dyslipidemias induced by drugs and pharmacological agents

1. Indicazioniterapeutichenelle
dislipidemie
indottedafarmaci
VINCENZO BACCI

2. Dislipidemie
indottedafarmaci:
patologietrattate

Trapianti cardiaci

Psicopatologie

Menopausa

Contraccezione

Ipertensione

HIV

3. Dislipidemia nei trapiantati
cardiaci: prevalenza

Dislipidemianel 6083%
deitrapiantaticardiaci
in
terapiaimmunosoppr
essiva

Si
possonoosservarea
umenti del LDL-C e
TG

4. Dislipidemia nei trapiantati
cardiaci: andamento nel
tempo

In uno studio su 100 pazienti studiati prima e 3
mesi dopo il trapianto sono state osservate le
seguenti variazioni (con successiva
stabilizzazione dei livelli) :

Colesterolo totale — da 168 a 234 mg/dL (4.4
to 6.1 mmol/L)

Colesterolo LDL — da 111 a 148 mg/dL (2.9
to 3.8 mmol/L)

Colesterolo HDL — da 34 a 47 mg/dL (0.9 to
1.2 mmol/L)

Trigliceridi
to 2.2 mmol/L)
— da 107 to 195 mg/dL (1.2

5. Dislipidemia nei trapiantati
cardiaci: cause

Fattoriresponsabili per la dislipidemia
post-trapianto:
 Corticosteroidi
 Ciclosporina
 Diabetemellito
 Insufficienzarenalepreesistenteoindotta
daciclosporina

6. Dislipidemia nei trapiantati
cardiaci - corticosteroidi

Insulino resistenza ->iperinsulinemia -> aumento sintesi
VLDL

Ridotta produzione di ACTH ->downregulation del recettore
LDL

Sospensione della terapia steroidea -> riduzione del 17%
del colesterolo totale

In 117 trapiantati cardiaci, 56% in terapia
immunosoppressiva senza steroidi, la colesterolemia media
era di 205 versus 267 mg/dL nei pazienti che ricevevano
steroidi [5.3 versus 6.9 mmol/L]).

Il beneficio netto reale della sospensione degli steroidi è
incerto. Infatti al calo del colesterolo LDL si associa in
parallelo una riduzione del colesterolo HDL.

7. Dislipidemia nei trapiantati
cardiaci - ciclosporina

Aumento dose-dipendente della colesterolemia e
Lp(a)

In uno studio su trapiantati renali la colesterolemia
era 30 - 36 mg/dL (0.77 to 0.92 mmol/L) più
elevata nei pazienti in terapia con ciclosporina
rispetto a quelli con prednisone/azatioprina.

La Ciclosporina è lipofilica e trasportata del nucleo
delle lipoproteine LDL e HDL. Una modifica delle
LDL potrebbe ridurne il catabolismo.

L’effetto del FK506 (tacrolimus) sul metabolismo
lipidico è simile ma meno pronunciato.

8. Dislipidemia nei trapiantati
cardiaci: terapia

Terapia aggressiva


Prevenzione dell’arteriosclerosi nei vasi nativi
extracardiaci
Rallentamento della vasculopatia cardiaca

Nei trapiantati per cardiopatia ischemica è
frequente la presenza di vasculopatia cerebrale e
periferica

Le linee terapeutiche sono quelle tradizionali
(dietoterapia, attività fisica, controllo del diabete) e
farmaci. Vanno però considerate le interazioni con
gli immunosoppressori

9. Dislipidemia negli
psicopatici

Alcunidegliantipsicoticiatipici,
in particolareclozapina and
olanzapina,
sonostatiassociati a aumento
del peso, obesità,
ipertrigliceridemia,
ediabetemellito. I
meccanismi non
sonoancorachiari

10. Dislipidemia negli
schizofrenici

Alcuni studi hanno mostrato che passare da
farmaci ad alto rischio metabolico (come
olanzapina, quetiapina, risperidone) ad altri
a basso rischio (aripiprazolo o ziprasidone)
spesso si associa a perdita di peso e
miglioramento del quadro lipidico.

