся штаммов
Энтеросолюбильные капсулы
 растворяются только в тонкой кишке (линекс,
бифиформ, и др.)
 снижается микробная нагрузка в желудке и верхних
отделах тонкой кишки
 предотвращают гибель микроорганизмов
 для защиты бактерий от воздействия желудочного сока
используют сока акации (камедь) – готовят порошок,
содержащий Lactobacillus paracasei NFBC 338, такая
обработка лактобактерий в 100 раз повышает их
выживаемость при нахождении в желудочном соке в
течение 120 минут (Desmond C. et al., J Appl Microbiol 2002)

12. Защита применяющихся штаммов
Микрокапсульная технология
 Бактерии упакованы в микрокапсулы
 Разрушение капсул происходит не одновременно
 Капсулы из альгината кальция, желатина, крахмала и т.д.
 Повышается устойчивость к высушиванию, низкому рН и
действию желчи (Favaro-Trindade CS, Grosso CR. J Microencapsul 2002)
 Повышается срок хранения готового препарата
 Возможным направлением в создании продуктов с
микрокапсульными формами бактерия станут йогурты,
сыры, мороженое и майонез (Kailasapathy K. Curr Issues Intest Microbiol
2002)
 Bio Beads™ Probiotic Acidophilus (L. acidophilus, L. rhamnosus,
B. bifidum и B. longum)

13. А и С – пустые капсулы
B - капсулы с E coli DH5 Journal of Biomedicine and Biotechnology.
D – капсулы с L plantarum 80 (pCBH1) 2005:1 (2005) 44–56 http://jbb.hindawi.com

14. Защита применяющихся штаммов
Драже с защитным покрытием
 для бактерий и специальных
обволакивающих субстанций
(Ламинолакт) – еще один шаг вперед в
разработке многокомпонентных
препаратов

15. Ламинолакт
Симбионтные штаммы:
E. faecium L-3 и B. adolescentis
E. faecium L-3 чувствителен к левомицетину, эритромицину,
ванкомицину, тетрациклину, ципрофлоксацину, цефазолину,
цефалотину
устойчив к гентамицину, рифампицину, оксациллину,
цефуроксиму, цефотаксиму, цефалексину, метициллину,
тобрамицину
Подавляет рост…
Стафилококков Шигелл
Стрептококков групп А и В ЭПКП
Сальмонелл Дрожжей

16. Ламинолакт
Симбионтные штаммы:
E. faecium L-3 и L.fermentum 65
•Такая комбинация обладает
выраженной противовирусной активностью
В настоящее время доказана
противогерпетическая активность препарата
Суворов А.Н. 2004
 Драже с обволакивающими субстанциями
(фруктовый воск и др.)
 Сахара
 Изоляты соевого белка
 Пектин
 Микроэлементы
 Растительные адаптогены
Гриневич В.Б., Захарченко М.М.,
http://www.farosplus.ru/index.htm?/pitanie_bad/gazeta_1_1/disbakterios.htm

17. Бифиформ
Симбионтные штаммы:
E. faecium SF68 + B. longum BB46
B. longum BB46 устойчивы:
рифампицин, пенициллин, метициллин,
ампициллин, азтреонам, эритромицин
гентамицин, тобрамицин, стрептомицин
 Энтеросолюбильные капсулы
 Лактулоза
 Глюкоза
 Фактор роста (дрожжевой экстракт)
 Фактор адгезии (камедь)
атипичные эшерихии
дрожжеподобные грибы рода Кандида
протеи
клебсиеллы и др.

18. Биоспорин
Симбионтные штаммы: Bacillus subtilis 3 и
Bacillus licheniformis 31
Умеренно
Устойчив чувствителен Чувствителен
Клафоран
Гентамицин
Фортум
Амикацин
Полимиксин Эритромицин Тетрациклин
Бензилпенициллин Офлоксацин
Левомицетин Ципрофлоксацин
Антагонистическая активность
Candida Campylobacter
Staphylococcus Shigella
Yersinia Salmonella
Сорокулова И.Б., 1996; Грачевой Н.М., 1996; Захаренко С.М., 1997

19. Линекс
L. acidopphillus, B. infantis, E. faecium SF68
 Энтеросолюбильные капсулы
Антагонистическая активность…
Патогенные эшерихии
Кандида
Протеи
Клебсиеллы
Клостридии
общая бактериологическая эффективность- 89,7%

