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主成分分析を用いた教師なし学習による変数選択を用いたヒストン脱アセチル化酵素阻害剤の機能探索
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第49回バイオ情報学研究会 2017年3月23日 JAIST
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主成分分析を用いた教師なし学習による変数選択を用いたヒストン脱アセチル化酵素阻害剤の機能探索
1.
主成分分析を用いた教師なし学習による変数選択 を用いたヒストン脱アセチル化酵素阻害剤の機能 探索 中央大学 物理学科 田口善弘 Yh. Taguchi, Principal component analysis based unsupervised feature extraction applied to publicly available gene expression profiles provides new insights into the mechanisms of action of histone deacetylase inhibitors, Neuroepigeneics, Vol.8, pp. 118 (2016)
2.
動機: “Epigenetic priming of memory updating during reconsolidation to attenuate remote fear memories” Graff et al, Cell (2014). → 心的外傷後ストレス障害(命の危険があるようなストレスにさ らされると、事後に心身に変調をきたす)の治療には恐怖記憶の消 去(正確には上書き)と言って、同じストレスを故意に与えても安全 だという経験をさせることで対処することが可能。しかし、一ヶ月も前 の経験の影響となるとなかなか治療が効きにくい。ここでヒストン脱 アセチル化阻剤(HDACi)を投与すると長期恐怖記憶の消去がう まく行くことがわかった。これは恐怖記憶の可塑性を阻害しているヒ ストンアセチル化が回復するためである。 しかし、論文を丹念に読むと本当にヒストンのアセチル化が恐怖記 憶の消去に役立っているという確認はされていない。
3.
ヒストンアセチル化 HDACのプロモータ結合 HDACiの投与でHDAC のプローモータ結合は変 わっていない(下)がヒス トンのアセチル化は変化 している(上)のでHDACi は機能している ダメな点1:「有意差がな い」ことを「差がないこと」 のポジティブな証拠として 使ってはいけない。 ダメな点2:有意差のある なしの比較にサンプル数 を変えてはいけない。 N=5〜11 N=5〜6 HDACi CNTL HDACi CNTL
4.
HDACiの投与のある無しで発現に差がある遺伝子の選択基準 “A gene was considered differentially expressed with a fold change of ≧1.4 and a significance of p <0.05.,”で475遺伝子を選択。 問題点: ・Table S1をみると、cutoffは1.2になっている。 ・(補正していない)P値で0.05で切った(*)? ・1.4という中途半端な値はどこから来た? (*)Benjamini–Hochbergで補正するとP<0.05 をパスするものは0。
5.
なんでこんなんでCellに通るの? HDACiで恐怖記憶消去が促進されるという発見自体の価値の 重大さ 実験主体なので統計はあまり重視されない エピジェネティックスが記憶に関わっていてそこをいじると異常が 治るといういかにもありそうでわかりやすいキャッチーなストーリー コレポンがCNSだしまくり(Nature 16本、Cell 8本)のMITの教授 → ゼロから解析をやり直そう.... 主成分分析主成分分析(PCA)(PCA)を用いた教師なし学習による変数選択を用いた教師なし学習による変数選択
6.
主成分分析(PCA)を用いた教師なし学習による変数選択とは? N 変数(遺伝子) カテゴリ多クラス 分類 普通のPCAではサンプルを埋め込むが今回は変数(遺伝 子)の方を低次元( Q 次元)に埋め込む. PCA PC1 サンプル主成分負荷量 M サンプル N × M 行列 X (実数値) PC2 PC1 主成分得点 + +
+ + + ++ + + + ++ + + + 群間で発現に差異なし
7.
人工データによるデモ 10 サンプル 10 サンプル 90 変数(遺伝子) 10 変数(遺伝子) N(0) N() [N()+N(0)]/2 +:Top 10 外れ値 外れ値を選べば教師なし学 習的に二群に差があるもの をみつてられる 精度精度(100 (100 試行平均試行平均)) 89.5% ( 52.6% ( PC1 PC2 正規分布 μ:平均
½ :標準偏差
8.
主成分分析主成分分析(PCA)(PCA)を用いた教師なし学習による変数選択を使えばを用いた教師なし学習による変数選択を使えば mRNA, N固定 M:可変, M → ∞で収束するものは? ⇓ 主成分得点(遺伝子)の方は
M → ∞ で収束する?
9.
M(≪N) サンプル 遺 伝 子 発 現 行 列 主成分負荷量 ( M → ∞で収束) CNTL HDACi PC1M N PC1 PC2 ガウス分布 仮定 cf.確率 主成分分析 主成分得点
外れ値* || 選択 有意性検定: T test:P<0.05 *:多重ガウス分布+χ2 分布 BH 法補正したP value<0.01 N(mRNA)
10.
Hait et al, Nat Neurosci (2014) Graff et al mRNAsmRNAs 外れ値 変数 (遺伝子) 埋め込み vs 発現行列 CNTL HDCAi 複数の実験を比較して普遍的に発現変化する遺伝子を探索 一致度を検証(有意に一致していればOK)
11.
