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Quality in Pharma, Not only a
question of compliance
GBX Summit
Bio | innovation, 10th-11th February 2015, London
Slide	2	
§  Traditional Pharmaceutical development
Pharmaceutical cGMP for the 21th century
(FDA 2002, ICHQ8,9,10,11,12,...)
§  Enhanced Pharmaceutical Development (QbD)
To provide affordable high Quality Drugs
For Dr Reddy’s : Good Health can’t wait
Quality and compliance
Slide	3	
Statistics
Good Risk
Science Assessment
A life cycle approach
Quality (by Design, QbD)
Slide	4	
§  True optimum
§  Interaction
§  Variability
God don’t play Dice (Ian Stewart, Chaos theory)
DoE and multivariate analysis
Slide	5	
			
Pharmaceu2cal	
Industry	
	
Higher	Quality	but	
				Higher	costs	(30%)	
				Timelines	
				....	
			OctoPlus	
	
Same	higher	Quality		
				Lower	costs	
				Faster	
				....
slide6	
§  Classical DoE requires a certain number of
experiments.
§  OctoDesign allows to reduce highly the number of
experiments
OctoDesign
Slide	7	
Emulsification process
Par@cle	size	is	a	majot	CQA
Slide	8	
§  10 potential critical factors, N+1and 2 center
points, 13 experiments
0
2
4
6
8
10
12
0.1 1 10 100 1000
Volume	(%)
Particle	Size	(µm)
Particle	Size	Distribution	DoE3
Run	1
Run	2
Run	3
Run	4
Run	5
Run	6
Run	7
Run	8
Run	9
Run	10
Run	11
Run	12
Run	13
Run	# d	(0.1) d	(0.5) d	(0.9) Mode Span Symmetry
(µm) (µm) (µm) (µm) (-) (-)
1 11 33 65 40 1.62 0.85
2 37 84 149 105 1.34 0.79
3 26 98 209 138 1.88 0.75
4 9 32 72 46 1.94 0.76
5 21 49 95 60 1.51 0.83
6 20 75 153 105 1.76 0.74
7 15 37 77 46 1.69 0.84
8 14 38 83 46 1.84 0.85
9 16 45 87 52 1.57 0.89
10 21 74 153 105 1.78 2.01
11 23 54 98 60 1.39 0.93
12 25 57 103 69 1.38 0.82
13 27 58 103 69 1.33 0.84
Slide	9	
§  Analysis very sensitive, abnormal data
to be removed
Before statistical analysis
4 0 0,55 0,534884 0,5 0,5 0,5 0,5 0 0,102253 0,098136 0,073284 0,218035 0,122847 0,778551 0,778551 0,213718 0,704735 0,456456 0,841987 0,963819 0,975342 0,841987 0,963819 0,975342 0,691562 0,686916
5 0 0,625 0,953488 1 1 0 0,875 0,423469 0,222653 0,052782 0 0,140962 0,08392 0,84563 0,84563 0,251491 0,721448 0,824324 0,848118 0,971951 0,9945 0,848118 0,971951 0,9945 0,914901 0,913619
6 0 0,425 0,976744 0,970588 0 0 0,75 0,214286 0,129473 0,048523 0,226194 0 0 1 1 0,241551 0,628134 0,578078 0,711637 0,940279 0,833469 0,711637 0,940279 0,833469 0,947874 0,960818
7 1 0,15 0,488372 0,911765 1 0 0,75 0,704082 0,162912 0,103963 0,774926 0,137486 0,184128 0,273308 0,273308 0,709742 0,416435 0,426426 0,306335 0,158785 0,982708 0,306335 0,158785 0,982708 0,096286 0,082673
8 1 0,975 0,046512 0 1 0 1 0,918367 1 1 1 1 1 0 0 0,750497 0 0,959459 0 0 0 0 0 0 0,109803 0,096393
9 1 0 0,023256 0,235294 1 1 0,125 0,55102 0,4398 0,299758 0,258161 0,254703 0,185867 0,760036 0,760036 0,798211 0,203343 0,723724 0,306111 0,154797 0,619545 0,306111 0,154797 0,619545 0,174703 0,162271
10 1 1 0,488372 0,294118 0,5 0,5 0,75 0,520408 0,553471 0,251099 0,543254 0,44206 0,242852 0,709801 0,709801 0,902584 0,027855 0,629129 0,415594 0,077805 0,41991 0,415594 0,077805 0,41991 0,08574 0,071968
11 1 0,425 1 0,911765 0 1 0,125 0,316327 0 0 0,249002 0,037237 0,034978 0,604486 0,604486 0,968191 0,119777 0,56006 0,373449 0,149626 0,619477 0,373449 0,149626 0,619477 0,118114 0,104829
12 1 0,975 0,953488 0,588235 0 1 0,375 0,765306 0,089917 0,008757 0,170374 0,044839 0,018002 0,595887 0,595887 1 0,051532 0 0,353035 0,206705 0,872883 0,353035 0,206705 0,872883 0 0
Composition
Feed	rate	
(kg/h)
Inlet	
temp.	
(°C)
Outlet	
temp.	
(°C)
Process	
Gas	Flow	
(Kg/h)
Nozzle	
gas	Flow	
(Kg/h)
Particle	
sizea	
(D50)	
(um)
Residual	
moisture
b
	(%)
MeOH	
(ppm)
Chlorofor
m	(ppm)
Residual	
moisture
c
	(%)
MeOH	
(ppm)
Chlorofor
m	(ppm)
AmB	
recovery	
(%)
AmB	
content	
(mg/g)
AmB	
peak	
area	(%)
Impurity	
B	(%)
Sum	of	
all	
Impuritie
s	(%)
HSPC	
content	
(mg/g)
DSPG	
content	
(mg/g)
Choleste
rol	
content	
(mg/g)
HSPC	
recovery	
(%)
DSPG	
recovery	
(%)
Choleste
rol	
recovery	
(%)
Tocopher
ol	
content	
