Omocisteina come fattore di rischio di malattie cerebrali su base vascolare e neurodegenerativa (Alzheimer, Demenze Vascolari, Sclerosi mulktipla, polineuropatie ecc.)
O documento resume as principais informações sobre a doença de Alzheimer, incluindo suas características, estágios e desafios nutricionais em cada estágio. O tratamento envolve uma abordagem multidisciplinar com foco em melhorar a qualidade de vida do paciente através de uma dieta saudável e balanceada de acordo com os sintomas apresentados.
O documento discute vitaminas, substâncias vitais para o metabolismo que não são sintetizadas pelo organismo e precisam ser obtidas através da alimentação. A falta de vitaminas pode causar avitaminose ou hipovitaminose e levar a manifestações como doenças carênciais. O excesso de vitaminas também pode ter consequências negativas para a saúde. Exemplos de vitaminas, suas funções, carências e fontes são apresentados.
O documento descreve a doença de Alzheimer, incluindo seu histórico, sintomas, fases, tratamento e cuidados de enfermagem. A doença foi primeiramente descrita por Alois Alzheimer em 1906 e causa a degeneração progressiva do cérebro, levando à perda de memória e cognição. Os principais sintomas incluem a perda de memória recente e problemas comportamentais. Infelizmente, não há cura, mas tratamentos podem retardar a progressão dos sintomas.
O documento descreve a doença de Alzheimer, incluindo sua definição, sintomas comuns e tratamentos. Ele também discute como a atividade física e dieta podem ajudar na prevenção da doença e como extratos de uma planta portuguesa podem ajudar a controlar os sintomas de Alzheimer.
1) A peça critica a falsa religiosidade e a quebra dos votos por parte de membros do clero, condenando figuras como um frade que não praticava o celibato.
2) Um fidalgo é condenado pela sua vaidade, tirania sobre os mais fracos e por uma vida de prazeres e infidelidade.
3) Um onzeneiro é condenado por cobrar juros excessivos e ser demasiado ambicioso e avarento.
O documento resume as principais informações sobre a doença de Alzheimer, incluindo suas características, estágios e desafios nutricionais em cada estágio. O tratamento envolve uma abordagem multidisciplinar com foco em melhorar a qualidade de vida do paciente através de uma dieta saudável e balanceada de acordo com os sintomas apresentados.
O documento discute vitaminas, substâncias vitais para o metabolismo que não são sintetizadas pelo organismo e precisam ser obtidas através da alimentação. A falta de vitaminas pode causar avitaminose ou hipovitaminose e levar a manifestações como doenças carênciais. O excesso de vitaminas também pode ter consequências negativas para a saúde. Exemplos de vitaminas, suas funções, carências e fontes são apresentados.
O documento descreve a doença de Alzheimer, incluindo seu histórico, sintomas, fases, tratamento e cuidados de enfermagem. A doença foi primeiramente descrita por Alois Alzheimer em 1906 e causa a degeneração progressiva do cérebro, levando à perda de memória e cognição. Os principais sintomas incluem a perda de memória recente e problemas comportamentais. Infelizmente, não há cura, mas tratamentos podem retardar a progressão dos sintomas.
O documento descreve a doença de Alzheimer, incluindo sua definição, sintomas comuns e tratamentos. Ele também discute como a atividade física e dieta podem ajudar na prevenção da doença e como extratos de uma planta portuguesa podem ajudar a controlar os sintomas de Alzheimer.
1) A peça critica a falsa religiosidade e a quebra dos votos por parte de membros do clero, condenando figuras como um frade que não praticava o celibato.
2) Um fidalgo é condenado pela sua vaidade, tirania sobre os mais fracos e por uma vida de prazeres e infidelidade.
3) Um onzeneiro é condenado por cobrar juros excessivos e ser demasiado ambicioso e avarento.
A distrofia muscular é uma doença genética que, progressivamente, enfraquece os músculos responsáveis pelos movimentos. Em grande parte, a distrofia muscular afeta músculos voluntários, mas também pode afetar órgãos de movimentos involuntários.
Algumas distrofias podem afetar o cérebro, coração, sistema gastrintestinal e podem desenvolver problemas cardíacos e respiratórios no indivíduo que possui a distrofia.
Trabalho sobre a doença de Alzheimer para a disciplina de Biologia. Suas principais características, causas que podem prevalecer a doença, alimentos que podem ajudar a minimizar a demência, e curiosidades sobre a mesma.
Este documento discute desnutrição e alimentos enriquecidos. A desnutrição ocorre quando o corpo não recebe nutrientes suficientes e pode ser causada por alimentação inadequada ou problemas médicos. Existem diferentes tipos de desnutrição que afetam o corpo de maneiras distintas. Alimentos enriquecidos têm nutrientes adicionados para prevenir deficiências e são boas fontes de vitaminas e minerais, desde que consumidos com moderação e como complemento à dieta natural.
O documento descreve a história da depressão, desde sua classificação no século 19 como "melancolia" até os dias atuais. Aborda os principais tipos de depressão reconhecidos pela CID-10, seus sintomas, fatores desencadeantes e formas de tratamento.
1) Há uma série de desordens gastrointestinais que podem acometer os autistas, incluindo dificuldades na digestão de glúten e caseína. 2) Mudanças na alimentação, como evitar alimentos processados e aumentar frutas e vegetais, podem ajudar a diminuir sintomas e melhorar a saúde. 3) Receitas como iogurte de canjica, ovos mexidos com couve-flor e estrogonofe de frango oferecem alternativas saudáveis.
A doença de Alzheimer é uma doença degenerativa progressiva do cérebro caracterizada pela perda de memória e outras habilidades cognitivas. É causada pela degeneração e morte de neurônios no cérebro. Os principais sintomas incluem a perda de memória recente e a deterioração das funções mentais superiores ao longo do tempo. Infelizmente, ainda não existe cura para a doença de Alzheimer.
Alimentação para uma vida saudável cópiaaluisiobraga
O documento discute tópicos importantes sobre nutrição e alimentação saudável, principalmente para adolescentes. Em três frases ou menos, o documento aborda: a importância de uma alimentação equilibrada para fornecer energia e manter a saúde; as mudanças nutricionais necessárias na adolescência devido ao rápido crescimento; e recomenda pequenas refeições frequentes, evitar frituras e lanches calóricos, e praticar atividade física.
O documento discute o processamento auditivo central, incluindo suas habilidades, avaliação e tratamento. Ele define o processamento auditivo central como a competência do sistema nervoso central para utilizar informações auditivas e descreve habilidades como localização, atenção, discriminação e memória. O documento também discute quando avaliar o processamento auditivo central, possíveis causas de distúrbios e tipos de testes e terapias utilizados.
O documento discute vários tipos de drogas ilícitas, seus efeitos na saúde e como são classificadas. Ele fornece detalhes sobre drogas populares como maconha, cocaína, crack e ecstasy e explica como cada uma afeta o corpo e o cérebro. O documento também aborda a prevenção e o tratamento do vício em drogas.
O documento descreve a avaliação geriátrica ampla, que é um método multidimensional para avaliar idosos. Aborda a história da avaliação geriátrica, seus objetivos, benefícios e componentes como mobilidade, cognição, humor, comunicação e estado nutricional.
A Doença de Alzheimer é uma doença neurodegenerativa sem cura que ataca principalmente idosos acima dos 65 anos, causando a perda de habilidades cognitivas como pensamento, memória e linguagem. Ela ocorre devido à formação de placas senis e emaranhados neurofibrilares no cérebro, especialmente no hipocampo, levando à atrofia cerebral progressiva.
Este documento presenta 7 menús de comidas y cenas crudiveganas siguiendo una dieta RV 70/30. Cada menú incluye 6 comidas que consisten principalmente en frutas, verduras, semillas, nueces y algunos alimentos cocinados como quinoa, lentejas y verduras. El autor propone esta dieta para promover la salud, el medio ambiente y el acceso a alimentos para todos.
O documento descreve a doença de Alzheimer, incluindo sua descoberta, sintomas, fatores de risco, estágios de progressão, diagnóstico e tratamento. A doença causa declínio cognitivo e de memória devido à degeneração do cérebro. O tratamento é sintomático e inclui medicamentos para melhorar os sintomas cognitivos e de comportamento.
O documento discute a demência vascular, incluindo seu histórico, conceito, epidemiologia, fatores de risco, critérios diagnósticos e classificação. A demência vascular é a segunda forma mais comum de demência, resultando de doenças cerebrovasculares isquêmicas ou hemorrágicas. Existem vários conjuntos de critérios para diagnóstico, mas nenhum fornece sensibilidade acima de 70%. A classificação inclui subtipos como demência por múltiplos infartos e demência subcortical.
O documento descreve o mal de Alzheimer, incluindo que foi primeiro descrito pelo psiquiatra alemão Alois Alzheimer em 1906, que é a forma mais comum de demência entre idosos e atualmente incorável, e que seus sintomas variam de acordo com o estágio da doença.