30遺伝子選択 Corrected P<0.05 Graff et alGraff et alのデータでの主成分分析を用いた教師なし学習にのデータでの主成分分析を用いた教師なし学習に よる変数選択よる変数選択 CNTL≠TREATED P=0.05 PC1 PC2 PC3
PC4 Graff et alGraff et alのデータでの主成分分析を用いた教師なし学習にのデータでの主成分分析を用いた教師なし学習に よる変数選択よる変数選択
12.
Hait et alHait et alのデータでの主成分分析を用いた教師なし学習にのデータでの主成分分析を用いた教師なし学習に よる変数選択よる変数選択 PC1 PC2 PC3 PC4 CNTL≠TREATED P=0.04
13.
364遺伝子選択 Corrected P<0.01
14.
GraffGraff et al et alととHaitHait et al et alの一致度の一致度 19 11 353GraffGraff HaitHait Fisherの正確確率検定 P=5.92 10 12 GraffGraff HaitHait P値同士の相関係数:0.4 P
0≒ Graffのデータから選ばれた 30個は独立な実験の結果 を有意に相関しているので 以下、この30個の遺伝子に ついて見ていく
15.
エンリッチメント解析 g:profiler TargerMine DAVID 30遺伝子とは 思えないほど 多数が検出 3つのサーバ でよく一致 これでも一部 (ニューロン関 係のみ) 生物学的な意 味がはっきりし た遺伝子が選 択された。
16.
他の遺伝子選択法方法との比較他の遺伝子選択法方法との比較(Graff et al(Graff
et alの場合)の場合) 普通にt検定:多重比較補正したらP<0.05の遺伝子ゼロ ANOVA(カテゴリ回帰):多重比較補正したP<0.05は23遺伝子 → エンリッチメント解析のヒットゼロ(3つのサーバとも) limma:多重比較補正したP<0.05は24遺伝子 → エンリッチメント解析のヒットゼロ(3つのサーバとも) そもそも、limmaの24個はANOVAの23個を全部含んでいた → 統計手法の問題ではなく、何かが「主成分分析を用い た教師なし学習による変数選択」と根本的に異なっている
17.
主成分分析を用いた教師なし学習による変数選択と既存手法主成分分析を用いた教師なし学習による変数選択と既存手法 との根本的な違いとの根本的な違い 既存手法:既存手法:「二群の差(HDACi vs CONTORL)」が最大のものを 選ぶ、という基準。群内偏位はペナルティとして扱われる。しかし、 群内偏移には「生物学的な意味」があるかもしれず、ペナルティ としてはいけない可能性がある。しかし、既存手法はこれを区別 できない 主成分分析を用いた教師なし学習による変数選択:主成分分析を用いた教師なし学習による変数選択:データデータ駆動 型の手法なので「生物学的に意味のあるゆらぎ」にペナルティが 加わらず、生物学的により意味のある結果が得られる。 深層学習がうまく行くのはAuto
Encoderという形で教師なし 学習をうまく取り入れることで既存手法にありがちな「人間が 勝手に決めたやってはいけないペナルティ」の影響が軽減され るせいだと思われる。
18.
○○HDACiHDACiは30遺伝子に何をしているのか?は30遺伝子に何をしているのか? 30遺伝子(のプロモーター領域に結合したヒストンが)が もともとヒストン修飾されているという事実がない Park et alは恐怖学習においてプロモーター領域に結合した ヒストン修飾されている遺伝子を115個決めているが30遺伝 子とは全く一致していない。 一方、HDAC4というヒストン脱アセチル化酵素と(ヒストン 修飾を介さず)「直接」相互作用することが知られている遺 伝子とはオーバーラップがある(30遺伝子中7遺伝子)。 また、プロモーターのヒストン修飾で発現が制御されてい ることが知られている複数の転写因子の標的に30遺伝子 はなっている。
19.
結局のところ、Graff et alの論文はHDACiの間接的な(ヒスト ン修飾への関与以外の)影響を十分に検討しているとは言い 難いので「エピジェネティックスの異常が記憶障害を起こし、エ ピジェネティックを標的にすることでその病が治る」という美しく わかりやすいストーリーは言い過ぎだったのではないか? そもそも、「ヒストン脱アセチル化酵素」という名前がよくないの ではないか。HDACにその様な機能があるのは間違いないだろ うがそれ以外の機能(細胞質内での機能)が「無い」とは限らな い。タンパクなのだから多種類のタンパクと細胞質内で相互作 用してもおかしくはない。こういう「ストーリー駆動」的な研究が 重視されることに危険を感じる。もっとデータ駆動型の「科学」に なっていかないといけないのではないか。
20.
(このあと30遺伝子の機能と恐怖記憶消去の関係だ とかいろいろ議論してありますが長大な論文なので紹 介しきれません。興味ある方は原論文をご覧ください)
21.
まとめ 主成分分析を用いた教師なし学習による変数選択はサンプル が数個しか無い状況でも有意差のある遺伝子を検出できる。 検出された遺伝子は既存手法によるものより、生物学的な意 味が妥当であると思われる。 恐怖記憶の消去障害はエピジェネティックな異常に起因してお り、エピジェネティックな異常を標的とした治療で治癒されつとい う美しくわかりやすいストーリーにはさらなる検討が必要である。 HDACだからヒストンが関わっていると断じるのは早計である。 細胞質内でHDACがなんの機能ももっていないという保証はど こにもない。
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