(mg/g)
Tocopher
ol	
recovery	
(%)
Composit
ion 0,272727273 0,035417 0,017442 0,001225 -9,3E-18 0,020833 0,010417 0,022747 0,022798 0,022487 0,050413 0,030825 0,035142 -0,06509 -0,06509 0,172424 -0,15634 -0,04767 -0,11593 -0,19878 -0,0571 -0,11593 -0,19878 -0,05578 -0,17524 -0,17782
Feed	rate	
(kg/h) 0,035416667 0,116515 0,034399 -0,01946 -0,04097 -0,0309 0,05651 0,001251 0,030998 0,02644 0,024489 0,035742 0,029931 -0,02241 -0,02241 0,040388 -0,05174 -0,02148 -0,02937 -0,03647 -0,04429 -0,02937 -0,03647 -0,04431 -0,02252 -0,02239
Inlet	
temp.	
(°C) 0,01744186 0,034399 0,177197 0,128477 -0,09302 -0,03682 0,027616 -0,06946 -0,07629 -0,07359 -0,06895 -0,06198 -0,05643 0,039519 0,039519 0,042715 -0,02888 -0,0638 0,015803 0,001643 0,051842 0,015803 0,001643 0,052945 -0,00386 -0,00272
Outlet	
temp.	
(°C) 0,00122549 -0,01946 0,128477 0,14603 -0,03574 -0,05464 0,02114 -0,05763 -0,07821 -0,07283 -0,06201 -0,06512 -0,05524 0,033024 0,033024 0,016315 -0,00057 -0,04158 0,024386 0,015974 0,068481 0,024386 0,015974 0,069455 0,005939 0,006707
Process	
Gas	Flow	
(Kg/h) -9,25186E-18 -0,04097 -0,09302 -0,03574 0,219697 -0,06597 0,03125 0,056583 0,038457 0,044501 0,012831 0,046987 0,050452 -0,05127 -0,05127 -0,02999 0,006674 0,057036 -0,00864 -0,00284 -0,00771 -0,00864 -0,00284 -0,0088 -0,01792 -0,01959
Nozzle	
gas	Flow	
(Kg/h) 0,020833333 -0,0309 -0,03682 -0,05464 -0,06597 0,202652 -0,125 0,019682 -0,01881 -0,02446 -0,03354 -0,02843 -0,03721 0,031254 0,031254 0,018552 0,002408 -0,01205 0,012515 -0,01061 0,007086 0,012515 -0,01061 0,007195 -0,02975 -0,03024
Particle	
sizea	
(D50)	
(um) 0,010416667 0,05651 0,027616 0,02114 0,03125 -0,125 0,107955 -0,00951 0,028855 0,027923 0,036434 0,033528 0,035857 -0,0287 -0,0287 0,009174 -0,02401 6,26E-05 -0,02392 -0,01568 -0,02366 -0,02392 -0,01568 -0,02366 0,005473 0,005685
Residual	
moisture
b
	(%) 0,022746599 0,001251 -0,06946 -0,05763 0,056583 0,019682 -0,00951 0,093405 0,038329 0,038655 0,042464 0,031407 0,034455 -0,04534 -0,04534 -0,00151 -0,00547 0,023653 -0,02408 -0,02466 -0,02776 -0,02408 -0,02466 -0,02862 -0,02894 -0,02957
MeOH	
(ppm) 0,022797941 0,030998 -0,07629 -0,07821 0,038457 -0,01881 0,028855 0,038329 0,083198 0,069234 0,067263 0,06499 0,060232 -0,03569 -0,03569 0,004023 -0,01708 0,042143 -0,03561 -0,03362 -0,06701 -0,03561 -0,03362 -0,06716 -0,00764 -0,00829
Chlorofor
m	(ppm) 0,022486682 0,02644 -0,07359 -0,07283 0,044501 -0,02446 0,027923 0,038655 0,069234 0,077749 0,064639 0,065082 0,064799 -0,04746 -0,04746 0,002819 -0,01992 0,038358 -0,03994 -0,03286 -0,06616 -0,03994 -0,03286 -0,06656 -0,01207 -0,01274
Residual	
moisture
c
	(%) 0,050413325 0,024489 -0,06895 -0,06201 0,012831 -0,03354 0,036434 0,042464 0,067263 0,064639 0,119277 0,055607 0,05705 -0,06077 -0,06077 0,020551 -0,0216 0,020246 -0,05856 -0,05895 -0,06723 -0,05856 -0,05895 -0,06768 -0,02139 -0,0222
MeOH	
(ppm) 0,030825136 0,035742 -0,06198 -0,06512 0,046987 -0,02843 0,033528 0,031407 0,06499 0,065082 0,055607 0,071154 0,062715 -0,04455 -0,04455 0,010255 -0,02697 0,034384 -0,03595 -0,03745 -0,06125 -0,03595 -0,03745 -0,06136 -0,02172 -0,02261
Chlorofor
m	(ppm) 0,035142408 0,029931 -0,05643 -0,05524 0,050452 -0,03721 0,035857 0,034455 0,060232 0,064799 0,05705 0,062715 0,069942 -0,05193 -0,05193 0,012115 -0,02895 0,031499 -0,04082 -0,04016 -0,05868 -0,04082 -0,04016 -0,05885 -0,02494 -0,02579
AmB	
recovery	
(%) -0,065091085 -0,02241 0,039519 0,033024 -0,05127 0,031254 -0,0287 -0,04534 -0,03569 -0,04746 -0,06077 -0,04455 -0,05193 0,07885 0,072279 -0,03301 0,041883 -0,00396 0,054912 0,061282 0,043985 0,054912 0,061282 0,044692 0,052484 0,053678
AmB	
content	
(mg/g) -0,065091085 -0,02241 0,039519 0,033024 -0,05127 0,031254 -0,0287 -0,04534 -0,03569 -0,04746 -0,06077 -0,04455 -0,05193 0,072279 0,07885 -0,03301 0,041883 -0,00396 0,054912 0,061282 0,043985 0,054912 0,061282 0,044692 0,052484 0,053678
AmB	
peak	