O documento discute as vitaminas do complexo B tiamina e riboflavina. Ele descreve a importância da tiamina para o sistema nervoso, músculos e metabolismo dos carboidratos e como a cozimento causa perda significativa de tiamina nos alimentos. Também descreve os sintomas de deficiência de tiamina, como beribéri, e grupos de risco. Para a riboflavina, destaca sua importância para a formação de células vermelhas do sangue e conversão de energia, e os sintomas de deficiência como queil
Vitamina B9 SNP del 5MTHFR, metilazione e iperomocisteinemiaMaurizio Salamone
I folati non sono tutti uguali. Polimorfismi genetici limitatnti possono portare a bassi valori di folati attivi circolanti con implicazioni negative sui processi di metilazione e sul metabolismo dell'omocisteina. La conseguenza più comune di una carenza di folati è l'iperomocisteinemia, ma si possono avere anche deficit nella produzione delle basi del DNA. aumento dei processi di aging e disturbi in altri importanti processi metabolici. Il 5 metil tetraidrofolato è una soluzione semplice e poco costosa per rimediare efficacemente.
A distrofia muscular é uma doença genética que, progressivamente, enfraquece os músculos responsáveis pelos movimentos. Em grande parte, a distrofia muscular afeta músculos voluntários, mas também pode afetar órgãos de movimentos involuntários.
Algumas distrofias podem afetar o cérebro, coração, sistema gastrintestinal e podem desenvolver problemas cardíacos e respiratórios no indivíduo que possui a distrofia.
Trabalho sobre a doença de Alzheimer para a disciplina de Biologia. Suas principais características, causas que podem prevalecer a doença, alimentos que podem ajudar a minimizar a demência, e curiosidades sobre a mesma.
Este documento discute desnutrição e alimentos enriquecidos. A desnutrição ocorre quando o corpo não recebe nutrientes suficientes e pode ser causada por alimentação inadequada ou problemas médicos. Existem diferentes tipos de desnutrição que afetam o corpo de maneiras distintas. Alimentos enriquecidos têm nutrientes adicionados para prevenir deficiências e são boas fontes de vitaminas e minerais, desde que consumidos com moderação e como complemento à dieta natural.
O documento descreve a história da depressão, desde sua classificação no século 19 como "melancolia" até os dias atuais. Aborda os principais tipos de depressão reconhecidos pela CID-10, seus sintomas, fatores desencadeantes e formas de tratamento.
1) Há uma série de desordens gastrointestinais que podem acometer os autistas, incluindo dificuldades na digestão de glúten e caseína. 2) Mudanças na alimentação, como evitar alimentos processados e aumentar frutas e vegetais, podem ajudar a diminuir sintomas e melhorar a saúde. 3) Receitas como iogurte de canjica, ovos mexidos com couve-flor e estrogonofe de frango oferecem alternativas saudáveis.
A doença de Alzheimer é uma doença degenerativa progressiva do cérebro caracterizada pela perda de memória e outras habilidades cognitivas. É causada pela degeneração e morte de neurônios no cérebro. Os principais sintomas incluem a perda de memória recente e a deterioração das funções mentais superiores ao longo do tempo. Infelizmente, ainda não existe cura para a doença de Alzheimer.
Alimentação para uma vida saudável cópiaaluisiobraga
O documento discute tópicos importantes sobre nutrição e alimentação saudável, principalmente para adolescentes. Em três frases ou menos, o documento aborda: a importância de uma alimentação equilibrada para fornecer energia e manter a saúde; as mudanças nutricionais necessárias na adolescência devido ao rápido crescimento; e recomenda pequenas refeições frequentes, evitar frituras e lanches calóricos, e praticar atividade física.
O documento discute o processamento auditivo central, incluindo suas habilidades, avaliação e tratamento. Ele define o processamento auditivo central como a competência do sistema nervoso central para utilizar informações auditivas e descreve habilidades como localização, atenção, discriminação e memória. O documento também discute quando avaliar o processamento auditivo central, possíveis causas de distúrbios e tipos de testes e terapias utilizados.
O documento discute vários tipos de drogas ilícitas, seus efeitos na saúde e como são classificadas. Ele fornece detalhes sobre drogas populares como maconha, cocaína, crack e ecstasy e explica como cada uma afeta o corpo e o cérebro. O documento também aborda a prevenção e o tratamento do vício em drogas.
O documento descreve a avaliação geriátrica ampla, que é um método multidimensional para avaliar idosos. Aborda a história da avaliação geriátrica, seus objetivos, benefícios e componentes como mobilidade, cognição, humor, comunicação e estado nutricional.
A Doença de Alzheimer é uma doença neurodegenerativa sem cura que ataca principalmente idosos acima dos 65 anos, causando a perda de habilidades cognitivas como pensamento, memória e linguagem. Ela ocorre devido à formação de placas senis e emaranhados neurofibrilares no cérebro, especialmente no hipocampo, levando à atrofia cerebral progressiva.
Este documento presenta 7 menús de comidas y cenas crudiveganas siguiendo una dieta RV 70/30. Cada menú incluye 6 comidas que consisten principalmente en frutas, verduras, semillas, nueces y algunos alimentos cocinados como quinoa, lentejas y verduras. El autor propone esta dieta para promover la salud, el medio ambiente y el acceso a alimentos para todos.
O documento descreve a doença de Alzheimer, incluindo sua descoberta, sintomas, fatores de risco, estágios de progressão, diagnóstico e tratamento. A doença causa declínio cognitivo e de memória devido à degeneração do cérebro. O tratamento é sintomático e inclui medicamentos para melhorar os sintomas cognitivos e de comportamento.
O documento discute a demência vascular, incluindo seu histórico, conceito, epidemiologia, fatores de risco, critérios diagnósticos e classificação. A demência vascular é a segunda forma mais comum de demência, resultando de doenças cerebrovasculares isquêmicas ou hemorrágicas. Existem vários conjuntos de critérios para diagnóstico, mas nenhum fornece sensibilidade acima de 70%. A classificação inclui subtipos como demência por múltiplos infartos e demência subcortical.
O documento descreve o mal de Alzheimer, incluindo que foi primeiro descrito pelo psiquiatra alemão Alois Alzheimer em 1906, que é a forma mais comum de demência entre idosos e atualmente incorável, e que seus sintomas variam de acordo com o estágio da doença.
O documento discute as vitaminas do complexo B tiamina e riboflavina. Ele descreve a importância da tiamina para o sistema nervoso, músculos e metabolismo dos carboidratos e como a cozimento causa perda significativa de tiamina nos alimentos. Também descreve os sintomas de deficiência de tiamina, como beribéri, e grupos de risco. Para a riboflavina, destaca sua importância para a formação de células vermelhas do sangue e conversão de energia, e os sintomas de deficiência como queil
Vitamina B9 SNP del 5MTHFR, metilazione e iperomocisteinemiaMaurizio Salamone
I folati non sono tutti uguali. Polimorfismi genetici limitatnti possono portare a bassi valori di folati attivi circolanti con implicazioni negative sui processi di metilazione e sul metabolismo dell'omocisteina. La conseguenza più comune di una carenza di folati è l'iperomocisteinemia, ma si possono avere anche deficit nella produzione delle basi del DNA. aumento dei processi di aging e disturbi in altri importanti processi metabolici. Il 5 metil tetraidrofolato è una soluzione semplice e poco costosa per rimediare efficacemente.
Valutazione e gestione del rischio cardiovascolare in pazienti dai 45 ai 55 a...Sara Finollo
I fattori di rischio cardiovascolare sono condizioni statisticamente correlate all’insorgenza di una malattia cardiovascolare e sono derivanti da abitudini e stili di vita non corretti, da fattori ambientali e biologici, che, se presenti in un soggetto esente da manifestazioni cliniche di malattia, predicono la probabilità di andare incontro a patologia in un certo periodo di tempo. (Istituto Superiore Sanità, Progetto Cuore).
Sono indicatori di probabilità di sviluppare una malattia cardiovascolare e se in compresenza aumentano notevolmente il rischio di comparsa della patologia; la loro assenza come ovvio non esclude la malattia ma ne riduce drasticamente il rischio di sviluppo. Vennero identificati e valutati per la prima volta grazie allo studio osservazionale condotto nel 1948 dal cardiologo statunitense Thomas Royle Dawber che per le sue ricerche si basò sulla popolazione dell’intera cittadina di Framingham, nel Massachusetts. Dawber (ncbi.nlm.nih.gov) avviò dapprima lo studio tramite la “Division of Chronic Disease” della cittadina per poi far riferimento l’anno successivo al National Heart Institute degli Stati Uniti.
Lo studio Framingham fu il primo di una serie di ampi studi osservazionali che negli anni successivi vennero condotti su scala globale per valutare il rischio cardiovascolare.
Festival del saper vivere 2015 davide schembriFino alla Fine
Gerlando Davide Schembri parla dell'alimentazione e della nutrizione come aspetti fondamentali del vivere bene, fino in fondo.
Gerlando Davide Schembri è medico chirurgo, Direttore Sanitario Avis, Direttore Sanitario Croce Rossa Italiana, Esperto in Nutrizione in Condizioni Patologiche. Medico e referente alimentazione in donne con tumore al seno.
Tutto quello che bisognerebbe conoscere sulla vitamina B12 ma che nessuno osa mai chiedere. Assorbimento, ruolo biologico, diagnostica. stati carenziali, interazioni con altri nutrienti,
Casi Clinici 1 - del Prof. Sasso. 27 giugno 2012. Corso di formazione "valore nutrizionale e salutistico di prodotti agroalimentari” - Università degli studi di Bari.
