Production process of a radiopharmaceutical

1. Processo di produzione di un radiofarmaco Luca Palmieri Corso di laurea in C.T.F. sabato 28 maggio 2011

2. Normativa di riferimento radiofarmaco: qualsiasi medicinale che, quando è pronto per l'uso, include uno o più radionuclidi (isotopi radioattivi) incorporati a scopo sanitario; generatore di radionuclidi: qualsiasi sistema che include un radionuclide progenitore determinato da cui viene prodotto un radionuclide discendente che viene quindi rimosso per eluizione, o con qualsiasi altro metodo, ed usato in un radiofarmaco; kit: qualsiasi preparazione da ricostituire o combinare con radionuclidi nel radiofarmaco finale, di solito prima della somministrazione; precursore di radionuclidi: qualsiasi altro radionuclide prodotto per essere utilizzato quale tracciante di un'altra sostanza prima della somministrazione. Direttiva EEC 89/343 D.L.vo 178/1991 D.L.vo 44/1997 D.Lgs n° 219/2006 art.1/e-f-g-h EU GMP, Eudralex vol.4 annex 3 sabato 28 maggio 2011

3. Cos’è e come funziona un radiofarmaco ? Essendo il radiofarmaco composto da una molecola attiva a livello metabolico, quando questa raggiungerà una sufficiente concentrazione all’interno dei tessuti, il paziente verrà sottoposto ad un esame tramite macchinario PET-CT. Il radionuclide a quel punto inizierà ad emettere dei positroni (l’antiparticella dell’elettrone) che, dopo aver percorso pochi millimetri, andrà ad annichilirsi con un elettrone, emettendo una coppia di fotoni gamma in direzioni opposte tra loro. Quando questa coppia di fotoni, raggiungendo un rilevatore, permetterà quindi di poter creare un’immagine dell’oggetto, a partire dal punto di origine dei fotoni. sabato 28 maggio 2011

4. Perché il 18FDG 18 F Emivita: 120min Trasporto, su strada, in città distanti anche 400km Tempo utile: 5h 18 FDG E’ la molecola più utilizzata nel panorama dell’imaging biomedico. In quanto analoga del glucosio, viene rapidamente metabolizzata da tutti gli organi ad alto consumo di glucosio (rene ed encefalo) e dalle cellule tumorali, secondo l’effetto Warburg. Vantaggi: - permette una valutazione degli aspetti fisiologici e biochimici, rispetto a quelli prettamente anatomici - offre una prospettiva diversa della malattia ponendo le premesse per una diagnosi più precoce e precisa Svantaggi: - costo di produzione più elevato rispetto al reale guadagno sabato 28 maggio 2011

12. I locali di produzione sabato 28 maggio 2011

17. I locali di produzione P: -40 pa Cambi d’aria: 12/h Classe: NC sabato 28 maggio 2011

18. I locali di produzione P: -40 pa Cambi d’aria: 12/h Classe: NC P: -25 pa Cambi d’aria: 20/h Classe: NC sabato 28 maggio 2011

19. I locali di produzione P: -40 pa Cambi d’aria: 12/h Classe: NC P: -25 pa Cambi d’aria: 20/h Classe: NC P: atmosferica Cambi d’aria: NC Classe: NC sabato 28 maggio 2011

20. I locali di produzione P: -40 pa Cambi d’aria: 12/h Classe: NC P: -25 pa Cambi d’aria: 20/h P: -10 pa Classe: NC Cambi d’aria: 40/h Classe: D P: atmosferica Cambi d’aria: NC Classe: NC sabato 28 maggio 2011

21. I locali di produzione P: -40 pa Cambi d’aria: 12/h Classe: NC P: -20 pa Cambi d’aria: 20/h Classe: D P: -25 pa Cambi d’aria: 20/h P: -10 pa Classe: NC Cambi d’aria: 40/h Classe: D P: atmosferica Cambi d’aria: NC Classe: NC sabato 28 maggio 2011

22. I locali di produzione P: +5pa Cambi d’aria: 40/h Classe: C P: -40 pa Cambi d’aria: 12/h Classe: NC P: -20 pa Cambi d’aria: 20/h Classe: D P: -25 pa Cambi d’aria: 20/h P: -10 pa Classe: NC Cambi d’aria: 40/h Classe: D P: atmosferica Cambi d’aria: NC Classe: NC sabato 28 maggio 2011

24. I locali di produzione ZP4 - accesso regolato da sistemi di Air-lock - sistemi di chiusura automatica delle porte - pavimenti in PVC con spigoli arrotondati - pareti in polistirene - superfici lisce - disinfezione frequente - filtri HEPA - flusso d’aria laminare - interfoni per la comunicazione interna Pass Box - doppia porta interbloccante - pressione inferiore a quella della clean room - sterilizzazione con UV sabato 28 maggio 2011