area	(%) 0,172423791 0,040388 0,042715 0,016315 -0,02999 0,018552 0,009174 -0,00151 0,004023 0,002819 0,020551 0,010255 0,012115 -0,03301 -0,03301 0,140215 -0,11539 -0,04736 -0,07756 -0,13557 -0,03555 -0,07756 -0,13557 -0,03458 -0,11727 -0,11873
Impurity	
B	(%) -0,156337047 -0,05174 -0,02888 -0,00057 0,006674 0,002408 -0,02401 -0,00547 -0,01708 -0,01992 -0,0216 -0,02697 -0,02895 0,041883 0,041883 -0,11539 0,128422 0,034814 0,07851 0,12622 0,050496 0,07851 0,12622 0,050051 0,11065 0,112022
Sum	of	
all	
Impuritie
s	(%) -0,047672673 -0,02148 -0,0638 -0,04158 0,057036 -0,01205 6,26E-05 0,023653 0,042143 0,038358 0,020246 0,034384 0,031499 -0,00396 -0,00396 -0,04736 0,034814 0,075194 0,014183 0,029693 -0,02775 0,014183 0,029693 -0,02796 0,036571 0,036235
HSPC	
content	
(mg/g) -0,11592779 -0,02937 0,015803 0,024386 -0,00864 0,012515 -0,02392 -0,02408 -0,03561 -0,03994 -0,05856 -0,03595 -0,04082 0,054912 0,054912 -0,07756 0,07851 0,014183 0,083749 0,100854 0,056482 0,07677 0,100854 0,056607 0,074322 0,075441
DSPG	
content	
(mg/g) -0,198780698 -0,03647 0,001643 0,015974 -0,00284 -0,01061 -0,01568 -0,02466 -0,03362 -0,03286 -0,05895 -0,03745 -0,04016 0,061282 0,061282 -0,13557 0,12622 0,029693 0,100854 0,177714 0,062552 0,100854 0,162905 0,061781 0,136344 0,13848
Choleste
rol	
content	
(mg/g) -0,057098486 -0,04429 0,051842 0,068481 -0,00771 0,007086 -0,02366 -0,02776 -0,06701 -0,06616 -0,06723 -0,06125 -0,05868 0,043985 0,043985 -0,03555 0,050496 -0,02775 0,056482 0,062552 0,092167 0,056482 0,062552 0,08498 0,031272 0,032113
HSPC	
recovery	
(%) -0,11592779 -0,02937 0,015803 0,024386 -0,00864 0,012515 -0,02392 -0,02408 -0,03561 -0,03994 -0,05856 -0,03595 -0,04082 0,054912 0,054912 -0,07756 0,07851 0,014183 0,07677 0,100854 0,056482 0,083749 0,100854 0,056607 0,074322 0,075441
DSPG	
recovery	
(%) -0,198780698 -0,03647 0,001643 0,015974 -0,00284 -0,01061 -0,01568 -0,02466 -0,03362 -0,03286 -0,05895 -0,03745 -0,04016 0,061282 0,061282 -0,13557 0,12622 0,029693 0,100854 0,162905 0,062552 0,100854 0,177714 0,061781 0,136344 0,13848
Choleste
rol	
recovery	
(%) -0,055782061 -0,04431 0,052945 0,069455 -0,0088 0,007195 -0,02366 -0,02862 -0,06716 -0,06656 -0,06768 -0,06136 -0,05885 0,044692 0,044692 -0,03458 0,050051 -0,02796 0,056607 0,061781 0,08498 0,056607 0,061781 0,093326 0,030539 0,031376
Tocopher
ol	
content	
(mg/g) -0,175236557 -0,02252 -0,00386 0,005939 -0,01792 -0,02975 0,005473 -0,02894 -0,00764 -0,01207 -0,02139 -0,02172 -0,02494 0,052484 0,052484 -0,11727 0,11065 0,036571 0,074322 0,136344 0,031272 0,074322 0,136344 0,030539 0,151506 0,140983
Tocopher
ol	
recovery	
(%) -0,177820678 -0,02239 -0,00272 0,006707 -0,01959 -0,03024 0,005685 -0,02957 -0,00829 -0,01274 -0,0222 -0,02261 -0,02579 0,053678 0,053678 -0,11873 0,112022 0,036235 0,075441 0,13848 0,032113 0,075441 0,13848 0,031376 0,140983 0,156158
Slide	10	
Simple 10-3-1 ANN
only two CPP highly critical
ANN to identify really critical CPP
slide11	
OctoDesign
slide12	
What we gained?
§  Sound knowledge of proces steps
Faster and better
Design-Expert® Software
Factor Coding: Actual
HDPC+DSPG content (%RLD)
Design Points
95% CI Bands
X1 = E: Feed temperature ( C)
X2 = F: Recirculation time (min)
Actual Factors
A: pH hydration buffer = 6.5
B: Hydration temp ( C) = 60
C: Hydration time (min) = 80
D: Stirring rate in hydration vessel (rpm) = 700
G: Homogenisation pressure (bar) = 800
H: Stirring rate in feed vessel (rpm) = 225
F- 40
F+ 140
E: Feed temperature ( C)
F: Recirculation time (min)
50 55 60 65 70
HDPC+DSPGcontent(%RLD)
90
95
100
105
110
Interaction
Design-Expert® Software
Factor Coding: Actual
Burst 1d
22.82
1.24
X1 = C: MeOH
X2 = J: Drug load
Actual Factors
A: PLGA = 0.07
B: Temp = 5
D: API = 0.055
E: API actual = 0.0508
F: Turrax = 15000
G: SiO2 = 1.45
H: Stirring = 2000
0.0065 0.0099 0.0133 0.0167 0.0201 0.0235
3.45
3.67
3.89
4.11
4.33
4.55
Burst 1d
C: MeOH
J:Drugload
0
10
20
slide13	
§  But some models are complex
•  And Bayesian networks were used
MeOH
EtOH
DCM Heptane
Free.API
IVR.1h
IVR.4h
Slide	14	
																																																											DoE	
	
