ISMB2016読み会 https://atnd.org/events/78919 の資料です． Finding correct protein–protein docking models using ProQDock Sankar Basu and Björn Wallner Bioinformatics, 32, 2016, i262–i270 http://bioinformatics.oxfordjournals.org/content/32/12/i262.abstract 発表者：大上 (@tonets)

1. Finding correct protein–protein docking models
using ProQDock
Sankar Basu and Björn Wallner
Dev of Bioinformatics, Dept of Physics, Chemistry and Biology,
Linköping University, Sweden
ISMB2016読み会
PROTEIN INTERACTIONS & MOLECULAR NETWORKS
発表者：大上 雅史
（東京工業大学 情報理工学院 情報工学系 助教）
twitter @tonets
ProQDockで正しいタンパク質複合体構造予測モデルを探す
Bioinformatics, 32, 2016, i262–i270
2016/8/17

2. 概要
2
何をやった？
技術や手法の肝はどこ？
タンパク質ドッキングで作った複合体モデル構造から，より正しいモデルを選ぶた
めの方法 ProQDock を作った．似たような研究は山ほどあるが，有名なツールである
ZRANKに比べて良い精度であることが示されている．
今までの構造選択
・複合体構造から計算されるエネルギースコア（スコア関数）の値に基づく
・スコア関数の設計が重要
・Potential Mean Force系のスコアが多かった
この研究
・(Rosettaの)エネルギースコアを含む特徴量からSVMでスコア関数を構築
・これまでより良い精度を達成した
・学習器の汎化性も独立test setで確認できた
タンパク質ドッキング？
タンパク質の複合体構造を，単体の構造情報(PDBファイル)を使って予測する問題．
N体(N量体, N-mer)の問題が考えられるが，特に明言しない限り2体(2量体, dimer)の
予測問題を扱う．

3. タンパク質ドッキング
3
タンパク質の複合体構造を予測する問題．特に明言しない限りスタートは
単体の構造情報(PDBファイル)．また，N体(N量体, N-mer)の問題が考えられ
るが，特に明言しない限り2体(2量体, dimer)の予測問題を扱う．
関連する予測問題
• タンパク質ドッキング＝タンパク質複合体構造予測＝タンパク質4次構造予測
• タンパク質結合部位予測 ― 結合部位を残基レベルで予測する
• タンパク質複合体親和性予測 ― 結合自由エネルギーΔGや結合定数KDを予測する
• タンパク質複合体予測 ― 相互作用が知られているタンパク質が，実際に複合体を形成するか
どうかを予測する．グラフマイニングに近い．≠複合体 “構造” 予測
• タンパク質間相互作用予測＝タンパク質結合パートナー予測
― タンパク質が相互作用(≒結合)するかどうか予測する
• リガンドドッキング＝タンパク質-低分子化合物ドッキング ― 相手が低分子
• タンパク質-ペプチド／タンパク質-DNA|RNA / タンパク質-脂質 / タンパク質-糖鎖／ etc.
input output

4.  単純に攻めると組み合わせ爆発
• 膨大な構造の自由度
• タンパク質全体の構造自由度（並進，回転）
• タンパク質（アミノ酸）の主鎖構造の自由度
• 個々のアミノ酸（側鎖）の構造自由度
• 様々な物理化学的効果が伴う評価関数
• ファンデルワールス力，静電相互作用，
疎水性相互作用，水素結合，
π-π相互作用，etc.
→ 全部を見て最適化は不可能
• どこから手をつけるか？
 基本的な戦略：大枠から攻める
0. どの辺りにくっつくかアタリをつける
1. 大雑把なスコア関数による大まかな探索
2. 詳細なスコア関数によるリスコアリング・モデル選択
3. 主鎖/側鎖構造を変化させて局所探索
基本的なドッキングの戦略
4
※decoy=model
=予測された複合体構造
↑この研究はコレ

5.  ドッキングにおける要素
1. 探索
2. スコア関数 ←この論文の対象
 ProQDock
• モデル構造のみから計算できる13の特徴量を使って
SVMで予測モデルを構築
• 構造の良さはDockQ scoreという値を用いて評価
• 著者らが考えた評価指標[Bass]
• 従来使われているL-RMSD, i-RMSD, Fnat[Méndez2003]を統合
• ZRANK2[Pierce2008]と比較，性能検証
この論文の内容
5
[Basu] Basu S, Wallner B. (in press) DockQ: a quality measure for protein-protein docking models. PLoS ONE.
[Pierce2008] Pierce B., Weng Z. (2008) A combination of rescoring and refinement significantly improves
protein docking performance. Proteins, 72, 270–279.
[Méndez2003] Méndez R. et al. (2003) Assessment of blind predictions of protein–protein interactions:
current status of docking methods. Proteins, 52, 51–67.,

6. ProQDockのSVMに使った特徴量
[0, 1]
[0, 1]
[-1, 1]
[0, 1]
[0, 1]
[0, 1]
[0, 1]
[0, 1]
[0, 1]
[-1, 1]
[-1, 1]
[0, 1]
[0, 1]
range
6
Rosettaのエネルギー値
[O’Meara2015]は
logistic正規化して使う
[O’Meara2015] O’Meara, M.J. et al. (2015) Combined covalent-
electrostatic model of hydrogen bonding improves structure
prediction with Rosetta. J. Chem. Theory Comput, 11, 609–622.