25. Maximizing Your Potential | “The Cyclone® 18/9 has met our Centre’s What is your greatest potential ? expectations as a reliable and a stable machine, producing ample radioisotopes I macchinari di produzione for our existing customers. Importantly, the To maximize your production capacity, while protecting your team ? Cyclone® 18/9 has sufficient capacity and flexibility to continue to meet increased To stay ahead by producing an expanded line of radioisotopes ? isotope demand for the foreseeable future, IBA Cyclone 18/9 strengthening our position as the number To complete your project on time ? one supplier in our region. The user friendliness of the IBA operational system has enabled us to establish a broad Energia prodotta: 18 MeV team of skilled operators to ensure that the What if you could find a partner to help you maximize your greatest potential ? facility remains operational, even at times when the availability of some of our staff is Resa del target: > 15 Ci reduced, which occurs in busy hospitals. Wouldn’t your choice be simple ? The personal response and follow-up from Esposizione alle radiazioni: bassa individual IBA staff has greatly assisted our Centre’s technical understanding and problem solving capabilities for the Modalità: dual-beam up-time anddemonstrated by Cyclone® 18/9, which is our Centre’s isotope delivery rates. Variegata produzione di radioisotopi We have no hesitation in recommending (11C, 13N, 15O2, 18F,a ” partner 64Cu) radioisotope IBA as 124 production. I, for PET Thomas Tuchyna Cyclone® 18/9 -HC | Cyclotron Manager Recurrent, fast and high Sir Charles Gairdner Hospital, Perth, Australia production capacity. IBA Molecular | 3 | sabato 28 maggio 2011

26. I macchinari di produzione GE Tracerlab MX FDG GE Healthcare Tempo di preparazione della sintesi: < 5 min Tempo di sintesi: 25 min Resa: tipicamente intorno al 60% TRACERlab MX FDG Fast and easy FDG tracer production Resa di conversione radiochimica: tipicamente intorno al 70% In the near future diseases like cancer, Attività residua al termine della sintesi: < disease, and even neurological cardiovascular 5% disorders may be detected long before symptoms appear. GE Healthcare is helping to make this vision of early health possible with today’s advanced and comprehensive PET imaging solutions. In order to identify early pathways of disease, a chemistry system is required to help produce the right PETtracer. Enter TRACERlab™ MX FDG. TRACERlab MX FDG was designed to use a disposable cartridge in the synthesis process, allowing multiple back-to-back production runs for 18F-FDG, the most widely utilized PET tracer. The result is a remarkably high yield with little maintenance, which is perfect for high-output FDG production as well as in-house production laboratories. TRACERlab MX FDG is considered today’s gold standard for commercial distribution. Operation is efﬁcient with TRACERlab MX FDG. Designed with every part that actually contacts the chemicals contained within sabato 28 maggio 2011 the cartridge, the revolutionary setup of TRACERlab MX FDG

27. and a Windowst-based software. Fig. 2 shows the pn screen display. A The dispensing process works either in an automatic rem mode or, on demand, under produzione with wa I macchinari di operator control ste GE Dispenser pro 2.3 T to sam ord be me the ion wit dis sabato 28 maggio 2011

28. and a Windowst-based software. Fig. 2 shows the pn screen display. A The dispensing process works either in an automatic rem mode or, on demand, under produzione with wa I macchinari di operator control ste GE Dispenser pro 2.3 T to sam ord camera di ionizzazione per be la misurazione della dose me the ion wit dis sabato 28 maggio 2011

29. and a Windowst-based software. Fig. 2 shows the pn screen display. A The dispensing process works either in an automatic rem mode or, on demand, under produzione with wa I macchinari di operator control ste GE Dispenser pro 2.3 T to collect vial sam ord camera di ionizzazione per be la misurazione della dose me the ion wit dis sabato 28 maggio 2011

30. and a Windowst-based software. Fig. 2 shows the pn screen display. A The dispensing process works either in an automatic rem mode or, on demand, under produzione with wa I macchinari di operator control ste GE Dispenser pro 2.3 T siringa di precisione to collect vial sam ord camera di ionizzazione per be la misurazione della dose me the ion wit dis sabato 28 maggio 2011

31. and a Windowst-based software. Fig. 2 shows the pn screen display. A The dispensing process works either in an automatic rem mode or, on demand, under produzione with wa I macchinari di operator control ste GE Dispenser pro filtro sterile 2.3 T siringa di precisione to collect vial sam ord camera di ionizzazione per be la misurazione della dose me the ion wit dis sabato 28 maggio 2011