	
	
	
	
	
	
	
																																																																																																						ANN	
	
	
	
																																			BN	
Improved	chance	to	find	an	useful	model
Slide	15	
§  A full DP process in a single DoE (17
experiments)
§  Multi-level models
F1 R1 F1 R1/F4 R2
F2 R2 F2
F3 F3
Emulsifica2on	Solubilisa2on	 Quenching	 Drying
Slide	16
Slide	17	
•  To 2-dimensions Monte Carlo (MCMC)
ü 1st D to study effect of uncertainty of the model
ü 2d D To study the effect of variation of process
parameters
Slide	18	
-1 1 1 -1 1 -1 -1 1 1 -1 -1 1 -1 1 1 -1 1 -1 -1 1 -1 1 1 -1 -1 1 1 -1 1 -1 -1 1 1 -1 -1 1 -1 1 1 -1 -1 1 1 -1 1 -1 -1 1 -1 1 1 -1 1 -1 -1 1 1 -1 -1 1 -1 1 1 -1 1 -1 -1 1 -1 1 1 -1 -1 1 1 -1 1 -1 -1 1 -1 1 1 -1 1 -1 -1 1 1 -1 -1 1 -1 1 1 -1 -1 1 1 -1 1 -1 -1 1 1 -1 -1 1 -1 1 1 -1 1 -1 -1 1 -1 1 1 -1 -1 1 1 -1 1 -1 -1 1
1 1 -1 -1 -1 -1 1 1 -1 -1 1 1 1 1 -1 -1 -1 -1 1 1 1 1 -1 -1 1 1 -1 -1 -1 -1 1 1 -1 -1 1 1 1 1 -1 -1 1 1 -1 -1 -1 -1 1 1 1 1 -1 -1 -1 -1 1 1 -1 -1 1 1 1 1 -1 -1 -1 -1 1 1 1 1 -1 -1 1 1 -1 -1 -1 -1 1 1 1 1 -1 -1 -1 -1 1 1 -1 -1 1 1 1 1 -1 -1 1 1 -1 -1 -1 -1 1 1 -1 -1 1 1 1 1 -1 -1 -1 -1 1 1 1 1 -1 -1 1 1 -1 -1 -1 -1 1 1
1 -1 -1 1 -1 1 1 -1 -1 1 1 -1 1 -1 -1 1 -1 1 1 -1 1 -1 -1 1 1 -1 -1 1 -1 1 1 -1 -1 1 1 -1 1 -1 -1 1 1 -1 -1 1 -1 1 1 -1 1 -1 -1 1 -1 1 1 -1 -1 1 1 -1 1 -1 -1 1 -1 1 1 -1 1 -1 -1 1 1 -1 -1 1 -1 1 1 -1 1 -1 -1 1 -1 1 1 -1 -1 1 1 -1 1 -1 -1 1 1 -1 -1 1 -1 1 1 -1 -1 1 1 -1 1 -1 -1 1 -1 1 1 -1 1 -1 -1 1 1 -1 -1 1 -1 1 1 -1
-1 -1 1 1 1 1 -1 -1 1 1 -1 -1 -1 -1 1 1 1 1 -1 -1 -1 -1 1 1 -1 -1 1 1 1 1 -1 -1 1 1 -1 -1 -1 -1 1 1 -1 -1 1 1 1 1 -1 -1 -1 -1 1 1 1 1 -1 -1 1 1 -1 -1 -1 -1 1 1 1 1 -1 -1 -1 -1 1 1 -1 -1 1 1 1 1 -1 -1 -1 -1 1 1 1 1 -1 -1 1 1 -1 -1 -1 -1 1 1 -1 -1 1 1 1 1 -1 -1 1 1 -1 -1 -1 -1 1 1 1 1 -1 -1 -1 -1 1 1 -1 -1 1 1 1 1 -1 -1
-1 1 1 -1 1 -1 -1 1 1 -1 -1 1 -1 1 1 -1 1 -1 -1 1 -1 1 1 -1 -1 1 1 -1 1 -1 -1 1 1 -1 -1 1 -1 1 1 -1 -1 1 1 -1 1 -1 -1 1 -1 1 1 -1 1 -1 -1 1 1 -1 -1 1 -1 1 1 -1 1 -1 -1 1 -1 1 1 -1 -1 1 1 -1 1 -1 -1 1 -1 1 1 -1 1 -1 -1 1 1 -1 -1 1 -1 1 1 -1 -1 1 1 -1 1 -1 -1 1 1 -1 -1 1 -1 1 1 -1 1 -1 -1 1 -1 1 1 -1 -1 1 1 -1 1 -1 -1 1
-1 -1 1 1 1 1 -1 -1 1 1 -1 -1 -1 -1 1 1 1 1 -1 -1 -1 -1 1 1 -1 -1 1 1 1 1 -1 -1 1 1 -1 -1 -1 -1 1 1 -1 -1 1 1 1 1 -1 -1 -1 -1 1 1 1 1 -1 -1 1 1 -1 -1 -1 -1 1 1 1 1 -1 -1 -1 -1 1 1 -1 -1 1 1 1 1 -1 -1 -1 -1 1 1 1 1 -1 -1 1 1 -1 -1 -1 -1 1 1 -1 -1 1 1 1 1 -1 -1 1 1 -1 -1 -1 -1 1 1 1 1 -1 -1 -1 -1 1 1 -1 -1 1 1 1 1 -1 -1
-1 1 1 -1 1 -1 -1 1 1 -1 -1 1 -1 1 1 -1 1 -1 -1 1 -1 1 1 -1 -1 1 1 -1 1 -1 -1 1 1 -1 -1 1 -1 1 1 -1 -1 1 1 -1 1 -1 -1 1 -1 1 1 -1 1 -1 -1 1 1 -1 -1 1 -1 1 1 -1 1 -1 -1 1 -1 1 1 -1 -1 1 1 -1 1 -1 -1 1 -1 1 1 -1 1 -1 -1 1 1 -1 -1 1 -1 1 1 -1 -1 1 1 -1 1 -1 -1 1 1 -1 -1 1 -1 1 1 -1 1 -1 -1 1 -1 1 1 -1 -1 1 1 -1 1 -1 -1 1
1 1 -1 -1 -1 -1 1 1 -1 -1 1 1 1 1 -1 -1 -1 -1 1 1 1 1 -1 -1 1 1 -1 -1 -1 -1 1 1 -1 -1 1 1 1 1 -1 -1 1 1 -1 -1 -1 -1 1 1 1 1 -1 -1 -1 -1 1 1 -1 -1 1 1 1 1 -1 -1 -1 -1 1 1 1 1 -1 -1 1 1 -1 -1 -1 -1 1 1 1 1 -1 -1 -1 -1 1 1 -1 -1 1 1 1 1 -1 -1 1 1 -1 -1 -1 -1 1 1 -1 -1 1 1 1 1 -1 -1 -1 -1 1 1 1 1 -1 -1 1 1 -1 -1 -1 -1 1 1
1 -1 -1 1 -1 1 1 -1 -1 1 1 -1 1 -1 -1 1 -1 1 1 -1 1 -1 -1 1 1 -1 -1 1 -1 1 1 -1 -1 1 1 -1 1 -1 -1 1 1 -1 -1 1 -1 1 1 -1 1 -1 -1 1 -1 1 1 -1 -1 1 1 -1 1 -1 -1 1 -1 1 1 -1 1 -1 -1 1 1 -1 -1 1 -1 1 1 -1 1 -1 -1 1 -1 1 1 -1 -1 1 1 -1 1 -1 -1 1 1 -1 -1 1 -1 1 1 -1 -1 1 1 -1 1 -1 -1 1 -1 1 1 -1 1 -1 -1 1 1 -1 -1 1 -1 1 1 -1
1 1 -1 -1 -1 -1 1 1 -1 -1 1 1 1 1 -1 -1 -1 -1 1 1 1 1 -1 -1 1 1 -1 -1 -1 -1 1 1 -1 -1 1 1 1 1 -1 -1 1 1 -1 -1 -1 -1 1 1 1 1 -1 -1 -1 -1 1 1 -1 -1 1 1 1 1 -1 -1 -1 -1 1 1 1 1 -1 -1 1 1 -1 -1 -1 -1 1 1 1 1 -1 -1 -1 -1 1 1 -1 -1 1 1 1 1 -1 -1 1 1 -1 -1 -1 -1 1 1 -1 -1 1 1 1 1 -1 -1 -1 -1 1 1 1 1 -1 -1 1 1 -1 -1 -1 -1 1 1
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-1 -1 1 1 1 1 -1 -1 1 1 -1 -1 -1 -1 1 1 1 1 -1 -1 -1 -1 1 1 -1 -1 1 1 1 1 -1 -1 1 1 -1 -1 -1 -1 1 1 -1 -1 1 1 1 1 -1 -1 -1 -1 1 1 1 1 -1 -1 1 1 -1 -1 -1 -1 1 1 1 1 -1 -1 -1 -1 1 1 -1 -1 1 1 1 1 -1 -1 -1 -1 1 1 1 1 -1 -1 1 1 -1 -1 -1 -1 1 1 -1 -1 1 1 1 1 -1 -1 1 1 -1 -1 -1 -1 1 1 1 1 -1 -1 -1 -1 1 1 -1 -1 1 1 1 1 -1 -1
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Octo Design
Hadamard	matrix	
	