Acute, Post Acute Sequelae COVID-19 Inferction PASC) and Neuro PASCGabriele Carbone
Acute and post acute sequelae COVID-19 (PASC). Emerging evidence is showing that many COVID-19 infected patients continue to experience neurological symptoms after the acute phase of infection
Strategie Non Farmacologiche nel trattamento delle DemenzeGabriele Carbone
Given the current lack of therapies that can change the presumed pathogenesis
of Alzheimer’s disease (AD), the scientific community has been stimulated to explore the effectiveness of non pharmacological interventions for manage the manifestations of the demential syndromes in order to delay cognitive and functional decline, reduce mental and behavioral disorders, and thus improve the quality of life of a patient and his or her family. It seems clear that the goal of non pharmacological interventions for an Alzheimer’s patient (or the other demential forms) cannot be that of “fully recovered,” due to the progressive degenerative nature of the disease, but it is definitely to maximize the ability of maintaining the functional autonomy of the patient in one’s environment within the limits imposed by the disease, from the functional damage and resources available. The conceptual basis in support of rehabilitative interventions is supported by two peculiarities of the nervous tissue: neuroplasticity and cell redundancy (cognitive reserve).
Yesterday afternoon, in the heart of the Rome of the Popes, at the Locanda di Pietro, home of Cucina Evolution, the volume entitled Silver Universe, Views on Active Living was presented to approximately sixty persons. In spite of the difficulty of the issue, many participants decided to face the challenge to think about aging, exploring the importance of nutrition and other relevant aspects, such as prevention.
I spoke about primary and secondary prevention in the pre-onset of Alzheimer's disease. Roberto Giua shared about the genesis of the edited volume with a history of the difficulties faced while encouraging prevention in Italy, compared with the predisposition in the US (thanks to AIM, Alzheimer Impact Movement), with an important emphasis on following protocols indicated by Prof. Maffei in the "Train The Brain" project. Chiara Manzi has presented her balanced and extraordinary recipes, taking into account anti-aging properties as well as the pleasure of eating relevant for well-being. Finally, Roberto Cipolla, the Chef, has elaborated on how he was able to incorporate scientific findings into his profession.
Some background discussion centered on the themes of Trauma, Stigma and Caregivers treated in the book by Laura Dryjanska and Marzia Giua.
Aim of this article is to illustrate the rehabilitation interventions for the treatment of Alzheimer's disease and other forms of dementia.
Given the current lack of therapies that could modify the presumed pathogenesis of AD, the scientific community has been stimulated to explore the effectiveness of rehabilitative interventions to manage the manifestations of this dementia syndrome with the aim of delaying cognitive decline and functional, reduce mental and behavioral disorders and thus improve the quality of life of the patient and his family.
It is clear that the goal of cognitive and functional rehabilitation interventions for an Alzheimer's patient can not be that of the "restitutio ad integrum", due to the progressive degenerative nature of the disease, but it is certainly that of maximizing the ability to maintain the functional autonomy of the disease. patient in his own environment with the limits imposed by the pathology, functional damage and available resources.
The conceptual basis supporting the rehabilitative interventions is supported by two peculiarities of the nervous tissue, neuroplasticity and cellular redundancy (functional reserve).
The rehabilitation interventions that can be used for Alzheimer's patients can be divided into direct, when they are performed on the patient, and indirect, when acting on the family and the environment in which the patient lives. The direct rehabilitation interventions can then be distinguished in monostrategic and multistrategici; indirect rehabilitative actions include psychoeducational and environmental interventions.
Alzheimer e demenze: l'ambiente come risorsa riabilitativa e protesicaGabriele Carbone
Le sindromi demenziali si caratterizzano per la progressiva compromissione delle funzioni cognitive e la conseguente difficoltà di interazione tra il malato e l’ambiente (fisico e umano) nel quale è inserito.
Il malato sviluppa progressivamente, insieme ad altri disturbi cognitivi, difficoltà ad orientarsi, inizialmente, in ambienti nuovi, per poi perdere la capacità di interpretare e padroneggiare lo spazio anche in ambienti conosciuti.
Pertanto qualunque intervento voglia migliorare le manifestazioni delle sindromi demenziali deve prevedere, insieme alla terapia farmacologica, un
adattamento dell’ambiente fisico e umano
che circonda il malato tale da favorire il più alto livello di stimolazione per mantenere le sue capacità cognitive e funzionali con il maggior livello di sicurezza possibile:
l'ambiente diventa così una importante risorsa terapeutica.
La malattia di Alzheimer (Alzheimer Disease - AD) è la principale causa di demenza ed è una delle
patologie croniche più devastanti e prevalenti in individui anziani. Come riportato nel rapporto dell'OMS e Alzheimer Disease International, nel 2015, sono state calcolate in 46.800.000 le persone con demenza nel mondo, di cui più della metà con AD, ed è stimato un incremento di nove milioni e 900 mila casi ogni anno: un nuovo caso ogni 3,2 secondi. L’incidenza della demenza aumenta con l’età e, considerato il progressivo invecchiamento della popolazione, il numero dei soggetti affetti tende ad aumentare ogni anno; infatti, si prevedono 74,7 milioni di pazienti nel 2030 e 135,4 milioni nel 2050. Nello stesso rapporto del 2015, il costo annuo stimato in tutto il mondo per demenza è di $US 818.000.000.000: oltre l' 1% del prodotto interno lordo mondiale. Un costo così elevato testimonia l'enorme impatto che la demenza ha sulle condizioni socio-economiche in tutto il mondo. Questo significa che, se l’assistenza per la demenza fosse una nazione, sarebbe la diciottesima economia nel mondo e il suo valore economico supererebbe quello di aziende come Apple (742 miliardi) e Google (368 miliardi).
Secondo lo stesso rapporto in Italia attualmente le persone affette da demenza sono oltre 1.200.000 (di cui oltre 700.000 con malattia di Alzheimer) che diventeranno 1.609.000 nel 2030 e 2.272.000 nel 2050; si stima che nel 2015 i nuovi casi saranno 269.000 e i costi ammonterebbero a 37.6 miliardi di euro. Nel Lazio, nel 2012, sono state stimate in circa 71.000 le persone affette da demenza, di cui 28.000 affette da AD; l’incidenza per tutte le forme di demenza, applicata alla popolazione residente nel Lazio con più di 65 anni, è di circa 14.000 nuovi casi ogni anno.
Medicina a distanza nelle sindromi neuro degenerative aspetti clinici e quali...Gabriele Carbone
La medicina a distanza nelle gestione (presa in carico) dei pazienti con patologie neurodegenerative ha applicazioni per essere una risorsa promettente, appropriata e preziosa per gestire “a distanza” molti dei bisogni (del paziente, del carer e delle “badanti”) se tiene conto delle specifiche esigenze e risorse del paziente, lo supporta nell’ambiente che lo circonda, e non si sostituisce ma si affianca all’intervento umano;
di supporto e integrazione nei vari ambiti in cui il malato si trova a vivere o ad essere curato (proprio domicilio, Centri Diurni, strutture di ricovero riabilitative, ospedale o RSA).
Tuttavia non ha ancora trovato indicazioni definitive, rigorosamente fondate su studi clinici randomizzati controllati.
Le evidenze di letteratura, sebbene ancora metodologicamente poco robuste, ci sono, sono incoraggianti e aprono il campo a un vasto territorio di ricerca, di cui c’è un grande bisogno.
Raccontare l’Alzheimer … la realtà, le speranze: dalla diagnosi alla “cura” ...Gabriele Carbone
La Malattia di Alzheimer (MA) è causata da un processo neurodegenerativo multifattoriale, geneticamente complesso, a carattere cronico progressivo, che (può) evolvere lentamente in una sindrome demenziale ad esordio insidioso.
Clinicamente, nella forma tipica, esordisce con un deficit di memoria e almeno un’altra abilità cognitiva (o comportamentale) di entità tale da interferire in modo significativo con il lavoro o con le normali attività (demenza secondaria a Malattia di Alzheimer: sindrome clinica che compare come conseguenza del processo fisiopatologico della MA).
Rappresenta la causa più comune di demenza dopo i 65 anni ma può esordire, anche se meno frequentemente, già all'età di 30 anni (nelle forme determinate geneticamente).
Si stima che in Europa la MA rappresenti il 54% di tutte le demenze e che colpisca il 4,4% della popolazione ultra65enne.
Lunga fase pre-clinica
L'esordio è insidioso, subdolo, lento difficile da cogliere, in parte perché il paziente. trascura i sintomi, in parte perché li maschera; Sono assenti apparenti fattori scatenanti. L'insorgenza di norma è tardiva (dopo la perdita del 70-80% della popolazione neuronale colpita); è invece precoce nelle forme più gravi; Decorso spesso lento, ma progressivo con inesorabile perdita di funzioni cognitive e delle autonomie funzionali. La diagnosi spesso non tempestiva ed è certa solo postmortem. Terapia: solo sintomatica
Malattia di alzheimer dalla diagnosi alla cura Rotary-San Giovanni 4.6.2016Gabriele Carbone
La Malattia di Alzheimer (MA) è causata da un processo neurodegenerativo multifattoriale, geneticamente complesso, a carattere cronico progressivo, che (può) evolvere lentamente in una sindrome demenziale ad esordio insidioso.
Clinicamente, nella forma tipica, esordisce con un deficit di memoria e almeno un’altra abilità cognitiva (o comportamentale) di entità tale da interferire in modo significativo con il lavoro o con le normali attività (demenza secondaria a Malattia di Alzheimer: sindrome clinica che compare come conseguenza del processo fisiopatologico della MA).