Importatnte un monitoraggio attento per
possibile scompenso dei sintomi
schizofrenici.

Di solito una graduale embricatura dei due
farmaci protegge da scompensi clinici.
Clozapina: Henderson DC J Clin Psychiatry. 2001;62 e Am J Psychiatry.
2000;157(6):975..
Olanzapina: Osser DN, et al J Clin Psychiatry. 1999;60(11):767.

11. Dislipidemia da
estroprogestinici

La somministrazioneorale di estrogeni ha un
effettobeneficosulquadrolipidico

Uno studio controllatorandomizzato con Premarin
0.625 mostravaquestevariazioni:

* LDL : riduzione del 15%

* HDL aumento del 16 %

* Trigliceridiaumento del 24%

*Lp(a) riduzione del 20%

Questieffettisonoindipendentidall’età

12. Dislipidemia da estroprogestinici
estrogeni – via di
somministrazione

L’estradiolo per via orale (1
mg/die) ha un effetto sui
lipidimaggioreche per via
transdermica.

La differenzaèdovutaall’effetto
del primo passaggioepatico per
la via orale.

Tuttavia in uno studio a
lungoterminesidimostrava un
effetto di riduzionedell’LDL dosedipendentedaterapiaestrogenica
transdermica dopo due anni

13. Dislipidemia da estroprogestinici
estrogeni – via di
somministrazione.

Gli estrogeni
aumentano i trigliceridi
del 24 – 29%

Gli estrogeni per via
transdermica non
modificano i trigliceridi.

14. Dislipidemia da
estroprogestinici genetica

Polimorfismi del gene ER-alpha possono
modulare l’aumento dell’HDL da estrogeni

Su 309 donne postmenopausa con
coronaropatia nell’ EstrogenReplacement
and Atherosclerosis trial (ERA) quelle con
genotipo IVS1-401 C/C mostravano un
aumento dell’ HDL da estrogeni maggiore
delle altre (13.1 versus 6.0 mg/dL [0.34
versus 0.16 mmol/L], p = 0.04).

Non è ancora chiaro il significato clinico di
queste associazioni

15. Dislipidemia da
estroprogestinici– donne
dislipidemiche

Studio su 58 donne con colesterolo basale 305 mg/dL [7.9 mmol/L]
randomizzate a estrogeni coniugati 1.25 mg (dose elevata) con MAP 5
mg/die o simvastatina (10 mg/die) in a crossover con 8 settimane di washout. Nella terapia ormonale si osservava:

* una riduzione del colesterolo più modesta — 14 vs 26% con
simvastatina

* Una riduzione del colesterolo LDL più modesta — 24 versus 36%

* Una riduzione del colesterolo HDL simile— 7%

* Una riduzione del Lp(a) — 27% (invariato con simvastatina)

* Un aumento dei trigliceridi— 29 versus 14% con simvastatina

Risultati simili in un trial con pravastatina

16. Dislipidemia da
estroprogestinici ciclici

Donne dislipidemiche in
terapiacombinataciclicapossonoaveresig
nificativefluttuazionideilipidi a
secondadellafase del ciclo

L’eventualeterapia con
statineandràvalutatasulla base
deilivellipeggioriemonitorizzata con
prelievieseguitisemprenellastessafase

17. Dislipidemia da
progestinici

I progestiniciriducono il rischio di carcinoma
endometriale

Attenuano I beneficidegliestrogeni sui lipidi

Il MPA elevonorgestrelriduconol’HDL dell’8 -18 %

La combinazione con estrogenirisulta in un
effettonettosull’HDLancorapositivo

La riduzionedell’LDLdaestrogenisimantieneanche in
presenza di progestinico.

La somministrazioneciclicao continua non
modifical’effetto sui lipidi

18. Dislipidemia da
estroprogestinici– tipo di
progestinico

MPA riducel’HDL molto meno del levonorgestrel, mentreil
progesterone micronizzatoorale non ha effettisignificativi

Postmenopausal Estrogen/Progestin Interventions (PEPI) Trial
: 875 donnerandomizzate a estrogeniconiugati (0.625 mg/day)
associatiomeno a alone or with cyclic or continuous MPA o
progesterone micronizzato (200 mg/die per 12giorni al mese).