H:	-1	and	+1	
H:	hortogonal	
H’H	=	n(I)	with	max	n,	min	VIF	
	
Self	genera2ng	object	
	
Entry	to	fractal	maths	and	Chaos	theory	
Design:	Hadamard	Matrix	
	
	
	
	
	
	
	
N+1	Experiments	
ü  Access	to	interac2ons	
ü  Higher	order	models
slide19	
§  Self generating objects
ü Starting point
ü Rules
ü Repeat
§  Hadamard
ü Starting point: -1 or +1
ü Rules: example: + - -
1 1 1 1 1 1 1 ....
-1 -1 -1 -1 -1 -1
-1 -1 -1 -1
From Hadamard matrix to Fractal math
slide20	
ü Starting point:
ü Rule: middle third: :
ü Repeat
Fractal mathematics
slide21	
§  Zn+1=Zn
2+c
§  Fractal objects
ü Infinite in finite space
ü No derivative
ü Strange objects for classical mathematics
ü Defined by Fractal dimension
•  Dimension = 0 Fractal dimension
Dimension = 1 No natural number
Dimension = 2
Dimension = 3 D = 1,26
Mandelbrot set
slide22	•  World is fractal We are fractal
slide23	
•  Scale = 10
•  Scale = 20
•  Slope = fractal Dimension
Fractal dimension: Box count
y	=	0.4071x	+	1.5616	
1.9	
1.95	
2	
2.05	
2.1	
2.15	
2.2	
2.25	
0.75	 0.85	 0.95	 1.05	 1.15	 1.25	 1.35	 1.45	 1.55	 1.65	
Log	count	
Log	scale
slide24	Addition of silicon oil
slide25	
Organisational change
CI	Team	
3	Black	Belts	
Line	managers	and	
Kaizen	team	
External	green	Belt	
cer2fica2on	
Scien2st,	opera2on,...	
Internal	Orange	Belt	cer2fica2on	
Gemba
Slide	26	
At	Octoplus	and	Dr	Reddy’s
Slide	27	
Model must be controlled
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BILS 2015 OctoPlus and Dr. Reddy's