Rappresenta la causa più comune di demenza dopo i 65 anni ma può esordire, anche se meno frequentemente, già all’età di 30 anni.
Si stima che in Europa la MA rappresenti il 54% di tutte le demenze e che colpisca il 4,4% della popolazione ultra65enne.
Ad oggi non ci sono farmaci che agiscono sulle cause ma sono solo sintomatici. Molto è possibile fare con interventi riabilitativi nel decorso della malattia e con azioni di prevenzione primaria e secondaria.
Medicina a distanza_nelle_sindromi_neuro_degenerativeGabriele Carbone
La medicina a distanza nelle gestione (presa in carico) dei pazienti con patologie neurodegenerative ha applicazioni per essere una risorsa:
1) promettente, appropriata e preziosa per gestire “a distanza” molti dei bisogni (del paziente, del carer e delle “badanti”)
se tiene conto delle specifiche esigenze e risorse del paziente, lo supporta nell’ambiente che lo circonda, e non si sostituisce ma si affianca all’intervento umano;
2) di supporto e integrazione nei vari ambiti in cui il malato si trova a vivere o ad essere curato (proprio domicilio, Centri Diurni, strutture di ricovero riabilitative, ospedale o RSA).
Tuttavia non ha ancora trovato indicazioni definitive, rigorosamente fondate su studi clinici randomizzati controllati.
Le evidenze di letteratura, sebbene ancora metodologicamente poco robuste, ci sono, sono incoraggianti e aprono il campo a un vasto territorio di ricerca, di cui c’è un grande bisogno.
2. Isolata per la prima volta dall’urina
nel 1933 da Buts e de Vigneaud che
nel 1955 ricevette il premio Nobel
per la chimica.
Aminoacido contenente zolfo.
P. molecolare di 135,2 Dalton.
Omocisteina (Hcy): un killer silenzioso e sottovalutato
E’un metabolita intermedio altamente reattivo
del catabolismo della metionina, aminoacido
essenziale contenente zolfo che viene introdotto
nel nostro organismo con la dieta, presente in
diversi alimenti proteici quali, per esempio, la
carne, i latticini, i legumi e le uova.
COO-
I
+H3N-CH
I
CH2
I
CH2-S-CH3
Non è contenuto nelle proteine o
nel DNA.
COO-
I
+ H3N-CH
I
CH2
I
CH2-SHV. de Vigneaud
3. Nel 1969, il dottor Kilmer McCully, descrisse la patologia vascolare in
pazienti affetti da Omocistinuria, suggerendo
per la prima volta che tHHcy era una probabile
causa di malattia vascolare precoce.
Il Dr. McCully descrisse 2 bambini (2 e 8 anni) con
Omocistinuria ed entrambi presentavano:
Iperomocisteinemia
Stato arteriosclerotico simile a quello osservato
negli adulti con malattia cardiovascolare avanzata
e nessun deposito lipidico nelle loro placche vascolari.
Al riscontro autoptico i tessuti del ragazzo di 8 anni, morto di un ictus,
sembravano esattamente come quelli di “soggetti anziani con arteriosclerosi”.
Omocisteina (Hcy)
Queste osservazioni hanno portato a ipotizzare un rapporto
causale diretto tra lesioni osservate e tHHcy plasmatica.
4. Serina
(Trimetilglicina)
Attivata per
aumento delle
concentrazioni Met
(post prandiale) e
Hcy o per richiesta
di cisteina
Attivata per basse
concentrazioni di
Hcy e in carenza di
Met assunta con la
dieta
METABOLISMO DELL’OMOCISTEINA
(tra enzimi e vitamine)
In una dieta normale Hcy per
il 38 % viene rimetilata e il
62 % viene transulfurata
SAM
Coordina le 2 vie
metaboliche agendo come
inibitore allosterico della
reazione catalizzata dalla
5,10-MTHFR e come
attivatore della CßS
vitamina B6 dipendente
Solo Rene e
Fegato
Glutatione
Fegato e Rene sarebbero responsabili della clearance plasmatica della Hcy
5. L’Hcy è tossica per cellule e tessuti e viene costantemente riciclata:
Metilata (dipendente dal folato-MTHFR, e B12-MS (e solo nel fegato e reni anche
da BHMT -B12)
Transulfurata (solo fegato e reni) e metabolizzata (CβS e B6 dipendente) in
semplici amminoacidi riutilizzati o eliminati con le urine (omocistina).
Quando le vie metaboliche di “riciclo” raggiungono la saturazione Hcy (altamente
tossica per le cellule) viene “esportata”.
L'accumulo intracellulare ha varie azioni tossiche tra cui inibizione della metilazione
attraverso l'aumento di AdoHcy, inibitore della maggior parte delle
metiltrasferasi*. La sua esportazione nel plasma è regolata da meccanismi che non
sono completamente conosciuti.
Il fegato e il rene sono responsabili della
clearance di Hcy circolante, possiedono
CβS e BHMT (oltre a MS folico-B12
dipendente) assenti negli altri tessuti, per
convertire Hcy in metaboliti non tossici.
Nel plasma Hcy esiste in 3 forme.
*Blom e De Vriese, 2002.
Omocisteina plasmatica totale (tHcy)
Forma ridotta (Hcy-SH)
Omocisteina
<1%
Forme ossidate (Hcy-S-S-R)
Omocisteina (Hcy-Hcy)
Hcy-S-S-Cys Mista Disulfide
Proteine- Cys-S-S-Hcy
5-10%
5-10%
70-80%
tHHcy : tra tossicità cellulare e plasmatica
6. L’Hcy viene eliminata per via renale, in genere
come omocistina. è scarsamente solubile in
ambiente acido e, se in eccesso, può dare luogo a
calcoli radio-opachi o a cristalli esagonali rosso-
scuro che si ritrovano nel sedimento urinario.
Se il livello plasmatico supera il limite fisiologico
stabilito tra ”10-13µmol/L.”, diventa nociva
causando danni alle pareti dei vasi, per la
formazione di radicali liberi e attraverso la
omocisteinilazione proteica che modifica la
struttura e le proprietà funzionali delle proteine.
(Jakubowski e Glowacki, 2011; Rossi et al (Pushpakumar et al., 2014).
tHHcy ha effetti :
proaterogenici,
protrombotici,
proossidativi,
proapoptotici,
neurotossici,
neuroinfiammatori
neurodegenerativi.
tHHcy : tra tossicità cellulare e plasmatica
Come ci si può aspettare , deficit o mutazioni in MTHFR, MS e CβS e così anche carenze
di B2, B9, B12 e B6 nutrizionali, acquisite e genetiche
portano tutti a tHHy.
7. L'iperomocisteinemia è stata inserita dalla OMS tra i fattori di
rischio indipendenti per malattie cardiovascolari e cerebrovascolari.
A valori elevati di omocisteina nel sangue viene attribuito un
aumentato rischio di:
1. coronaropatia (infarto, angina pectoris)
2. ictus ischemico (HHyc è responsabile maggiormente di un danno a carico
delle piccole arterie cerebrali piuttosto che a carico delle grandi arterie*)
3. tromboembolia
4. demenza vascolare e demenza di Alzheimer
5. ritardo o diminuzione dell'intelligenza nei bambini in età scolare
6. malformazioni fetali (spina bifida)
7. preeclampsia
8. ritardo di crescita intrauterino
9. distacco di placenta
Tuttavia, non mancano, come per molti fattori di rischio legati all'aterosclerosi e alle
malattie ischemiche, perplessità e polemiche.
Queste riguardano sia la valutazione di pericolosità da attribuire alla HHyc in sé, sia
l'efficacia del suo abbassamento mediante la comune terapia.
*Fassbender K, et al., Lancet 1999; 353:1586-7.
8. Fattori che causano tHHcy plasmatica
Refsum H, Ueland PM, et.al Epidemiology Annu Rev Med 1998;49:31-62. HCY and cardiovascular disease..
Jacques PF, Bostom AG, Wilson PW, et.al. Determinants of plasma total HCY concentration in the Framingham Offspring cohort. Am J Clin Nutr. 2001;73:613-621
Popolazione generale: 5 - 10%
Popolazione anziana: 30 - 40%
Pazienti con patologie vascolari: 20 - 40%.
Prevalenza
9. Fisiologici
Età (tHcy aumenta del 7-12% ogni 10 anni)
Genere maschile (>10-20% della donna in pre-menopausa, uguali in menopausa)
Etnia: i neri Sud Africani hanno valori più bassi della popolazione bianca
Stile di vita
Ridotta attività fisica,
Stress,
Dieta vegetariana/vegana (baso apporto vitamine o proteine) o
Eccessivo apporto proteico (metionina)
Tabagismo (spesso associata a bassi livelli di B6, B12 e B9) (nei forti
fumatori +20%)
Alcool (no birra, no alcool se moderata quantità)
Caffè (>6 caffè/die; effetto significativo anche dopo il digiuno notturno),
Deficit vitaminici (causa più frequente, soprattutto anziano): B2, B6, B9, B12;
*Adattata da J. Kałużna-Czaplińska and others (2013)
Fattori che causano tHHcy plasmatica*
10. Malattie croniche associate a tHHcy - Disturbi sistemici
CVD (IA essenziale, IMA , occlusione venosa e arteriosa retinica, TVP)
Trapianto renale o cardiaco, IRC, insufficienza epatica
Sindromi da malassorbimento (vit./proteine) e m. croniche intestino (M di Chrohn)
Psoriasi grave, pre-diabete, diabete (tipo II), LES, AR,
Ipotiroidismo,
Anemia perniciosa, iperuricemia, glaucoma ad angolo aperto,
Ictus (nella fase acuta), Demenza di Alzheimer, demenze vascolari, MCI, SM, HD,
epilessia, neuropatia diabetica, S. di Down, autismo, emicrania,
Depressione, schizofrenia, anoressia, sterilità, impotenza,
Maculopatia degenerativa età correlata, ipoacusia neurosensoriale età correlata,
S. da affaticamento cronico
Neoplasie: mammella, pancreas, ovaio, utero, colon, leucemie
Eclampsia gravidica,
Aborto spontaneo,
Sindrome da policistosi ovarica, difetti congeniti (tra cui: spina bifida, meningocoele,
encefalocele e anencefalia; palatoschisi - labro leporino?)