4.1 mg/dL (0.11 mmol/L) con estrogenie progesterone
micronizzato


HDL aumentato di 5.6 mg/dL (0.14 mmol/L) con estrogeni
1.2 to 1.6 mg/dL (0.03 to 0.04 mmol/L) con MAP.
Gliestrogeniriducevano la Lp(a) del 17-23%.

19. Dislipidemia e
contraccettivi
 Con
i
contraccettivi in
genere si osserva
un lieve aumento
dei trigliceridi e
variabilità del
colesterolo

20. Dislipidemia e
contraccettivi

La componente estrogenica aumenta HDL e trigliceridi e
riduce l’LDL

la componente progestinica (in particolare norgestrel and
levonorgestrel)) riduce l’HDL e aumenta l’LDL

Contraccettivi con noretindrone a basso dosaggio riducono l’LDL
e aumentano l’HDL per il loro effetto prevalentemente estrogenico
e basso effetto androgenico

Il desogestrel, tende ad aumentare l’HDL e ridurre l’LDL. ( metaanalisi di 18 studi: HDL aumentato di 5.8 mg/dL (0.2 mmol/L) e
LDL ridotto di 4.5 mg/dL (0.1 mmol/L).

21. Dislipidemia negli ipertesi

Popolazione
particolarmente a
rischio per eventi
coronarici e
cerebrovascolari

Background genetico
favorevole alla
combinazione
ipertensione/dislipide
mia

22. Dislipidemia negli ipertesi
LDL
Tiazidici
+ 5-10%
12.5 mg
Betabloccanti
> 50 mg
-
HDL
+ 5%
-
-
-
-10%
Non selettivi o
beta1selettivi
Alfa/beta
simpatomimetici
TG
+ 20-40%
-
-
Beta alfa1
minore
Alfa bloccanti
- 3-5%
+
- 3-4%
Ace inibitori
Protezione
tiazidici
-
Protezione
tiazidici
Ca antagonisti
-
-
-

23. Dislipidemia negli ipertesi

HHS (Studio Helsinki)


Terapia tiazidico/betabloccante


Popolazione maschile ipertesa dislipidemica
Riduzione del 50% degli eventi coronarici
Studio UCSD

Sinvastatina o pravastatina

Riduzione della pressione di 2.2 / 2.4 mm Hg

24. Dislipidemia
negli HIV - positivi

25. Dislipidemia
negli HIV - positivi















SUMMARY AND RECOMMENDATIONS
Dyslipidemia is common in HIV-infected patients who are receiving
antiretroviral
therapy. It may be seen as an isolated finding or as part of the HIV-associated
lipodystrophy syndrome of fat redistribution, insulin resistance, and
hyperlipidemia. (See 'Introduction' above.).
We suggest that HIV-infected adults be evaluated and treated for dyslipidemia
in a
similar fashion as in any HIV-seronegative patient with comprehensive
attention to
underlying cardiac risk factors (Grade 2C). (See 'Assessing cardiovascular
risk
factors' above.)
Cardiac risk factor assessment should be considered when designing an initial
ART
regimen in the patient with cardiac risk factors. (See 'Role of antiretroviral
therapy' above.)
Definitions for dyslipidemia, as defined by the National Cholesterol Education
Program (NCEP) guidelines should be utilized to guide management of HIVinfected
patients, pending further data. (See 'Risk stratification and target goals'
above.)

26. Dislipidemia
negli HIV - positivi

La dislipidemiaècomunenegli HIV-positivi in terapia
anti retrovirale (ART)

Puòessereunapatologiaisolatao parte
dellalipodistrofia HIV – correlata
(ridistribuzionedell’adipe, insulinoresistenza,
dislipidemia).