  • 1. Quality in Pharma, Not only a question of compliance GBX Summit Bio | innovation, 10th-11th February 2015, London
  • 2. Slide 2 §  Traditional Pharmaceutical development Pharmaceutical cGMP for the 21th century (FDA 2002, ICHQ8,9,10,11,12,...) §  Enhanced Pharmaceutical Development (QbD) To provide affordable high Quality Drugs For Dr Reddy’s : Good Health can’t wait Quality and compliance
  • 3. Slide 3 Statistics Good Risk Science Assessment A life cycle approach Quality (by Design, QbD)
  • 4. Slide 4 §  True optimum §  Interaction §  Variability God don’t play Dice (Ian Stewart, Chaos theory) DoE and multivariate analysis
  • 6. slide6 §  Classical DoE requires a certain number of experiments. §  OctoDesign allows to reduce highly the number of experiments OctoDesign
  • 8. Slide 8 §  10 potential critical factors, N+1and 2 center points, 13 experiments 0 2 4 6 8 10 12 0.1 1 10 100 1000 Volume (%) Particle Size (µm) Particle Size Distribution DoE3 Run 1 Run 2 Run 3 Run 4 Run 5 Run 6 Run 7 Run 8 Run 9 Run 10 Run 11 Run 12 Run 13 Run # d (0.1) d (0.5) d (0.9) Mode Span Symmetry (µm) (µm) (µm) (µm) (-) (-) 1 11 33 65 40 1.62 0.85 2 37 84 149 105 1.34 0.79 3 26 98 209 138 1.88 0.75 4 9 32 72 46 1.94 0.76 5 21 49 95 60 1.51 0.83 6 20 75 153 105 1.76 0.74 7 15 37 77 46 1.69 0.84 8 14 38 83 46 1.84 0.85 9 16 45 87 52 1.57 0.89 10 21 74 153 105 1.78 2.01 11 23 54 98 60 1.39 0.93 12 25 57 103 69 1.38 0.82 13 27 58 103 69 1.33 0.84
  • 9. Slide 9 §  Analysis very sensitive, abnormal data to be removed Before statistical analysis 4 0 0,55 0,534884 0,5 0,5 0,5 0,5 0 0,102253 0,098136 0,073284 0,218035 0,122847 0,778551 0,778551 0,213718 0,704735 0,456456 0,841987 0,963819 0,975342 0,841987 0,963819 0,975342 0,691562 0,686916 5 0 0,625 0,953488 1 1 0 0,875 0,423469 0,222653 0,052782 0 0,140962 0,08392 0,84563 0,84563 0,251491 0,721448 0,824324 0,848118 0,971951 0,9945 0,848118 0,971951 0,9945 0,914901 0,913619 6 0 0,425 0,976744 0,970588 0 0 0,75 0,214286 0,129473 0,048523 0,226194 0 0 1 1 0,241551 0,628134 0,578078 0,711637 0,940279 0,833469 0,711637 0,940279 0,833469 0,947874 0,960818 7 1 0,15 0,488372 0,911765 1 0 0,75 0,704082 0,162912 0,103963 0,774926 0,137486 0,184128 0,273308 0,273308 0,709742 0,416435 0,426426 0,306335 0,158785 0,982708 0,306335 0,158785 0,982708 0,096286 0,082673 8 1 0,975 0,046512 0 1 0 1 0,918367 1 1 1 1 1 0 0 0,750497 0 0,959459 0 0 0 0 0 0 0,109803 0,096393 9 1 0 0,023256 0,235294 1 1 0,125 0,55102 0,4398 0,299758 0,258161 0,254703 0,185867 0,760036 0,760036 0,798211 0,203343 0,723724 0,306111 0,154797 0,619545 0,306111 0,154797 0,619545 0,174703 0,162271 10 1 1 0,488372 0,294118 0,5 0,5 0,75 0,520408 0,553471 0,251099 0,543254 0,44206 0,242852 0,709801 0,709801 0,902584 0,027855 0,629129 0,415594 0,077805 0,41991 0,415594 0,077805 0,41991 0,08574 0,071968 11 1 0,425 1 0,911765 0 1 0,125 0,316327 0 0 0,249002 0,037237 0,034978 0,604486 0,604486 0,968191 0,119777 0,56006 0,373449 0,149626 0,619477 0,373449 0,149626 0,619477 0,118114 0,104829 12 1 0,975 0,953488 0,588235 0 1 0,375 0,765306 0,089917 0,008757 0,170374 0,044839 0,018002 0,595887 0,595887 1 0,051532 0 0,353035 0,206705 0,872883 0,353035 0,206705 0,872883 0 0 Composition Feed rate (kg/h) Inlet temp. (°C) Outlet temp. (°C) Process Gas Flow (Kg/h) Nozzle gas Flow (Kg/h) Particle sizea (D50) (um) Residual moisture b (%) MeOH (ppm) Chlorofor m (ppm) Residual moisture c (%) MeOH (ppm) Chlorofor m (ppm) AmB recovery (%) AmB content (mg/g) AmB peak area (%) Impurity B (%) Sum of all Impuritie s (%) HSPC content (mg/g) DSPG content (mg/g) Choleste rol content (mg/g) HSPC recovery (%) DSPG recovery (%) Choleste rol recovery (%) Tocopher ol content (mg/g) Tocopher ol recovery (%) Composit ion 0,272727273 0,035417 0,017442 0,001225 -9,3E-18 0,020833 0,010417 0,022747 0,022798 0,022487 0,050413 0,030825 0,035142 -0,06509 -0,06509 0,172424 -0,15634 -0,04767 -0,11593 -0,19878 -0,0571 -0,11593 -0,19878 -0,05578 -0,17524 -0,17782 Feed rate (kg/h) 0,035416667 0,116515 0,034399 -0,01946 -0,04097 -0,0309 0,05651 0,001251 0,030998 0,02644 0,024489 0,035742 0,029931 -0,02241 -0,02241 0,040388 -0,05174 -0,02148 -0,02937 -0,03647 -0,04429 -0,02937 -0,03647 -0,04431 -0,02252 -0,02239 Inlet temp. (°C) 0,01744186 0,034399 0,177197 0,128477 -0,09302 -0,03682 0,027616 -0,06946 -0,07629 -0,07359 -0,06895 -0,06198 -0,05643 0,039519 