20. Линекс
Антибиотикорезистентность
L. acidopphillus
устойчивы к метронидазолу, клиндамицину, пенициллину, цефалоспоринам II-
III поколения (кроме моксалактама)
умеренно резистентны к макролидам, хлорамфениколу, уреидопенициллинам
(азлоциллин, пиперациллин), пенициллинам с ингибиторами бета-лактамаз
B. infantis
чувствительны ко всем тестовым антибактериальным
средствам
E. faecium SF68
в определенной степени устойчив к бисептолу, имипенему, карбенициллину,
оксациллину, рифампицину, цефазолину, цефалотину, цефтриаксону,
цефуроксиму, клиндамицину, метронидазолу, цефалоспоринам II-III поколения
Lykova EA., 2001

21. Полибактерин
Мультибиотическая композиция
B. breve 79119
B. bifidum ЛВА-3
B. longum B379M
B.adolescentis ГО13
Наиболее характерные штаммы Наиболее характерные штаммы
кишечника взрослого кишечника ребенка
B. adolescentis B. adolescentis
B. angulatum B. bifidum
B. bifidum B. breve
B. breve B. infantis
B. catenulatum B. longum
B. dentium
Acharya MR, Shah RK. 2002
B. longum Malinen E., et al., 2002
Takada T, Matsumoto K, Nomoto K., 2004 Постникова E.A. И др.,2004
E. Vlkováa, 2005

22. Полибактерин
Мультибиотическая композиция
L. acidophilus NK1
L. plantarum 8PA-3
L. fermentum 90-T-4
Наиболее характерные штаммы
кишечника ребенка
L. аcidophilus (искусственное вскармливание)
L. rhamnosus
L. bifidus (естественное вскармливание)
Acharya MR, Shah RK. 2002
Malinen E., et al., 2002
Постникова E.A. и др. Л.И.,2004

23. Полибактерин
B. breve 79119 B. bifidum ЛВА-3
B. longum B379M B.adolescentis ГО-13
Дефицит бифидофлоры B. breve
характерен для младенцев, B. bifidum
находящихся на рекомендованы для детей в качестве
искусственном вскармливании пробиотиков
Minna M. et al., 2005
Acharya MR, Shah RK., 2002
B. bifidum ЛВА-3 и №1, B. infantis Y1
B. breve Y8
B. longum В379М как
B. longum Y10
компонент средств для ухода
за кожей Основная симбиотическая комбинация
большинства пробиотических продуктов
Pat. RU № 2088211
Vitali B et al., 2003 (Italy)

24. Полибактерин
L. acidophilus NK1 L.fermentum 90-Tl и L.plantarum 8-PA-3
обладают значительной устойчивостью
L. plantarum 8PA-3 к антибиотикам
L. fermentum 90-T-4
Биосурфактант L. fermentum
RC-14, L. rhamnosus GR-1 и 36
и L. casei Shirota содержит
протеины, являющиеся L. acidophilus DDS-1J обладает анти-
структурными компонентами Helicobacter pylori активностью
коллагена II и III
Archana Chatterjee, 2003
J.C. Howard et al.,, 2000

25. Антибиотик-ассоциированная диарея
 Saccharomyces boulardii (Энтерол) и Enterococcus faecium
SF68 (Бифиформ и Линекс) уменьшают риск ААД
(Hogenauer C, Hammer HF, Krejs GJ, Reisinger EC. Clin Infect Dis. 1998
Oct;27(4):702-10)
 Доказана эффективность Энтерола (Saccharomyces
boulardii) при лечении C.difficile-ассоциированных
инфекций и ПМК
 В контролируемых исследованиях показано, что прием
пробиотиков, содержащих Lactobacillus casei,
Lactobacillus acidophilus, Bifidobacterium longum или
Saccharomyces boulardii помогает предотвратить
развитие ААД (Elmer GW, Surawicz CM, McFarland LV. JAMA
1996;275:870-6) Полибактерин, Бифиформ, Линекс,
Бифилонг

26. Эрадикационная терапия (H.pylori+)
100
L.casei 925ag и
90 L.fermentum BL-96
80 высоко активны в
Cag+ отношении H. pylori.
70
Cag- Несколько менее
60 активны L. plantarum
50
8RA-3
Эти штаммы
40
включены в состав
30 Полибактерина
20
Баженов Л.Г. и соавт., 1997
10
0
Стандартная Стандартная + Ламинолакт
Ламинолакт
Боваева Д., Соловьева О., Симаненков В. 2003

27. Вирусные диареи у детей
диарея
метеоризм
снижение аппетита
воспалит.изменения
в копроцитограмме
0 1 2 3 4 5 6 7 8
дни болезни
Группа сравнения Дети, получавшие "Бифиформ"