*Adattata da J. Kałużna-Czaplińska and others (2013)
Fattori che causano tHHcy plasmatica*
11. Antagonisti dei folati, B12, B6, B9 tra cui:
Metotrexate: deplezione di 5-Metil-tetridrofolato
Sulfasalazina, anticonvulsivanti (CBZ, fenitoina,VPA): antagonizzano B9
Nitrati: antagonizzano B12
Teofillina, estroprogestinici, isoniazide, procarbazina, cicloserina, azauridina:
antagonizzano B6
Ipolipemizzanti : fenofibrati (altera metabolismo creatinia), simvastatina (?),
Ossido nitroso (inibisce Metionina Sintasi),
Trimetoprim (inibizione della DHFR),
Tamoxifene (?)
IPPs (inibizione assorbimento B12) ed i COX-2 (?)
L-Dopa (utilizza gruppi metilici),
Antidiabetici: metformina (inibisce assorbimento B12), insulina,
Diuretici tiazidici (riduzione filtrazione glomerulare ?),
Ciclosporin A (compromissione funzione renale),
Adattata da J. Kałużna-Czaplińska and others (2013)
Farmaci
Fattori che causano tHHcy plasmatica*
12. Deficit di CβS (cromosoma 21) (riduzione attività del 98%)
Mutazione in omozigosi (1/200.000-335.000 nati ) 90-95% dei casi di omocistinuria
Mutazione in eterozigosi (0,5-1,4% pop. gen.) HHcy lieve-moderata (asintomatica se isolata)
Deficit di MTHFR (cromosoma 1)
Mutazione in omozigosi (1/3.350.000 nati); HHcy grave; (riduzione attività >80%)
5-10% dei casi di omocistinuria (grave ritardo dello sviluppo psico-motorio e massivi
fenomeni trombotici anche in età neonatale)
Mutazione in eterozigosi (<0,5% pop. gen.) HHcy lieve-moderata
Polimorfismo C677T (forma più comune in Nord America ed Europa) variante
enzimatica termolabile: in omozigosi (attività < 70%) 5-10% pop. Mondiale (20% in
Italia) HHcy lieve–moderata nel 30-60% specie se ridotto l’apporto dietetico di folati;
Nel 45% pop. Mondiale in eterozigosi (T677T): attività < 40% e HHyc lieve
Polimorfismo A1298C (in omozigosi il 4-6% europei) (né in omo- né in eterozigosi si
associa a HHcy o < livelli di folati), solo se assoc. a polimorf 677) (30% pop. Mondiale)
GENETICI (geni più frequenti)
55%
Fattori che causano tHHcy plasmatica
Altre deficit congeniti come possibili cause di HHcy anche se estremamente rari sono:
deficit funzionale di MS, deficit di cobalamina reduttasi, di metiltransferasi associata alla
cobalamina reduttasi, di γ-cistationinasi , metionina sintetasi reduttasi, betaina-omocisteina
metiltransferasi
13. Polimorfismi MTHFR e capacità enzimatica residua
Polimorfismo* Normale Eterozigosi Omozigosi
MTHFR C667T 44% 41% 15%
MTHFR A1298C 46% 41% 13%
100%
83%
66%
61%
48%
24%
0% 50% 100% 150%
Normale
A1298C - Eterozigosi
C677T - Eterozigosi
A1298C - Omozigosi
C677T e A1298C Eter.
C667T - Omozigosi
*Robien K et al. MTHFR Genotype Affects Risk of Relapse after Hematopoitic Cell Leukemia. Clin. Cancer Res. 2004;
°Van der Put, et al. A second common mutation in the methylenetetra-hydrofolate reductase gene: an additional risk factor for neural-tube defects ? American J. Hum Genet 1998
14. *Botto LD Yang Q. 5,10-Methylenetetrahydrofolate reductase gene variants and congenital anomalies: a HuGE review. American Journal Epidemiol. 2000 May
In Italia l’incidenza del Polimorfismo MTFHR C667T in Omozigosi è presente nel 15-20% della
pop. gen., con un gradiente Nord–Sud che in alcune Regioni raggiunge il 30% (Campania)
Generalmente la somma % dei due polimorfismi MTHFR C667T e A1289C è presente in oltre il
50% della popolazione.
Indagine Epidemiologica Internazionale
1995 - 1999*
15.
16. I laboratori europei tendono ad utilizzare il valore di 12 μmol/L come valore normale
di Omocisteina a digiuno negli adulti , negli U.S. il valore di 15 μmol/L (adulti <65 aa)
I neri del Sud Africa hanno valori di
tHcy inferiori rispetto ai bianchi.
VALORI PLASMATICI NORMALI DELL’ tHcy
Gruppo demografico
Hcy basale
Fortificazione
con folati
Senza
Fortificazione
Donne in gravidanza 8 10
Ragazzi <15 anni 8 10
Adulti 15–65 anni 12 15
Anziani >65 years 16 20
tHcy dopo carico Metionina
(4–6 h)*
rispetto al basale (adulti) 5 volte più
alto o aumento di 40 μmol/L
Limite di riferimento superiore di tHcy plasmatica. *Risultati su pop.
Europea (=800) non supplementata con folato. tHcy dopo 2 ore di carico con
Metionina il valore di tHcy è circa il 75% di quello misurato dopo 4 ore
Età tHcy, μmol/L
Neonati 3-6
Adolescenti 5-8
Adulti (15-65 anni)
Maschi 6-15
Femmine 3-12
Anziani (>65 anni) 15-20
Centenari 25-27
Il comitato nutrizionale dell‘A.H.A. ha suggerito che
“un livello di tHcy basale <10 μmol/L”
è un obiettivo terapeutico ragionevole per soggetti a maggior rischio, piuttosto
che la definizione di normale basata su valori medi della popolazione ± 2SDs.”
17. Molti ricercatori suggeriscono
livelli di Hcy < 15 μmol/L per
ridurre il rischio cardiovascolare.
Tuttavia per alcune popolazioni
(Spagna, Francia) , per evitare la
malattia cardiovascolare, il livello
di Hcy desiderabile è inferiore a
9 μmol/L .
Meglio se Hcy < 6 μmol/L, con
questi livelli si riduce ulteriormente
ed in modo significativo il rischio
cardiovascolare. Pertanto si
potrebbe affermare che il livello
ottimale di Hcy è < 6 μmol/L.
Valore Omocisteina Rischio Cardiaco
< 6,3 μmol/L <1%
6,3 μmol/L 1%
10 μmol/L 2%
15 μmol/L 4 %
20 μmol/L 9%
Omocisteina e rischio cardiovascolare
18. Ricercatori giapponesi hanno
evidenziato che pazienti con
Hcy <7 μmol/L avevano un rischio
di ictus molto basso rispetto a paz.
con livelli di Hcy >11 μmol/L.
Esisterebbe lo stesso rapporto tra livelli
plasmatici di Hcy rischio di malattie
cardiovascolari e ictus.*
I dati dello studio di Framingham
suggeriscono inoltre una simile relazione di
rischio per disturbi neurodegenerativi **.