32. and a Windowst-based software. Fig. 2 shows the pn screen display. A The dispensing process works either in an automatic rem mode or, on demand, under produzione with wa I macchinari di operator control ste GE Dispenser pro acqua WFI filtro sterile 2.3 T siringa di precisione to collect vial sam ord camera di ionizzazione per be la misurazione della dose me the ion wit dis sabato 28 maggio 2011

33. and a Windowst-based software. Fig. 2 shows the pn screen display. A The dispensing process works either in an automatic rem mode or, on demand, under produzione with wa I macchinari di operator control ste GE Dispenser pro acqua WFI filtro sterile 2.3 braccetto meccanico T siringa di precisione to collect vial sam ord camera di ionizzazione per be la misurazione della dose me the ion wit dis sabato 28 maggio 2011

34. and a Windowst-based software. Fig. 2 shows the pn screen display. A The dispensing process works either in an automatic rem mode or, on demand, under produzione with wa I macchinari di operator control ste GE Dispenser pro acqua WFI filtro sterile 2.3 braccetto meccanico T siringa di precisione to sterilizzatore con autoclave collect vial sam ord camera di ionizzazione per be la misurazione della dose me the ion wit dis sabato 28 maggio 2011

35. and a Windowst-based software. Fig. 2 shows the pn screen display. A The dispensing process works either in an automatic rem mode or, on demand, under produzione with wa I macchinari di operator control ste GE Dispenser pro acqua WFI filtro sterile 2.3 braccetto meccanico T siringa di precisione to sterilizzatore con autoclave collect vial sam ord camera di ionizzazione per be la misurazione della dose me ascensore the ion wit dis sabato 28 maggio 2011

36. and a Windowst-based software. Fig. 2 shows the pn screen display. A The dispensing process works either in an automatic rem ARTICLE IN PRESS wa mode or, on demand, under produzione with I macchinari di operator control P. Karwath et al. / Applied Radiation and Isotopes 62 (2005) 577–586 ste GE Dispenser pro 2.3 T to sam ord be me the ion wit dis Fig. 2. Computer-working platform for automatic or manual control of the dispensing unit. sabato 28 maggio 2011

37. Processo di produzione 1° step: Produzione di un radionuclide Il processo di produzione del [18]FDG inizia con la produzione di un radionuclide, il 18F attraverso l’uso di un acceleratore di particelle, un ciclotrone. Fase di bombardamento: 1) Un generatore di idrogeno effettua l’elettrolisi dell’acqua in idrogeno ed ossigeno molecolare; 2) l’idrogeno molecolare viene mandato nel centro del ciclotrone, dove la sorgente di ioni effettua la rottura elettrolitica del legame; 3) gli ioni idruro vengono quindi accelerati, su orbite diverse e progressive, dal ciclotrone; 4) passano attraverso una lamina di carbonio che li converte in protoni e strappano i 2 elettroni; 5) a quel punto, colpendo il target, si ottiene fluoruro di idrogeno disciolto in acqua. H2O18 + p H+ 18F- + p + n sabato 28 maggio 2011

38. Processo di produzione 2° step: manutenzione del modulo e del dispensatore Contemporaneamente al bombardamento, vengono effettuate le normali procedure di manutenzione dei moduli: - vengono svuotati i waste dei moduli di sintesi e del dispensatore I rifiuti, liquidi, vengono stoccati in un apposito locale ed in delle taniche ermetiche opportunamente etichettate, in attesa che l’attività decada a limiti previsti per legge e quindi smaltiti secondo la normativa vigente. - vengono svuotati i flaconi contenenti l’acqua arricchita e del dispensatore (in automatico): Il dispensatore effettua dei lavaggi con - vengono avviati il “rinse”, il “clean 1” ed infine il “clean 2” etanolo ed acqua, di tutte le linee in cui il prodotto passerà. In questo modo si garantisce la totale sterilità del percorso che l’FDG affronterà dal termine della sintesi, al termine della dispensazione. sabato 28 maggio 2011

39. Processo di produzione 3° step: montaggio della rampa Contemporaneamente ai processi di preparazione del dispensatore, vengono eseguite: - montaggio della cassetta monouso - montaggio del kit dei reagenti di sintesi - la successiva configurazione all’interno del modulo di sintesi della cassetta completamente montata sabato 28 maggio 2011

42. Processo di produzione 3° step: montaggio della rampa Contemporaneamente ai processi di preparazione del dispensatore, vengono eseguite: acetonitrile - montaggio della cassetta monouso - montaggio del kit dei reagenti di sintesi - la successiva configurazione all’interno del modulo di sintesi della cassetta completamente montata sabato 28 maggio 2011