28. Вирусные диареи у детей
(период реконвалесценции)
Lg КОЕ/г
Staph.aureus
Proteus spp.
Klebsiella spp.
атип. E.coli
норм E.coli
Enterococcus spp.
Lactobacillus spp.
Bifidobacterium spp.
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9
Дети, получавшие "Бифиформ" Группа сравнения

29. Антиротавирусная активность
Показатели 1-е анализ 2-й анализ р
Средние титры (МЕ)
Получавшие Полибактерин 426,7+66,3 213,3+35,3 р < 0,05
Неполучавшие Полибактерин 251,4+42,05 160,0+18,35 р > 0,05
Средний логарифм количества РА
Получавшие Полибактерин 2,56+0,08 2,27+0,08 р < 0,05
Неполучавшие Полибактерин 2,29+0,07 2,15+0,05 р > 0,05
3 МОНИКИ, 2ДГКБ, Москва

30. Вирусно-бактериальные диареи у детей
Симптомы Терапия Купирование симптомов, %
1-й 2-й 3-й 4-й 5-й
Токсикоз, в т.ч. Полибактерин 0 4 19 29 30
Фуразолидон 0 0 7 12 18
Вялость Полибактерин 2 20 25 29 30
Фуразолидон 0 4 15 18 20
Сниженный аппетит Полибактерин 1 13 27 30 -
Фуразолидон 0 8 15 19 20
Лихорадка Полибактерин 8 17 29 30 -
Фуразолидон 0 7 15 18 20
1 Клиника детский инфекция РГМУ; ДГКБ №9 им. Г.Н. Сперанского

31. Вирусно-бактериальные диареи у детей
Симптомы Терапия Купирование симптомов, %
1-й 2-й 3-й 4-й 5-й
Рвота Полибактерин 18 23 26 - -
Фуразолидон 6 12 13 14 15
Боли в животе Полибактерин 6 11 14 18 -
Фуразолидон 0 3 7 10 -
Метеоризм Полибактерин 1 10 21 24 27
Фуразолидон 0 3 19 14 15
Диарея Полибактерин 3 11 4 24 30
Фуразолидон 0 0 0 7 12
1 Клиника детский инфекция РГМУ; ДГКБ №9 им. Г.Н. Сперанского

32. Вирусно-бактериальные диареи у детей
Количество больных
Микрофлора Log конц. Основная группа Группа сравнения
кишечника гр/испр (n=20) (n=10)
До После До После
лечения лечения лечения лечения
Бифидобактерии Норма 3 15 2 1
Снижен 17 5 8 9
Лактобактерии Норма 13 17 2 4
Снижен 7 3 8 6
Эшерихии Норма 4 3 2 -
Снижен 3 3 1 4
Повышен 13 14 7 6
Энтерококки Норма 5 14 3 4
Снижен 11 4 6 5
Повышен 4 2 1 1
1 Клиника детский инфекция РГМУ; ДГКБ №9 им. Г.Н. Сперанского

33. Вирусно-бактериальные диареи у детей
Санирующий эффект Полибактерина
Количество больных
Микрофлора Основная группа (n=20) Группа сравнения (n=10)
кишечника
До 5–7 До 5–7
лечения день лечения день
Шигелы 1 0 0 0
Сальмонеллы 1 0 1 1
Клебсиеллы 8 3 4 3
Стафилококки 7 1 2 1
E.coli Hlg+ 4 0 0 2
Кандиды 8 3 2 6
Псевдомонас 0 0 0 1
Протеи 1 0 0 0
1 Клиника детский инфекция РГМУ; ДГКБ №9 им. Г.Н. Сперанского

34. Инфекционная диарея у детей
Показатели Контрольная группа Группа сравнения
Базисная терапия оральная регидратация, инфузионная терапия,
ферментные препараты, симптоматическое лечение,
диета
Этиотропная 50% этиотропные 100% этиотропные
терапия пре препараты
пар
ат
ы
Бактериотерапия Полибактерин по 1 фл. 2
р/д, средняя
длительность курса ПГ1
5,29±0,6 дней, в ПГ2 -
9,18±0,82 дней
Мазанкова Л.Н., Макарова Е.И., Ермолаева М.Н., Яковлева Г.Ю.
2 Кафедра детских инфекционных болезней РМАПО, 2004

35. Инфекционная диарея у детей
Сроки купирования диареи
7 Полибактерин
6
5
Дни лечения
4
3
2
1
0
ОКИ ОКИ с Дисбиоз Контроль
неотягощенным кишечника
фоном
Мазанкова Л.Н., Макарова Е.И., Ермолаева М.Н., Яковлева Г.Ю.
2 Кафедра детских инфекционных болезней РМАПО, 2004