0,039519 0,042715 -0,02888 -0,0638 0,015803 0,001643 0,051842 0,015803 0,001643 0,052945 -0,00386 -0,00272 Outlet temp. (°C) 0,00122549 -0,01946 0,128477 0,14603 -0,03574 -0,05464 0,02114 -0,05763 -0,07821 -0,07283 -0,06201 -0,06512 -0,05524 0,033024 0,033024 0,016315 -0,00057 -0,04158 0,024386 0,015974 0,068481 0,024386 0,015974 0,069455 0,005939 0,006707 Process Gas Flow (Kg/h) -9,25186E-18 -0,04097 -0,09302 -0,03574 0,219697 -0,06597 0,03125 0,056583 0,038457 0,044501 0,012831 0,046987 0,050452 -0,05127 -0,05127 -0,02999 0,006674 0,057036 -0,00864 -0,00284 -0,00771 -0,00864 -0,00284 -0,0088 -0,01792 -0,01959 Nozzle gas Flow (Kg/h) 0,020833333 -0,0309 -0,03682 -0,05464 -0,06597 0,202652 -0,125 0,019682 -0,01881 -0,02446 -0,03354 -0,02843 -0,03721 0,031254 0,031254 0,018552 0,002408 -0,01205 0,012515 -0,01061 0,007086 0,012515 -0,01061 0,007195 -0,02975 -0,03024 Particle sizea (D50) (um) 0,010416667 0,05651 0,027616 0,02114 0,03125 -0,125 0,107955 -0,00951 0,028855 0,027923 0,036434 0,033528 0,035857 -0,0287 -0,0287 0,009174 -0,02401 6,26E-05 -0,02392 -0,01568 -0,02366 -0,02392 -0,01568 -0,02366 0,005473 0,005685 Residual moisture b (%) 0,022746599 0,001251 -0,06946 -0,05763 0,056583 0,019682 -0,00951 0,093405 0,038329 0,038655 0,042464 0,031407 0,034455 -0,04534 -0,04534 -0,00151 -0,00547 0,023653 -0,02408 -0,02466 -0,02776 -0,02408 -0,02466 -0,02862 -0,02894 -0,02957 MeOH (ppm) 0,022797941 0,030998 -0,07629 -0,07821 0,038457 -0,01881 0,028855 0,038329 0,083198 0,069234 0,067263 0,06499 0,060232 -0,03569 -0,03569 0,004023 -0,01708 0,042143 -0,03561 -0,03362 -0,06701 -0,03561 -0,03362 -0,06716 -0,00764 -0,00829 Chlorofor m (ppm) 0,022486682 0,02644 -0,07359 -0,07283 0,044501 -0,02446 0,027923 0,038655 0,069234 0,077749 0,064639 0,065082 0,064799 -0,04746 -0,04746 0,002819 -0,01992 0,038358 -0,03994 -0,03286 -0,06616 -0,03994 -0,03286 -0,06656 -0,01207 -0,01274 Residual moisture c (%) 0,050413325 0,024489 -0,06895 -0,06201 0,012831 -0,03354 0,036434 0,042464 0,067263 0,064639 0,119277 0,055607 0,05705 -0,06077 -0,06077 0,020551 -0,0216 0,020246 -0,05856 -0,05895 -0,06723 -0,05856 -0,05895 -0,06768 -0,02139 -0,0222 MeOH (ppm) 0,030825136 0,035742 -0,06198 -0,06512 0,046987 -0,02843 0,033528 0,031407 0,06499 0,065082 0,055607 0,071154 0,062715 -0,04455 -0,04455 0,010255 -0,02697 0,034384 -0,03595 -0,03745 -0,06125 -0,03595 -0,03745 -0,06136 -0,02172 -0,02261 Chlorofor m (ppm) 0,035142408 0,029931 -0,05643 -0,05524 0,050452 -0,03721 0,035857 0,034455 0,060232 0,064799 0,05705 0,062715 0,069942 -0,05193 -0,05193 0,012115 -0,02895 0,031499 -0,04082 -0,04016 -0,05868 -0,04082 -0,04016 -0,05885 -0,02494 -0,02579 AmB recovery (%) -0,065091085 -0,02241 0,039519 0,033024 -0,05127 0,031254 -0,0287 -0,04534 -0,03569 -0,04746 -0,06077 -0,04455 -0,05193 0,07885 0,072279 -0,03301 0,041883 -0,00396 0,054912 0,061282 0,043985 0,054912 0,061282 0,044692 0,052484 0,053678 AmB content (mg/g) -0,065091085 -0,02241 0,039519 0,033024 -0,05127 0,031254 -0,0287 -0,04534 -0,03569 -0,04746 -0,06077 -0,04455 -0,05193 0,072279 0,07885 -0,03301 0,041883 -0,00396 0,054912 0,061282 0,043985 0,054912 0,061282 0,044692 0,052484 0,053678 AmB peak area (%) 0,172423791 0,040388 0,042715 0,016315 -0,02999 0,018552 0,009174 -0,00151 0,004023 0,002819 0,020551 0,010255 0,012115 -0,03301 -0,03301 0,140215 -0,11539 -0,04736 -0,07756 -0,13557 -0,03555 -0,07756 -0,13557 -0,03458 -0,11727 -0,11873 Impurity B (%) -0,156337047 -0,05174 -0,02888 -0,00057 0,006674 0,002408 -0,02401 -0,00547 -0,01708 -0,01992 -0,0216 -0,02697 -0,02895 0,041883 0,041883 -0,11539 0,128422 0,034814 0,07851 0,12622 0,050496 0,07851 0,12622 0,050051 0,11065 0,112022 Sum of all Impuritie s (%) -0,047672673 -0,02148 -0,0638 -0,04158 0,057036 -0,01205 6,26E-05 0,023653 0,042143 0,038358 0,020246 0,034384 0,031499 -0,00396 -0,00396 -0,04736 0,034814 0,075194 0,014183 0,029693 -0,02775 0,014183 0,029693 -0,02796 0,036571 0,036235 HSPC content (mg/g) -0,11592779 -0,02937 0,015803 0,024386 -0,00864 0,012515 -0,02392 -0,02408 -0,03561 -0,03994 -0,05856 -0,03595 -0,04082 0,054912 0,054912 -0,07756 0,07851 0,014183 0,083749 0,100854 0,056482 0,07677 0,100854 0,056607 0,074322 0,075441 DSPG content (mg/g) -0,198780698 -0,03647 0,001643 0,015974 -0,00284 -0,01061 -0,01568 -0,02466 -0,03362 -0,03286 -0,05895 -0,03745 -0,04016 0,061282 0,061282 -0,13557 0,12622 0,029693 0,100854 