Prima di iniziarel’ARTèindicatouno screening per
dislipidemiachevaripetutodopo 3-6 mesi

27. Dislipidemia
negli HIV – positivi: quadri clinici.

Lipoatrofia: atrofia del grasso sottocutaneo nella faccia,
arti, addome e/o glutei. Il fattore principale sembra
essere l’esposizione ad alcuni analoghi nukleosidici che
inibiscono la DNA polimerasi gamma mitocondriale

Lipoipertrofia: accumulo di grasso nell’addome, area
cervico-dorsale o mammelle. I fattori di rischio sono l’età
avanzata, sesso femminile e durata della terapia ART.

Insulinoresistenza; fattori di rischio sono massa grassa,
sesso, etnicità familiarità e terapia con inibitori delle
proteasi

Dislipidemia: la prevalenza varia a seconda del tipo di
HAART, stato nutrizionle, stadio della malattia HIV e
fattori genetici individuali

28. Dislipidemia
negli HIV – positivi: valutazione






Valutazione e monitoraggio dei pazienti sottoposti a terapia
antiretrovirale:
BMI iniziale e misurazione del peso annuale
Vita/fianchi circonferenze coscia/braccio
Glicemia iniziale, a 6 mesi e annualmente
Quadro lipidico iniziale a 6 mesi e annualmente
In caso di patologia (diabete, dislipidemia):
 Controlli più frequenti
 Terapia secondo I protocolli standard considerando le
interazioni farmacologiche.

29. Dislipidemia
negli HIV - positivi

Gli inibitori delle proteasi peggiorano il profilo
lipidico, gli inibitori non- nucleosidicidella
trascriptasi inversa lo migliorano

La ART vaistituita in pazienti HIV- positivi ad alto
rischiocardiovascolare per qualsiasilivello di CD4

La prima sceltavaaifarmaci con un miglioreprofilo
di modificadeilipidi, quali, atazanavirodarunavir

30. Dislipidemia
negli HIV - positivi

Alcunidatidai trials D:A:D e SMART
suggerisconounaassociazionetral’uso di abacavire
il rischio di infarto

In pazientimaitrattatie non farmacoresistenti con
fattori di rischiocardiovascolare la
combinazionetenofovir/emtricitabineèdapreferire

31. Dislipidemia
negli HIV - positivi

In HIV – positivigiàtrattati, il passaggioda un
regime con lopinaviraduno con atazanavirmigliora
il quadrolipidicomantenendo la soppressionevirale.

Questa " strategia switch” può dare buonirisultati

Tuttavia in HIVpositividislipidemiciunastatinaèspessonecessaria

32. Dislipidemia
negli HIV - positivi

Tutte le statinesonometabolizzatadalcitocromo
P450 3A4 (CYP3A4)

Tuttigliinibitoridelleproteasiinibisconol’attività del
CYP3A4.

Una co-somministrazione di statina/
inibitoredelleproteasipuòaumentareilivellidellastatin
aeisuoieffettitossici

33. Dislipidemia negli HIV – positivi
terapia con inibitori delle proteasi
statina
Metabol da
CYP3A4
Livelli
plasmatici
efficacia
note
lovastatina
+++
+++
++
controindicata
simvastatina
+++
+++
+++
controindicata
atorvastatina +
±
++++
Prima scelta
pravastatina
-
invar
++
Seconda scelta
rosuvastatin
a
-
invar
+++++
Dati limitati
fluvastatina
-
invar
+
Dati limitati

34. Dislipidemia negli HIV – positivi
terapia con NNRTI
statina
Metabol da
CYP3A4
Livelli
plasmatici
efficacia
note
Simvastatina +++
+ nevirapina
--
+++
Aumentare
dosaggio
Atorvastatin
a+
nevirapina
-
++++
Aumentare
dosaggio
Simvastatina +++
+ efavirenz
invar
+++
Atorvastatin +
a + efavirenz
invar
++++
+

35. Dislipidemia
negli HIV – altri farmaci

Fibrati


Metabolizzati da CYP4a – non modificato
Niacina



Probabilmente non interazioni
Pochi studi
Colestiramina


Controindicata per malassorbimento antivirali
Ezitimibe

Non interazioni con P450