Omocisteina e rischio cerebrovascolare
Valore
Omocisteina
Rischio di malattie
cardiovascolare e di
Ictus
< 7μmol/L basso
8 – 11 μmol/L Moderato
12 – 16 μmol/L Alto
> 16 μmol/L Molto alto
*Mattson, M. P. TRENDS in Neurosciences Vol.26 No.3 March 2003
**Seshadri, S. et al. (2002) Plasma homocysteine as a risk factor for dementia and Alzheimer’s disease.
New Engl. J. Med. 346, 476–483
Valore
Omocisteina
Rischio di Ictus Ischemico
rispetto al gruppo di
controllo
< 7μmol/L simile
7 – 9 μmol/L Rischio > 26%
9 – 11 μmol/L Rischio > 31%
> 11 μmol/L Rischio > 74%
19. Nygard, et al., N.Engl. J. 337: 230-6, 1997.
Studi prospettici hanno dimostrato che i livelli di tHcy sono un
forte indicatore della mortalità cardiovascolare correlata
Omocisteina: rischio mortalità cardiovascolare
Valori Omocisteina e mortalità
Valore in μmol/L Rapporto di mortalità
9-14.9 1,9
15.0-19.9 2,8
> 20 4,5
(p=0.02)
20. Età Cause più frequenti
Neonati
Deficit di Cobalamina
Ipermetioninemia (deficit CβS)
Omocistinuria (deficit MTHFR)
Bambini
Deficit di Folati o Cobalamina
Omocistinuria(deficit MTHFR)
Adulti
Stile di vita non salutare e dieta povera di folati
Dieta vegetariana (bassa cobalamina)
MTHFR 677C→T polimorfismo
Anziani
Deficit di cobalamina (malassorbimento)
Stile di vita non salutare e dieta povera di folati
Compromissione renale
Farmaci che interferiscono con folati e B12
Cause più comuni di tHHcy per età
21. Concentrazioni di tHcy
(prevalenza nella popolazione)
Cause più comuni
Moderata
15 (13) –30 μmol/L
(within the general
population:<10%)
Unhealthy lifestyle, poor diet
Vegetarian diet
MTHFR 677C→T polymorphism
Mild folate or cobalamin deficiency
Mild - moderate renal disease
Drugs affecting tHcy, folate, or cobalamin
Hypothyroidism
Psoriasis
Increasing age (>65)
High protein intake
Low consumption of vegetables or fruits
Not optimal sample management
Intermedia
31–100 μmol/L (<1%)
Moderate/severe cobalamin deficiency
Moderate/severe folate deficiency
End stage renal disease
MTHFR 677C→T polymorphism combined with low folic acid levels
Severa
>100 μmol/L (<0.02%)
Severe cobalamin deficiency
CβS deficiency - Homocystinuria
Prevalenza nella popolazione di tHHcy in rapporto
all’aumento plasmatico e alle cause più comuni di HHcy
Carenza folati
e vit B12
Moderatamente elevati: Hcy tra 13 e 60 μmol/l; • Severamente elevati: oltre i 60 μmol/l.
22. tHHcy e deficit di vitamine B
Folati e B12 sono determinanti particolarmente forti*.
tHcy si riduce con un aumento del consumo di folati (400 μg/die).
In una coorte di 11.600 anziani (67-96 aa)**:
– 2/3 con tHHcy da carenza di una o più vitamine (B9, B12 o B6).
– Carenza di B9 la causa più comune di tHHcy (29,3%) con forte
associazione inversa
– Carenza di B12 e B6 correlano inversamente con tHHcy ma con
una associazione meno forte
**Selhub et al. JAMA 1993; 270:2693
*Robinson et al. CIrculation 1998; Rimm et al. JAMA 1998; Voutilainen et al. Circulation 2001; Vermeulen et al. Lancet 2000.
**from the original Framingham Heart Study cohort
Questi risultati indicano una forte associazione tra la concentrazione Hcy e folati,
vitamina B12, vitamina B6, nonché l'età.
È possibile che la maggioranza dei casi di tHHcy nella popolazione più anziana possa
essere attribuito allo stato vitaminico.
23. Fattori di rischio per deficit di (metil-)folato
Geni MTHFR, MTRR, MTR e altri Polimorfismi
Stile di vita
Eccessiva assunzione di Alcool, Caffè (> 5/6 die),
Fumo, carenze nutrizionali, esposizione a tossine
(metalli pesanti, pesticidi)
Obesità Indice di massa corporea (BMI) >30
Malattie
Diabete, gastrite atrofica, M. di Crohn, colite,
insufficienza renale, ipotiroidismo
Farmaci
Anticonvulsivanti (ad es. VPA, Lamotrigina),
metotrexate, sulfasalazina, contraccettivi orali,
metformina, niacina, fenofibrati, fluoxetina, warfarin
Invecchiamento Il Metilfolato si riduce nel SNC con l’età
Bottiglieri T. 2003, 2005, Stahl SM. 2008; Sobczyriska-Malefora A. 2009; Amiiburu A. 2001; Garg R. 1999;
Bolander-Gouaille 2003; Oskooilar N. 2009; Mahabir S. 2008)
24. La FDA nel 1997 ha introdotto la fortificazione
con acido folico* dei prodotti a base di grano
ciò ha prodotto:
*Jacques et al. NEJM 1999; 340:1449
**Mattson, M. P. TRENDS in Neurosciences Vol.26 No.3 March, 2003
°Q. Yang, L.D. et al.,Circulation 2006
°°American Journal of Clinical Nutrition, vol. 86, n. 5, 1563S-1568S, novembre 2007
folato plasmatico e minori concentrazioni di Hcy.
del 50% della tHHcy >13 μmol/L*
dell’incidenza dei NTD alla nascita.**
mortalità per Ictus in Canada e negli US°, fino a
3 volte °°
tHHcy e deficit di vitamine B
Dati US mettono in evidenza che per ogni bambino salvato da
NTD, 1 milione di persone devono mangiare alimenti fortificati
e che tra questi, il 10-15% sarà in un gruppo di età ad alto
rischio di carenza di cobalamina (trappola dei metili).
*1,4 mg di acido folico per kg di grano
26. Sviluppo
Spina bifida, meningocele,
encefalocele, anencefalia,
Adulto
Emicrania, SM, SLA , Epilessia,
Autismo Depressione, Schizofrenia
Invecchiamento
Alzheimer, Parkinson, Ictus
Huntington
Folato sufficiente, basso omocisteina
Proliferazione delle cellule staminali neurali
Differenziazione dei neuroni e glia
Sinaptogenesi
Mielinizzazione
Sopravvivenza dei neuroni e glia
Plasticità sinaptica
Riparazione del DNA
Riduzione dello stress ossidativo
Funzione mitocondriale conservata
Sopravvivenza cellulare
Metabolismo omocisteina e folati: plasticità neuronale e patologie neurodegenerative
Carenza di folati, alta omocisteina
Arresto del ciclo cellulare nelle cellule staminali neurali
Neurogenesi e gliogenesi compromessa
Disgenesia sinaptica
Mielinizzazione compromessa
Morte di cellule neuronali e gliali
Disfunzione sinaptica
Danni al DNA
Stress ossidativo
Esaurimento energetico
Cascate apoptotiche
(Adattata da Trends in Neurosciences , Matson P. et al Vol 26, No 3 March 2003)
27. Esempi degli effetti negativi della carenza di
folati/B12 e HHcy in neuroni in coltura
Abbreviazioni: MPTP, 1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetaidropiridina; NAC, N-acetilcisteina; PARP, polimerasi poli- (ADP-ribosio); SAM, S-adenosilmetionina.
Agente o condizione
neurodegenerativa
Impatto da
deprivazione
dei Folati
Impatto
HHcy Agenti neuroprotettivi
Specie reattive O2 Aumentata Aumentata Vitamina E, NAC
Ca++ Citosol Aumentata Aumentata Bloccanti del canale, chelanti
Eccitotossicità da glutammato Aumentata Aumentata Blocco canale dei recettori NMDA
Neurotossicità MPTP-indotta Aumentata Aumentata Antiossidanti, PARP inibitori
Neurotossicità Fe++ indotta Aumentata Non testato Vitamina E
Fosforilazione di Tau Aumentata Aumentata Blocco canale dei recettori NMDA
Livelli di ATP Riduzione Riduzione Inibitori PARP
Apoptosi Aumentata Aumentata Inibitori PARP, SAM, antiossidanti
Neurotossicità indotta da ApoE Aumentata Aumentata vitamina E, NAC
Impatto della ridotta funzione di ApoE Aumentata Non testato Vitamina E
(Adattata da Trends in Neurosciences, Matson P. et al Vol. 26, No 3 March 2003)
HHcy induce stress ossidativo e, soprattutto per periodi prolungati, potrebbe favorire una
riduzione in ATP nei neuroni di cervelli di soggetti anziani in cui l’ATP è già ridotto.
Azione
sinergica
28. Iperomociteina:
carenza di donatori di metile
mancata riparazione del DNA.
Il danno del DNA
attiva polimerasi poli- (ADP-ribosio)
(PARP),
conseguente esaurimento dell'ATP e
attivazione di una proteina (P53 – tumor
suppresing protein) che può
innescare l'arresto del ciclo cellulare o
l'apoptosi.
Questi effetti dell'omocisteina possono essere
amplificati con
lo stress ossidativo e
l’alterata omeostasi Ca++ cellulare
che si verifica durante l'invecchiamento e nei
disturbi neurodegenerativi legati all'età.
Possibili meccanismi dell'arresto del ciclo cellulare nelle cellule
staminali neurali, nelle cellule gliali e dell’apoptosi da tHHcy
(Adattata da Trends in Neurosciences , Matson P. et al Vol. 26, No 3 March 2003)
29. L‘tHHcy può:
causare disfunzione sinaptica
e morte neuronale
(promuovendo danni al DNA e
attivazione dellacascata apoptosica
provocando alterazioni
mitocondriali, p53, Bax, rilascio
del citocromo C e attivazione della
caspasi).
avere azioni dirette sui
recettori del glutammato con
aumento di flusso Ca++
indurre stress del RE che
potrebbe contribuire alle sue
azioni patogene.
Ruolo di omocisteina e folato nel metabolismo del carbonio e
nella sopravvivenza e nella morte neuronale.
Folato e Vit B12 promuovono la rimetilazione dell'omocisteina per rigenerare la metionina. L‘Hcy può
anche essere convertita in cisteina (precursore di Glutatione) dalle attività degli enzimi (CβS) e cistationasi.