7. データセット
 3つのTraining set
• 「CAPRI set」 CAPRI（複合体予測の国際コンテスト）で
出題されたターゲット15種類から，CAPRIに提出された計
17,777個の予測構造
• 「MOAL set」 Docking Benchmark 4.0[Hwang+2010]
の118種類のターゲットから
SwarmDock[Torchala+2013]でMoalらが作った56,015
個の予測構造[Moal+2013]
• 「CnM set」 CAPRI set + MOAL set．73,792構造．
 Independent Test set
• 「BM5 set」 Docking Benchmark 5.0[Vreven+2015]で
4.0から追加された55ターゲットから，SwarmDockで作っ
た25,985構造．
[Hwang+2010] Hwang H. et al. (2010) Performance of ZDOCK and ZRANK in CAPRI Rounds 13 - 19. Proteins, 78, 3104–3110.
[Torchala+2013] Torchala M. et al. (2013) SwarmDock: a server for flexible protein–protein docking. Bioinformatics, 29, 807–809.
[Moal+2013] Moal I.H. et al. (2013) The scoring of poses in protein-protein docking: current capabilities and future directions. BMC
Bioinformatics, 14, 286.
[Vreven+2015] Vreven T. et al. (2015) Updates to the Integrated Protein-Protein Interaction Benchmarks: Docking Benchmark Version 5 and
Affinity Benchmark Version 2. J. Mol. Biol., 427, 3031–3041.

8. 特徴量を選んだ理由（DockQ値との相関）
8
SVMの予測を特徴量別で比較(CnM set)
13個全て利用
13個全てと
ZRANK2利用
0.490.50

9. DockQ値との相関でProQDockとZRANKを比較
9

10. ProQDockのモデル選択力
10

11. ProQDockのスコア値の分布
予測構造(まあまあ→結構良い→かなり良い)
正解構造
(共結晶構造)
予測構造のうち
正しくないもの
11

12. ProQDockとZRANK2
「ProQDockで当たりZRANK2は外した」 「ZRANK2で当たりProQDockは外した」
読み方：
A/E: レセプター電荷だけでレセプター上に静電相互作用をマップ
B/F: リガンド電荷だけでレセプター上に静電相互作用をマップ
C/G: リガンド電荷だけでリガンド上に静電相互作用をマップ
D/H: レセプター電荷だけでリガンド上に静電相互作用をマップ
解釈
「ProQDockは静電相互作用を重要視」
12

13. まとめ
 タンパク質ドッキングの予測構造から，より正しい
構造を選ぶためのツールProQDockを開発した
• SVMで13特徴量からスコア関数を構築
• DockQスコアとの相関と，実際のランキングで評価
• ZRANK2と比較して精度向上を達成
• ZRANK2と結果の傾向が異なることが示された
→ProQDockZとして統合するより別々に使った方が良い？
 データセットや結果はウェブ上で公開されている
 ツールはここから
13
http://bioinfo.ifm.liu.se/ProQDock
http://github.com/bjornwallner/ProQDock

14. 論文からわからなかったこと
 計算時間（1モデルあたり何秒かかるのか）
 ProQDockとZRANK2の統合方法
（ProQDockZの作り方）
• 多分ZRANK2スコアを特徴次元として追加してSVM
 予測したモデルの正解評価に用いるDockQの中身
• まだpublishされてない，githubはある
 外れたターゲットは，ProQDockの後処理で外した
のか，そもそもアタリが入っていなかったのか
 Availability and implementation:
http://bioinfo.ifm.liu.se/ProQDock
にアクセスできない
• http://github.com/bjornwallner/ProQDock には
アクセス可 14

15. FAQ （大上の感想）
 なんでISMBに採択されたの？
わからない… 最近のISMBでタンパク質複合体構造の話があんまりな
かった．分野的にも予測がやや頭打ちになってきているところに，結構
精度が上がったように見える論文が出てきたことが大きいか．
 使えそう？
わからない… 実際のところ，試してみないとわからないので現状では
なんとも言えない．依存パッケージが結構あってインストールはそんな
に簡単ではなさそう．インストールできたら大上のドッキングソフト
ウェア(MEGADOCK)の結果にも試してみたい．
 今後の展望は？
・ProQDockは構造ベースのPPIスクリーニング（結合パートナー予測）
にも活用できそう．
・複数の相手を持つ（ハブ）タンパク質に対してどういう結果になるか
見てみたい．天然変性タンパク質の解析の一助になる可能性も(?)
・SVMでスコア関数を構築するのは，低分子化合物とのドッキング
（リガンドドッキング）の方が相性が良さそう(?)
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