43. Processo di produzione 3° step: montaggio della rampa Contemporaneamente ai processi di preparazione del dispensatore, vengono eseguite: acetonitrile precursore (mannosio triflato) - montaggio della cassetta monouso - montaggio del kit dei reagenti di sintesi - la successiva configurazione all’interno del modulo di sintesi della cassetta completamente montata sabato 28 maggio 2011

44. Processo di produzione 3° step: montaggio della rampa Contemporaneamente ai processi di preparazione del dispensatore, vengono eseguite: acetonitrile etanolo precursore (mannosio triflato) - montaggio della cassetta monouso - montaggio del kit dei reagenti di sintesi - la successiva configurazione all’interno del modulo di sintesi della cassetta completamente montata sabato 28 maggio 2011

45. Processo di produzione 3° step: montaggio della rampa Contemporaneamente ai processi di preparazione del dispensatore, vengono eseguite: acetonitrile etanolo precursore (mannosio triflato) - montaggio della cassetta monouso buffer - montaggio del kit dei reagenti di sintesi - la successiva configurazione all’interno del modulo di sintesi della cassetta completamente montata sabato 28 maggio 2011

46. Processo di produzione 3° step: montaggio della rampa Contemporaneamente ai processi di preparazione del dispensatore, vengono eseguite: acetonitrile etanolo precursore (mannosio triflato) - montaggio della cassetta monouso buffer - montaggio del kit dei reagenti di sintesi acqua - la successiva configurazione all’interno del modulo di sintesi della cassetta completamente montata sabato 28 maggio 2011

47. Processo di produzione 3° step: montaggio della rampa Contemporaneamente ai processi di preparazione del dispensatore, vengono eseguite: acetonitrile etanolo precursore (mannosio triflato) - montaggio della cassetta monouso buffer - montaggio del kit dei reagenti di sintesi acqua - la successiva configurazione all’interno del modulo di sintesi della eluente cassetta completamente montata sabato 28 maggio 2011

48. Processo di produzione 3° step: montaggio della rampa Contemporaneamente ai processi di preparazione del dispensatore, vengono eseguite: acetonitrile etanolo precursore (mannosio triflato) - montaggio della cassetta monouso buffer - montaggio del kit dei reagenti di sintesi acqua - la successiva configurazione all’interno del modulo di sintesi della NaOH eluente cassetta completamente montata sabato 28 maggio 2011

50. Processo di produzione 3° step: montaggio della rampa Contemporaneamente ai processi di preparazione del dispensatore, vengono eseguite: - montaggio della cassetta monouso - montaggio del kit dei reagenti di sintesi - la successiva configurazione all’interno del modulo di sintesi della cassetta completamente montata Ease. Automation. Speed. Yield. Tracer Molecular Level sabato 28 maggio 2011 TRACERlab MX FDG has it. Whether modifying the Synthesis preparation time < 5 min

51. Processo di produzione 4° step: sintesi (25min) Test preliminari (durata: 3min circa) - test per la perdita di pressione e di controllo del vuoto - test per il controllo della tenuta della cassetta (vengono simulati alcuni momenti della sintesi, per poter evitare la presenza di sovrapressioni possano far staccare parti della rampa o danneggiare il modulo di sintesi). - pressurizzazione dei vial con 10ml di aria sabato 28 maggio 2011

52. Processo di produzione 4° step: sintesi (25min) Eluizione ed essiccamento del 18F (2min + 9min) - l’eluente, a base di carbonato di potassio, passa attraverso una cartuccia QMA a scambio anionico (pre-condizionata) ed eluisce l’acqua contenente il radioisotopo - l’acqua arricchita viene separata dal 18F, che passa all’interno di un pozzetto di reazione assieme ad una quota di acetonitrile - il 18F viene essiccato portando la temperatura a circa 90° per 9 minuti sabato 28 maggio 2011

55. Processo di produzione 4° step: sintesi (25min) Labeling e condizionamento della c18 (4min + 1min) - il precursore, precedentemente sciolto in 3.5ml di acetonitrile, viene portato nel pozzetto - la temperatura viene portata ad 85° per 4 min, permettendo quindi il labeling del radioisotopo al precursore - 5ml di etanolo + 22ml di acqua, vengono fatti passare attraverso una c18, condizionandola sabato 28 maggio 2011