36. Шигеллез Флекснер 2а,
среднетяжелое течение
Д IV ст Острый
период
Д III ст Биоспорин
Д II ст Бифидумбак
терин
Д I ст Без
пробиотиков
Изменения
отсутствуют
0 10 20 30 40 50 60 70 80
%

37. Длительные курсы антимикробной терапии
Псевдотуберкулез
7
6
5
4
3
2
1
0
ББ ЛБ АтКП Энтерок Стаф
Без Ламинолакта Ламинолакт
Левомицетин 0,5 г 4 раза в сутки 14 дней
Захаренко С.М., 2000
Ципрофлоксацин 0,5 г 2 раза в сутки 10 дней

38. Комплексная терапия псевдотуберкулеза и
кишечного иерсиниоза
Группа Опытная Контрольная
n = 30 n = 50
Диагноз, Псевдотуберкулез – 24 Псевдотуберкулез – 50
тяжесть течения Кишечный иерсиниоз – 5
Pst + О. дизентерия – 1
Легкое течение - 2 Легкое течение – 9
Среднетяжелое - 25 Среднетяжелое 37
Тяжелое – 1 Тяжелое - 4
Этиотропная 6,7 ± 1,6 дня Левомицетин 9,4 ±1,3 дня
терапия Гентамицин 8,8 ±1,1 дня
Полибактерин 2 таблетки 2 раза в день
в течение 8,8 ± 0,7 дней
5 г. Архангельск, 2004

39. Комплексная терапия псевдотуберкулеза и
кишечного иерсиниоза
Признак Основная группа Контрольная группа
Интоксикация 5,6 ± 0,4 6,1±0,2
Экзантема 3,6±0,8 7,1±0,8
Узловатая эритема 15,5±27,3 27,3±1,1
Артралгический 3,3±1,2 3,1±0,6
синдром
Лимфаденит 6,4±1,6 5,4±1,5
Фарингит 5,7±1,3 6,6±2,5
Тонзиллит 6,1±2,2 6,2±1,3
Рвота 1,9±0,9 1,8±1,1
Абдоминальный 2,9±1,4 4,1±2,4
синдром
Нормализация стула 2,7±0,8 4,7±1,4
Гепатомегалия 8,7±3,2 10,8±3,1
5 Спленомегалия 7,5±2,1 г. Архангельск, 2004
7,5±1,3

40. Комплексная терапия псевдотуберкулеза и
кишечного иерсиниоза
Микробиологические Опытная группа Контрольная группа
показатели n = 30 n = 50
Нормобиоценоз 16,7%
Улучшение 73,3% 6%
Сохранение 10% 94%
дисбиотических
проявлений
5 г. Архангельск, 2004

41. Длительные курсы антимикробной терапии
Туберкулез
Степень дисбиоза До начала курса Через месяц
антибактериальной антибактериальной
терапии туберкулеза терапии туберкулеза
(N= 19) + Ламинолакт
(N= 19)
Нет нарушений - 3
1 степень 8 13
2 степень 8 3
3 степень 3 -

42. Бактериальные ассоциации в ротоглотке при
ангине (АМП+Полибактерин)
Микроорганизмы До лечения После лечения
K. pneumoniae 1 пациент 0
Ассоциации со 85,8% 85,7%
стрептококком:
2-х видов 28,6% 28,6%
3-х видов 28,6% 57,1%
4-х видов 14,3% 0
5-ти видов 14,3% 0
4 МОНИКИ, 2ДГКБ, Москва, 2003

43. Хронический вирусный гепатит С
Микроорганизм Фон После Полибактерин
лечения
2 таблетки 3
Бифидобактерии 8 8,4 раза в день 10
Лактобактерии 5,3 5,7 суток
Энтерококки 6 6,5
Клостридии 5 5
E. coli общ 6,1 7,4
E. coli норм 0 у 25%
E. coli c изм св 100% 50%
E. coli Hlg+ 30% 14%
УПФ 14% 7%
Candida 64% (5) 28,5% (4)
6 Лучшев А.В., Санкт-Петербург, 2005

44. Итого:
 Применение бактериопрепаратов с целью
«снижения вреда» этиотропной терапии
является обоснованным
 Выбор конкретного бактериопрепарат(а/ов) и
схемы лечения определяется основным
заболеванием (т.е. основным «страдающим»
эпитопом) и характером проводимой
этиотропной терапии
 Длительность приема бактериопрепаратов
должна превышать продолжительность
этиотропного лечения