Эпигенетика изучает наследственные изменения в генах, не затрагивающие последовательность ДНК, включая метилирование и модификации белков хроматина, которые влияют на активность генов. Она также рассматривает механизмы импринтинга и последствия нарушений метиляции, такие как связь с онкологическими заболеваниями. Примеры эпигенетических заболеваний, таких как синдром Прадера-Вилли и синдром Ангельмана, иллюстрируют различные последствия потери или инактивации родительских аллелей.

1. Эпигенетика

2. II Что такое эпигенетика ? Эпи – над (по гречески) Наследственные изменения в генах без изменения последовательности ДНК Сайленсинг генов. Многие гены в организме человека – постоянно выключены. Но иногда гены могут выключены в результате какой-то патологии.

3. II Что такое эпигенетика ? События от оплодотворенной зиготы до взрослого организма Конечный результат

4. II Что такое эпигенетика ? Изучение феномена Не последовательность ДНК Влияет на функцию генов Наследуемые изменения

5. II Последовательность ДНК не меняется Модификация ДНК – метиляция цитозина, с последующим связываниям специфических белков, связывающихся с метилированной ДНК Модификация белков хроматина - гистонов Приводит к супеконденсированному состоянию хроматина, делая ДНК недоступной для ферментов транскрипции

6. II Последовательность ДНК одинакова во всех соматических клетках !!! Исключение – транспозоны, ….

7. II Немного истории

8. Ацетилирование – деацетилирование гистонов специальными ферментами II

9. II Два основных компонента эпигенетических изменений

10. II Метилирование ДНК в так называемых островках CpG (расположенных в промоторах многих генов) Модификация белков хроматина гистон ацетил-трансферазами и деацетилазами Эти 2 механизма связаны, и вызывают: Импринтинг Инактивацию Х-хромосомы Образование гетерохроматина Сайленсинг повторяющихся последовательностей в ДНК

11. II

12. II Взаимосвязь метилирования и деацетилирования в подавлении транскрипции

13. II Взаимосвязь метилирования и деацетилирования в подавлении транскрипции

14. II Процесс метилирования в процессе эмбриогенеза

15. Гетерохроматин

16. Гетерохроматин вызывает бэндинг хромосом

17. II Открытия феномена в 1964 г.

18. II Промоторы

19. II de novo метиляция Чужеродной ДНК, интегрированной в эукариотический геном Вирусная ДНК Измененная нативная последовательность В случае манипуляции генома человеком В процессе эмбриогенеза Фермент – ДНК метил-трансфераза

20. II de novo метиляция чужеродной ДНК

21. II Метиляция повторяющихся последовательностей ДНК Обычно сильно метилированы Одна из функций метиляции – подавляет возможные перемещения транспозонов В процессе эволюции часто происходила дупликация генов, что приводит к созданию семейств генов, кодирующих белки с близкими функциями, но часто лишние копии должны быть инактивированы

22. Figure 7.13 Genomes 3 (© Garland Science 2007)

23. Figure 7.15 Genomes 3 (© Garland Science 2007)

24. II Пример метилированной вирусной ДНК Вирус Эпштейн-Барра - Human herpesvirus 4 (HHV-4), - вызывает мононуклеоз, но часто не вызывает никаких симптомов Интегрированные последовательности ДНК – метилированы. Свободная вирусная ДНК остается неметилированной Если впоследствии произойдет патологическое деметилирование и активация вирусной ДНК, это может привести к раковым заболеваниям – например – лимфоме

25. II Онко-факторы Мутации Точечные мутации Делеции Инсерции Хромосомные нарушения Полиплоидия Утрата или приобретение Транслокация Инверсия Эпигенетика Метиляция ДНК

26. II Возможные последствия метиляции SAM

27. II pointmutation: Gene silencing: DNA Methylationpattern: Activation of Protooncogenes: C m T C C m Chromosomal Instability C m C Эпигенетические механизмы

28. II Возможные последствия метиляции и нарушений метиляции

29. II Таким образом, мы можем унаследовать что-то кроме последовательности ДНК….

30. Геномный импринтинг Генный импринтинг — эпигенетический процесс, при котором экспрессия определенных генов осуществляется в зависимости от того, от какого родителя поступила аллель гена. Однако у млекопитающих менее одного процента генов импринтированы, то есть экспрессируется только одна аллель. Какая аллель будет экспрессироваться, зависит от пола родительского организма, предоставившего аллель. Например, для гена IGF2 (Инсулино-подобного фактора роста) экспрессируется только аллель, наследуемая от отца

31. Примеры Делеция импринтированного участка хромосомы может вызвать два разных заболевания Синдром Прадера-Вилли – делеция в отцовской аллели Синдром Ангельмана – делеция в материнской аллели

32. Прадер-Вилли и Ангельман http://www.pwsausa.org/ http://www.angelman.org/ Импринтинг выключает одну из аллелей, в данном случае – материнскую, так что потеря отцовской алелли приводит к более серьезным последствиям (синдром Ангельмана), чем потеря материнской аллели – синдром Прадера-Вилли

33. Прадер-Вилли Умеренное отставание умственного развития Повышенный аппетит, приводящий к ожирению Характерные черты Делеция 15q 11-13

34. Ангельман Походка «марионетки» Проблемы с моторикой и балансом Смех без причины Серьезное отставание в умственном развитии, особенно в использовании языка

35. Мозаицизм Один пример – случайное инактивирование Х-хромосомы в раннем эмбриогенезе Образуются разные группы клеток, в которых инактивированы разные Х-хромосомы Любая мутация, происходящая на ранних стадиях развития на уровне многоклеточного эмбриона, может привести к мозаицизму