0,177714 0,062552 0,100854 0,162905 0,061781 0,136344 0,13848 Choleste rol content (mg/g) -0,057098486 -0,04429 0,051842 0,068481 -0,00771 0,007086 -0,02366 -0,02776 -0,06701 -0,06616 -0,06723 -0,06125 -0,05868 0,043985 0,043985 -0,03555 0,050496 -0,02775 0,056482 0,062552 0,092167 0,056482 0,062552 0,08498 0,031272 0,032113 HSPC recovery (%) -0,11592779 -0,02937 0,015803 0,024386 -0,00864 0,012515 -0,02392 -0,02408 -0,03561 -0,03994 -0,05856 -0,03595 -0,04082 0,054912 0,054912 -0,07756 0,07851 0,014183 0,07677 0,100854 0,056482 0,083749 0,100854 0,056607 0,074322 0,075441 DSPG recovery (%) -0,198780698 -0,03647 0,001643 0,015974 -0,00284 -0,01061 -0,01568 -0,02466 -0,03362 -0,03286 -0,05895 -0,03745 -0,04016 0,061282 0,061282 -0,13557 0,12622 0,029693 0,100854 0,162905 0,062552 0,100854 0,177714 0,061781 0,136344 0,13848 Choleste rol recovery (%) -0,055782061 -0,04431 0,052945 0,069455 -0,0088 0,007195 -0,02366 -0,02862 -0,06716 -0,06656 -0,06768 -0,06136 -0,05885 0,044692 0,044692 -0,03458 0,050051 -0,02796 0,056607 0,061781 0,08498 0,056607 0,061781 0,093326 0,030539 0,031376 Tocopher ol content (mg/g) -0,175236557 -0,02252 -0,00386 0,005939 -0,01792 -0,02975 0,005473 -0,02894 -0,00764 -0,01207 -0,02139 -0,02172 -0,02494 0,052484 0,052484 -0,11727 0,11065 0,036571 0,074322 0,136344 0,031272 0,074322 0,136344 0,030539 0,151506 0,140983 Tocopher ol recovery (%) -0,177820678 -0,02239 -0,00272 0,006707 -0,01959 -0,03024 0,005685 -0,02957 -0,00829 -0,01274 -0,0222 -0,02261 -0,02579 0,053678 0,053678 -0,11873 0,112022 0,036235 0,075441 0,13848 0,032113 0,075441 0,13848 0,031376 0,140983 0,156158
  • 10. Slide 10 Simple 10-3-1 ANN only two CPP highly critical ANN to identify really critical CPP
  • 12. slide12 What we gained? §  Sound knowledge of proces steps Faster and better Design-Expert® Software Factor Coding: Actual HDPC+DSPG content (%RLD) Design Points 95% CI Bands X1 = E: Feed temperature ( C) X2 = F: Recirculation time (min) Actual Factors A: pH hydration buffer = 6.5 B: Hydration temp ( C) = 60 C: Hydration time (min) = 80 D: Stirring rate in hydration vessel (rpm) = 700 G: Homogenisation pressure (bar) = 800 H: Stirring rate in feed vessel (rpm) = 225 F- 40 F+ 140 E: Feed temperature ( C) F: Recirculation time (min) 50 55 60 65 70 HDPC+DSPGcontent(%RLD) 90 95 100 105 110 Interaction Design-Expert® Software Factor Coding: Actual Burst 1d 22.82 1.24 X1 = C: MeOH X2 = J: Drug load Actual Factors A: PLGA = 0.07 B: Temp = 5 D: API = 0.055 E: API actual = 0.0508 F: Turrax = 15000 G: SiO2 = 1.45 H: Stirring = 2000 0.0065 0.0099 0.0133 0.0167 0.0201 0.0235 3.45 3.67 3.89 4.11 4.33 4.55 Burst 1d C: MeOH J:Drugload 0 10 20
  • 13. slide13 §  But some models are complex •  And Bayesian networks were used MeOH EtOH DCM Heptane Free.API IVR.1h IVR.4h
  • 15. Slide 15 §  A full DP process in a single DoE (17 experiments) §  Multi-level models F1 R1 F1 R1/F4 R2 F2 R2 F2 F3 F3 Emulsifica2on Solubilisa2on Quenching Drying
  • 17. Slide 17 •  To 2-dimensions Monte Carlo (MCMC) ü 1st D to study effect of uncertainty of the model ü 2d D To study the effect of variation of process parameters
  • 18. 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1 -1 -1 1 Octo Design Hadamard matrix H: -1 and +1 H: hortogonal H’H = n(I) with max n, min VIF Self genera2ng object Entry to fractal maths and Chaos theory Design: Hadamard Matrix N+1 Experiments ü  Access to interac2ons ü  Higher order models
  • 19. slide19 §  Self generating objects ü Starting point ü Rules ü Repeat §  Hadamard ü Starting point: -1 or +1 ü Rules: example: + - - 1 1 1 1 1 1 1 .... -1 -1 -1 -1 -1 -1 -1 -1 -1 -1 From Hadamard matrix to Fractal math
  • 20. slide20 ü Starting point: ü Rule: middle third: : ü Repeat Fractal mathematics
  • 21. slide21 §  Zn+1=Zn 2+c §  Fractal objects ü Infinite in finite space ü No derivative ü Strange objects for classical mathematics ü Defined by Fractal dimension •  Dimension = 0 Fractal dimension Dimension = 1 No natural number Dimension = 2 Dimension = 3 D = 1,26 Mandelbrot set
  • 22. slide22 •  World is fractal We are fractal
  • 23. slide23 •  Scale = 10 •  Scale = 20 •  Slope = fractal Dimension Fractal dimension: Box count y = 0.4071x + 1.5616 1.9 1.95 2 2.05 2.1 2.15 2.2 2.25 0.75 0.85 0.95 1.05 1.15 1.25 1.35 1.45 1.55 1.65 Log count Log scale
  • 27. Slide 27 Model must be controlled + 27