Abbreviazioni: B2, vitamina B2; B6, vitamina B6; B12, vitamina B12; BHMT,
betaine-omocisteina metiltransferasi; ER, reticolo endoplasmatico; GSH, glutatione;
MS, metionina sintasi; MTHFR, 5,10-metilenetetrahidrofolato reduttasi; P,
presenilin 1; SAH, S-adenosilhomocisteina; SAM, S-adenosilmetionina
(Adattata da Trends in Neurosciences , Matson P. et al
Vol. 26, No 3 March 2003)
30. *BH4(tetraidrobiopterina)
è stimolata dai folati ed è
responsabile della sintesi
di neurotrasmettitori ad es.
serotonina e dopamina
Deficit di Metilfolato
(Genetica-Dieta-Farmaci)
Patologie del SN
Depressione, Demenza, Ictus, Epilessia, SM, SLA
Ritardo di sviluppo, Neuropatia, Mielopatia, Emicrania ecc.
Aumento
Hcy
Riduzione rapporto
SAM/SAH
Riduzione
BH4*
Aumento
dUMP
Compromissione
Metilazione DNA
Proteine Fosfolipidi
Disfunzione endoteliale
Eccitotossicità
Stress Ossidativo
Conseguenze del Deficit di (metil-)folato nel SNC
Ridotto
5-MTHF SN
Incorporarzione della
Deoxiuridina Monofosfato nel
DNA causa danni permanenti
Danno
permanente al
DNA
Compromissione
Metabolismo
Neurotrasmettitori
31. Omocisteina e relazione con le vitamine B
Il dosaggio della tHcy può indirettamente valutare lo stato di
B9 - B6 - B12
e quindi essere un marker più sensibile della carenza di
vitamina B12, B6 o B9 perché ...
può precedere la carenza di vitamine circolanti*.
Quando dosare l’omocisteina ?
*Am J Gastroenterolo. 2001 96 (7): pp.2143-9;
**Screening for vitamin B12 and folate deficiency in older persons. Am J Clin Nutr 2003; 77: 1241-7
32. *Am J Gastroenterolo. 2001 96 (7): pp.2143-9;
**Screening for vitamin B12 and folate deficiency in older persons. Am J Clin Nutr 2003; 77: 1241-7
Omocisteina e relazione con le vitamine B
**Si raccomanda il dosaggio della tHcy per controllare la
carenza di vitamine B in soggetti con precoci CVD sia
nelle popolazioni a rischio che negli asintomatici ad alto
rischio
Il dosaggio della tHcy può indirettamente valutare lo stato di
B9 - B6 - B12
e quindi essere un marker più sensibile della carenza di
vitamina B12, B6 o B9 perché ...
può precedere la carenza di vitamine circolanti*.
33. Soggetti da sottoporre al dosaggio dell’omocisteina SI No
Soggetti asintomatici X
Pazienti con manifestazioni CVD X
Storia familiare per precoci CVD X
Pazienti asintomatici ad alto rischio
Obesi, Fumatori, uso eccessivo di caffè o di alcool X
Vegetariani, vegani, diete iperproteiche X
Anziani (gli ultra75enni sono ad altro rischio) X
Ipertesi, Dislipidemici, Diabetici X
Sindromi da malassorbimento, acloridria, X
Farmaci che interferiscono con assorbimento delle Vit. B X
Insufficienza renale ed epatica X
MCI, Demenze, Alzheimer, PNP, Autismo, Depressione … X
Primipare, complicanze in gravide, post menopausa X
Neonati e bambini di madri vegetariane X
Modificata da Clin.Chem. Lab. Med. 2001 Aug; 39 (8): 666-74.
34. Argomenti a favore del trattamento
Molti studi clinici e epidemiologici suggeriscono che l'elevata
omocisteina è un fattore di rischio cardiovascolare, cerebrovascolare e
vascolare periferico.
Il trattamento dei fattori di rischio è una pratica clinica accettata.
Argomenti contro il trattamento
Molti studi prospettici mostrano che la riduzione tHcy con l'aggiunta di
acido folico (o in associazione con vit B12) è sicuro, ma non riduce il
rischio di eventi vascolari.
L’A.H.A. non ha ancora indicato tHHcy un fattore di rischio importante
per la malattia cardiovascolare.
Coronary Heart Disease, Homocysteine, heart disease and stroke 2008
Deve essere trattata l'iperomocisteinemia?
35. 818 soggetti . Età media di 60 anni (50-70)
tHHcy = 13-26 μmol / L, Stato di vitamina B12 adeguato.
Supplementazione di acido folico (0,8 mg / die) per 3 anni.
tHcy 26% più bassa nel gruppo trattato
Miglioramento cognitivo globale maggiore nel gruppo trattato (lieve miglioramento nel gruppo
placebo per effetto apprendimento) e in particolare in alcuni domini cognitivi. Gli autori hanno
stimato che nei soggetti trattati si ottenevano:
Prestazioni di memoria equivalenti a persone più giovani di 4,7 aa
Velocità sensomotoria equivalente a persone più giovani 1,7 aa
Velocità di elaborazione delle informazioni equivalenti a persone più giovani di 2,1 aa
Funzione cognitiva globale equivalente a persone più giovani di 1,5 aa
Lancet 2007
36. No significant effect was shown in brain atrophy in those in with homocysteine ≤11.3μmol/L),
VITACOG
2010
37. Smith AD, Smith SM, de Jager CA, Whitbread P, Johnston C, et al. (2010) Homocysteine-Lowering by B Vitamins Slows the Rate of Accelerated Brain Atrophy in Mild Cognitive Impairment: A
Randomized Controlled Trial. PLOS ONE 5(9): e12244. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0012244http://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0012244
(A) Immagine di sottrazione in una
donna del gruppo placebo, età 79 aa,
con tHcy basale di 22 μmol / L, la cui
concentrazione è aumentata di 8μmol/L
in 2 anni. Il tasso di atrofia era del
2,50% all'anno. L'atrofia appare più
evidente come dilatazione dei ventricoli.
(B) Immagine di sottrazione in una
donna del gruppo in trattamento
attivo, età 72 aa con tHcy basale di
24 μmol/L, la cui concentrazione è
diminuita di 12μmol/L in 2 anni.
Tasso di atrofia 0.46% / anno.
Non si evidenzia una chiara atrofia.
Immagini alla
scansione basale
con il colore
sovrapposto per
mostrare il
cambiamento del
tessuto cerebrale
nei 2 aa successivi.
Colori mostrano
aumento
(rosso/giallo) o
riduzione
(blu/azzurro) del
cervello da 0,3 a
1,0 mm, con il
colore più chiaro
che indica il
cambiamento più
grande.
38. Il trattamento con vitamine B ha portato ad un
rallentamento (significativo):
riduzione del 30% del tasso di atrofia cerebrale globale.
VITACOG: Iperomocisteinemia e Atrofia cerebrale
In particolare, l'effetto delle
vitamine B dipende dalla tHcy
basale con un rallentamento
del 53% di atrofia in quelli del
4° quartile (> 13μmol/L), ma
nessun effetto significativo è
stato mostrato in quelli dei
primi 2 quartili (≤11,3μmol/L)
39. Questo trial fornisce prove per un ruolo causale di elevata tHHcy o di basse vit B nella
atrofia cerebrale e declino cognitivo in persone con MCI.
Ulteriori prove sono necessarie per vedere se il trattamento con vit. B rallenterà anche la
conversione di soggetti con MCI in demenza.
Ulteriori analisi trial hanno evidenziato importanti effetti positivi del trattamento vitaminico B
sulla atrofia regionale cerebrale in MCI, effetto significativo solo in soggetti con tHcy
superiore al valore mediano (>11.3 µmol/L).
Le regioni cerebrali che beneficiavano del
trattamento con vit B comprendevano
il lobo temporale mediale,
il precuneo,
il gyrus angolare e
il gyrus supramarginale
Regioni più vulnerabili al processo
degenerativo della malattia di Alzheimer
Trial in soggetti con MCI. Le regioni con maggiore atrofia
sviluppatasi nei due anni del trial sono indicate in giallo. Il
volume della perdita di tessuto cerebrale è stato 7 volte più
basso nei soggetti trattati con vitamine B rispetto al placebo
Sono state suggerite relazioni causali utilizzando
un'analisi della rete bayesiana coerente con la
seguente catena causale di eventi:
Vit.B → bassa tHcy → riduce velocità di atrofia
→ rallenta il declino cognitivo.
Pertanto, sembra che il trattamento con vit. B
rallenti l'AD in persone con elevata tHcy.
40. Il trattamento con la vit. B ha rallentato il
declino delle funzioni esecutive
indipendentemente dai valori di tHcy basale.
Il trial non è stato disegnato per rilevare
l’effetto della <tHcy sulle funzioni cognitive.
Tuttavia, da un'analisi stratificata per la tHcy,
ha mostrato che il declino cognitivo è stato
“fermato “ dalle vit .B in soggetti la cui tHcy
basale era >11,3 μmol/L nei seguenti domini:
memoria semantica,
cognizione globale (MMSE)
Effetto molto positivo si è avuto anche sulle
misure cliniche (CDR e IQ Code), in
particolare per soggetti del quartile superiore
di tHcy >13 μmol/L.
Ad esempio, la percentuale di soggetti che
sono tornati a un punteggio globale di CDR di
zero (cioè normale) sono raddoppiati nel
gruppo trattato con vit. B rispetto al placebo.
