Ang ekspedisyon ni Magellan, na ipinadala ng hari ng Espanya noong 1521, ay naglayong sakupin ang Pilipinas at nagdaos ng unang misa sa Limasawa. Sa kabila ng pagsisikap ni Magellan, nagtanggol si Lapu-Lapu sa Mactan laban sa Espanyol, na nagresulta sa pagkamatay ni Magellan at pagkilala kay Lapu-Lapu bilang unang bayani ng Pilipinas. Sa mga sumunod na taon, pinangunahan ni Miguel Lopez de Legazpi ang matagumpay na ekspedisyon sa Cebu, kung saan nagtayo siya ng isang pamayanang Espanyol matapos ang mga laban sa mga katutubo.