58. Processo di produzione 4° step: sintesi (25min) Purificazione preliminare ed idrolisi (5min + 2min) - l’FDG, assieme a 26ml di acqua passano attraverso una c18 che intrappola il 18F non legato ed i prodotti secondari - 1ml di NaOH fluisce attraverso la c18 determinando la deacetilazione del farmaco - l’FDG basico, viene quindi lavato con 10ml di acqua sabato 28 maggio 2011

61. Processo di produzione 4° step: sintesi (25min) Purificazione finale e trasferimento (2min) - 6ml di tampone vengono aggiunti all’FDG, per regolarne pH ed osmolalità - il passaggio attraverso una seconda c18 ed una N-allumina ne garantiscono un’ulteriore purificazione - il farmaco viene inviato al dispensatore sabato 28 maggio 2011

64. dispensers working platform for in- and out-locking phase. F of the lead containers to receive the sterilized vials. determi The dispenser and the lift is controlled by a computer and ﬁn and a Windowst-based software. Fig. 2 shows the pneuma Processo di produzione screen display. A sep (30min dispensing process dispensazione Dispensazione e lock-out The circa) 5° step: works either in an automatic removed - il prodotto viene raccolto nel collect vial - il braccetto meccanico porta ognior, vial dalla “tray” alla clean room per il riempimento mode singolo on demand, under operator control with water a sterility - la siringa aspira l’FDG dal collect vial e, attraverso un microfiltro sterile da 0,2µm, riempie i vial secondo il volume precedentemente impostato - i vial vengono portati all’interno dello sterilizzatore dove, ad una temperatura di circa 130° per almeno 3min, viene del tutto azzerata la carica batterica eventualmente rimasta product 2.3. Dis The p to volu samples order to be dispe means o the corr ionizatio with a dispensi sabato 28 maggio 2011

67. Processo di produzione 6° step: lock-out e trasporto Lock out - la concentrazione radioattiva del prodotto, dopo la sterilizzazione, viene misurata all’interno della camera di ionizzazione - successivamente il vial viene espulso dalla hot cell attraverso l’ascensore, e quindi rinchiuso all’interno di un contenitore in tungsteno Trasporto Una volta rinchiuso il vial all’interno del contenitore piombato, esso viene messo dentro ad un’ulteriore cassa in tungsteno. L’FDG è ora pronto per essere trasportato, tramite furgone, nel centro di destinazione. sabato 28 maggio 2011

68. Il controllo qualità Nel momento immediatamente successivo alla fine della dispensazione vengono avviate tutte le analisi necessarie al fine di verificare se il prodotto ottenuto rientra o meno nei parametri imposti dalle direttive GMP, dalla USP e dalla Farmacopea Europea (Ph.-Eur). Purezza chimica e radio-chimica Si effettua un’analisi all’HPLC per determinare la presenza di prodotti secondari e di 18F che non si è legato. Purezza radionuclidica Si ottiene attraverso l’uso di uno spettrometro multicanale che fornisce l’emivita del prodotto. sabato 28 maggio 2011

69. Il batch record Insieme dei documenti, compilati in fase di produzione, atti a garantire la tracciabilità delle diverse fasi del processo di produzione dei radiofarmaci. Esso deve riportare: - numero di lotto - numero di vial preparati - data di preparazione (ora/minuti) - nome dei centri richiedenti le preparazioni - composizione completa, forma farmaceutica e posologia - numero di lotto delle materie prime e degli altri materiali utilizzati - riferimento alle SOP seguite - documentazione dei locali e degli apparecchi utilizzati - data limite di utilizzazione della preparazione - copia etichetta dei vial e dei piombi - nome e firma dell’operatore - approvazione/rifiuto della preparazione, tramite data e firma del responsabile di produzione - controlli qualità effettuati con data e firma del responsabile del QC - accettazione/rifiuto tramite data e firma del QP (Qualified Person) sabato 28 maggio 2011

70. Documentazione La documentazione raccolta per ogni singola sintesi si compone di: - batch record - dati del bombardamento al ciclotrone - report del modulo di sintesi - pending (documento che riassume la quantità di attività totale da produrre, suddivisa per l’attività richiesta da ogni centro) - sterilization data - copia delle etichette apposte su ciascun vial - copia delle etichette provvisorie (± 10%) apposte su ciascun piombo - distribution report (descrive precisamente l’attività totale ottenuta a fine dispensazione e la suddivisione per ciascun vial) - delivery notes (stampati per ciascun vial prodotto, descrivono dettagliatamente le caratteristiche del prodotto in esso contenuto) - copia etichette piombi definitive sabato 28 maggio 2011

Production process of a radiopharmaceutical

Recommended

Recommended

More Related Content

What's hot

What's hot (20)

Viewers also liked

Viewers also liked (13)

Production process of a radiopharmaceutical