VITACOG e funzioni cognitive
44. Evitare l’uso eccessivo di alcool, caffè, sigarette (thè,
zucchero) perché riducono assorbimento di vit. B
Dieta equilibrata con adeguato introito di alimenti
ricchi di vitamine B in particolare di B9 (le verdure
possibilmente crude o cotte a basse temperature e per
poco tempo (es. a vapore) per evitare la denaturazione
delle vitamine
Integrazione vitaminica di B2, B6, B9, B12:
Preferire L-Metilfolato ad acido folico, forma
attiva del folato il cui assorbimento/utilizzo è spesso
ridotto per motivi:
genetici,
legati all'età,
metabolici (ridotta B6 o B2).
L-metilfolato supera queste resistenze.
Come intervenire per ridurre Hcy?
Acido folico - verdure a
foglia verde (es. Spinaci,
broccoli), legumi (ad es.
lenticchie, piselli, fagioli di
lima), arancia
Vitamina B2 - latte e
derivati, uova, pesce
(salmone), broccoli, spinaci,
mandorle, carne, cereali e
derivati del grano, fegato
Vitamina B6 - Carni,
pollame, pesce, verdure a
foglia verde, legumi, semi,
patate, latte, tuorli d'uovo,
cereali, grano, frumento,
germe di grano.
Vitamina B12 - Carni
bovine, pollame, pesce (in
particolare granchio,
ostriche, salmoni e aringhe),
fegato, reni, soia, succhi di
frutta, prodotti lattiero-
caseari, tuorli d'uovo,
cereali fortificati pane
45. L'ac.folico è sintetico, e quindi non ha alcun vantaggio immediato per le cellule,
L'ac.folico deve essere metabolizzato (4 passaggi) prima di essere convertito in L-metilfolato in
modo che possa essere utilizzato per ridurre Hcy. Più del 50% della popolazione, non è in grado di
completare questi quattro passaggi per deficit enzimatici/polimorfismi genetici (ad es. MTHFR),
L-metilfolato: la migliore alternativa all'acido folico
è una vitamina pura, cristallina e stabile.
è sicuro, secondo molti studi,
è facilmente assorbito, interagisce con meno farmaci rispetto
all’ac.folico,
è direttamente utilizzato dalle cellule e non risente dei fattori
genetici (polimorfismi),
è l'unico folato che può attraversare la BEE,
è 7 volte più biodisponibile dell'ac. folico e può quindi essere utilizzato
più rapidamente ed efficacemente,
può ridurre i livelli di tHcy tre volte più efficacemente dell'ac. folico
è meno probabile che mascheri una carenza di vit.B12 rispetto
all'ac.folico,
è più sicuro dell'ac. folico standard e dell’ac.folinico in termini di
accelerazione del tasso di crescita delle cellule tumorali esistenti,
è ugualmente, se non più efficace, dell'ac. folico per aumentare il
folato circolante in soggetti con mutazione MTHFR ed è anche molto
efficace nel ridurre i livelli di Hcy in presenza di polimorfismi genetici.
46. La vitamina B2 , è anch’essa efficace per abbassare Hcy l'omocisteina.
La vitamina B6 , la forma attiva, è parimenti necessaria per abbassare Hcy.
La vitamina B12 è utile per prevenire una sua carenza e contribuire a ridurre Hcy
donando un gruppo metilico. Motivo per cui la metilcobalamina è la forma
preferita della vitamina B12. C'è una mutazione MTRR meno diffusa (MTRR
A66G) che richiede metilcobalmina per ottenere la riduzione della Hcy.
TMG , nota anche come Betaina o Trimetilglicine, abbassare Hcy in modo sicuro
ed efficace
L’ associazione vitaminica è preferibile alla sola vitamina B9?
Potenziali effetti indesiderati (reazioni allergiche)
L Metilfolato (forma attiva della B9)
Sintomi più comuni che possono apparire dopo 2 -1 settimana o 1 gg:
Astenia e dolori muscolari, Acne o eruzioni cutanee, Insonnia e irritabilità,
Grave ansia, Nausea, mal di testa e emicranie
Vit B2
Colorazione giallo-scura delle urine e, molto raramente, nausea e vomito.
Vit.B6
Dolore addominale, perdita di appetito, alterazione funzionalità epatica,
parestesia, sonnolenza, nausea e mal di testa sono stati riportati
B12
Diarrea transitoria lieve, prurito, esantema transitorio e sensazione o gonfiore (bocca, viso, labbra e lingua)
47. INTERVENTI TERAPEUTICI: a cicli?
Secondo alcuni poiché l’emivita del metil-folato nell’uomo è molto lunga,
si potrebbe ricorrere ad una terapia intermittente costituita da 1 mese di
trattamento e 2 o 3 mesi di pausa.
Utilizzando folato nella forma di come metil-folato, si ha il vantaggio di
una biodisponibilità maggiore.
Inoltre:
1. è meno dipendente da variabilità interindividuale rispetto all’acido folico,
2. supera il problema del mascheramento di una carenza sub-clinica di vitamina
B12, (possibile con l’ac. folico che, essendo metabolizzato direttamente da
diidrofolato a tetraidrofolato, “by-passa” la tappa di conversione del 5-MTHF a
tetraidrofolato che richiede vitamina B12).
3. previene l’accumulo della forma di ac. folico pteroilmonoglutamato che
potrebbe svolgere effetti avversi su alcuni metabolismi in cui l’acido folico è
coinvolto.
4. favorisce la produzione di ossido nitrico, che ha effetto vasodilatatore e
antiaggregante piastrinico, e riduce quella del superossido, con le
conseguenze correlate allo stress ossidativo.
48. Trattamento dell’tHHcy
Manifestazioni
di
patologia vascolare
Popolazione a rischio
per patologia
cardiovascolare
Adulti con età > 50 anni e
popolazione a rischio per deficit
vitaminici
Dosaggio omocisteina plasmatica (Acido Folico - B2- B6 - B12)
10μmol/L > 10μmol/L
> 12 μmol/L
Metilfolato + B12 + B6 + B2 + Zinco*
< 10 μmol/L
Rivalutare
ogni 6 mesi
Non responders
Valutazione
specialistica
Prevenzione
> 10 μmol/L
Modificata da Hussam Elmouzi Clinical pathologist Alborg Laborator
Rivalutare Il
dosaggio
Ripetere il dosaggio dopo 4-6 mesi * Può agire come
antagonista del
recettore per il
glutammato
Vit B9 1-5 mg, Vit B12 100-600μg
Vit B6 6-25mg, Vit B2 7mg, Ossido di Zn 10mg
49. Conclusioni*
La tHHcy è più frequentemente causata da:
Malattie genetiche legate al metabolismo Hcy, folati e B12 (MTHFR, CBS, MT..)
Carenza acquisita di cofattori (vitamine B) ,
Stile di vita
Aumentata richiesta di vitamine, alcuni farmaci o malattie (ad es. IRC).
Riduzioni del’ tHHcy sono state testate e documentate molto spesso con risultati positivi,
soprattutto se l'intervento è iniziato in una fase precoce della malattia.
HHcy lieve-moderata è un fattore di rischio per malattie cerebrovascolari e neurodegenerative
(tHHcy fino a 11 aa prima di diagnosi di demenza; raddoppia il rischio di sviluppare
demenza di Alzheimer** e malattie psichiatriche.
Le concentrazioni di Hcy superiori a 11,9 μmol/L sono state associate ad un rischio maggiore
di circa 3 volte di danno della sostanza bianca rispetto alle concentrazioni < a 8,6 μmol/L°
E’ stato suggerito un nesso causale tra HHcy e alcune patologie del SNC.
I risultati oggi disponibili da studi di trattamento nelle demenze (integrazione vit. B) sono
tuttavia ancora molto limitati e contraddittori per trarre una conclusione definitiva e sono
necessari studi più ampi e controllati.
Razionalizzando i risultati disponibili:
la prevenzione sembra più realizzabile del trattamento,
l'intervento precoce sembra essenziale per ottenere un effetto significativo,
pertanto, è consigliabile l'assunzione di vit. del gruppo B in persone anziane (soggetti a
rischio) non dementi.
*Rima Obeid, 2006; **Refsum et al., 2004. °Wright et al 2005
50. 1. Il livello di tHcy è considerato il miglior indicatore dello stato generale di
salute.
2. tHHcy è un fattore di rischio per molte malattie.
3. Senza dubbio, è raccomandabile il dosaggio di tHcy soprattutto nei
soggetti a rischio.
Più basso è il livello di tHcy, minore sarebbe il rischio di
sviluppare malattie cardiovascolari, ictus, malattie neurodegenerative …….
Take Home a Message
Con la riduzione di 5μmol/L di tHcy, si ridurrà il rischio di morte del :
49% per tutte le cause, 50% per malattia cardiovascolare, 26% da cancro.
Orthomolecular conference, 2005
Prevenire è sempre meglio che curare
Donne
tHHcy hanno maggior rischio di parti prematuri, aborti ricorrenti, figli con basso peso alla nascita.
tHHcy hanno maggior rischio di sviluppare preeclampsia
Integratori di ac. folico riducono i livelli di tHcy in gravidanza e riducono sostanzialmente il rischio di
malformazioni del SNC. 2004 Clinical Chemistry
Persone con tHHcy plasmatico quasi raddoppiano il rischio di AD e altre demenze.
L'aumento di 5 μmol/L tHcy ha aumentato il rischio di AD del 40%.
New England Journal of Medicine; 2002;346(7):466-468