Le slide presentate dal Dott. Longobardi al Convegno di Cona del 5 dicembre 2014 dedicato a "Radioterapia e medicina iperbarica: radiosensibilità e gestione della tossicità"

1. Pasquale Longobardi
Centro Iperbarico Ravenna
Centro Cura Ferite Difficili Ravenna
Ricercatore affiliato Istituto Scienze della Vita - Scuola Superiore S. Anna (Pisa)
segreteria@iperbaricoravenna.it
Il medico iperbarico: ipossia/iperossia e attività mitocondriale

2. P. Longobardi
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Hyperbaric & Diving Medicine
S.Anna School Adv Studies, Pisa (I)
camera iperbarica
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REQUISITI
1
Funzionalmente collegato con Università, Ospedale, Sanità Militare
2
Almeno un medico “esperto” in medicina iperbarica (livello 3 ECHM)
3
Abilitato a trattare anche pazienti critici
4
Almeno una camera iperbarica multiposto
5
Rispetto European Code of Good Practice for Hyperbaric Oxygen Therapy

3. P. Longobardi
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Hyperbaric & Diving Medicine
S.Anna School Adv Studies, Pisa (I)
Potenziale del trasporto elettroni
Energia di Gibbs (ΔG°) che può essere utilizzata per il lavoro.
°std: è correlata alla temperatura (25°C), al pH (>6,5), alla pressione atmosferica (1 ATA) e alla quantità di reagente
(ADP, ATP, P, Mg - ppO2: 50 μM = 40 mmHg)
E’ (volt)
ΔG° (kJ/mol per mole di O2)
NEG
POS
Energia deve essere liberata per aumentare l’entropia
In ipossia l’NADH non può essere riossidato a NAD+
Ossigeno accettore di elettroni

4. P. Longobardi
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Hyperbaric & Diving Medicine
S.Anna School Adv Studies, Pisa (I)
Latent period months - years
Ossigeno Terapia Iperbarica (OTI) e Radioterapia
manifestazione danno tessutale
radioterapia
OTI
periodo latente
P. Sminia
OTI radio sensibilizzante
OTI per la profilassi
OTI nel danno tardivo

5. P. Longobardi
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Hyperbaric & Diving Medicine
S.Anna School Adv Studies, Pisa (I)
Ossigeno come radio sensibilizzante
meccanismi diretti: danno al DNA
meccanismi indiretti: alterata espressione genetica, proteinomica, selezione clonale
L’ipotesi della fissazione (lesione permanente) del danno da RLO spiega parzialmente l’effetto dell’ossigeno.
Sono da considerare i meccanismi riparativi

6. 6 di 18 P. Longobardi
Hyperbaric & Diving Medicine
S.Anna School Adv Studies,
Pisa (I) Vaupel, 2004.
Ipossia cronica da vascolarizzazione
caotica del tumore
sottocute Muscolo scheletrico

7. P. Longobardi
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Hyperbaric & Diving Medicine
S.Anna School Adv Studies, Pisa (I)
Effetto ossigeno e radioterapia
Laddove i nuclei di cellule ipossiche non si re-ossigenano velocemente ed efficientemente, il tumore non risponde bene alla radioterapia.
Dose tecnica x guarigione 100% tumori ossigenati
24 45
Dose tecnica x guarigione 100% tumori ipossici
55 104
La presenza di un piccolo numero di cellule ipossiche (radioresistenti) fa la differenza tra successo e insuccesso nella terapia del tumore.
Esse rappresentano un focus per la ricrescita del tumore.

8. P. Longobardi
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Hyperbaric & Diving Medicine
S.Anna School Adv Studies, Pisa (I)
Radioterapia dopo OTI:
nuovo approccio?
Wells, Proceedings 6th ICHM, 1977
Glioma (consenso);
altri tumori?
Radioterapia durante OTI
Radioterapia dopo OTI

9. P. Longobardi
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Hyperbaric & Diving Medicine
S.Anna School Adv Studies, Pisa (I)
(Kinoshita et al., 2000)
Tempo di eliminazione (wash-out) ossigeno iperbarico
modello murino di tumore cerebrale (RMN)
tumore (OTI) n=6
tumore (controllo) n=5
muscolo (OTI) n=6
90 min
Tempo dopo OTI
% variazione del segnale
ossigeno
aria

10. P. Longobardi
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Hyperbaric & Diving Medicine
S.Anna School Adv Studies, Pisa (I)
L’ossigeno riduce la resistenza alla radioterapia (radiosensibilità relativa)
Assegnando 1 alla radiosensibilità in condizioni anossiche, sperimentalmente essa diventa 3 migliorando l’ossigenazione
Hall, 1994; Rampling, 1994
3 mmHg

11. P. Longobardi
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Hyperbaric & Diving Medicine
S.Anna School Adv Studies, Pisa (I)
Radiosensibilità relativa
La massima variazione nella radiosensibilità si realizza quando la concentrazione di ossigeno passa da 0 a 30 mmHg.
pressione parziale dell’ossigeno
L’ossigeno riduce la resistenza alla radioterapia (radiosensibilità relativa)

12. P. Longobardi
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Hyperbaric & Diving Medicine
S.Anna School Adv Studies, Pisa (I)
Oxygen Enhancement Ratio (OER)
Dose radiazioni [Gy]
% cellule sopravvisssute
È necessaria una dose di radiazioni di ~ 3 volte maggiore per uccidere le cellule ipossiche rispetto a quelle ben ossigenate

13. P. Longobardi
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Hyperbaric & Diving Medicine
S.Anna School Adv Studies, Pisa (I)
•Revisione sistematica (10.108 pazienti in 86 studi randomizzati)
•Tumori: testa collo, cervice utero, vescica, SNC, polmone
•Diversi metodi per correggere l‘ipossia (sensibilizzanti cellule ipossiche; OTI; ossigeno normobarico / carbogeno; OTI + sensibilizzanti cellule ipossiche)
E’ utile correggere l’ipossia?

14. P. Longobardi
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Hyperbaric & Diving Medicine
S.Anna School Adv Studies, Pisa (I)
Overgaard, J. J Clin Oncol; 25:4066-4074, 2007
Correzione loco regionale della ipossia

15. P. Longobardi
15 di 18
Hyperbaric & Diving Medicine
S.Anna School Adv Studies, Pisa (I)
correzione della ipossia: sopravvivenza
Overgaard, J. J Clin Oncol; 25:4066-4074, 2007

16. P. Longobardi
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Hyperbaric & Diving Medicine
S.Anna School Adv Studies, Pisa (I)
Ipossia moderata / iperossia aumentano RLO >> espressione scavenger RLO >> riduzione del livello RLO:
la catena 1α dell’HIF forma un dimero con la catena 1β e inizia la trascrizione proteica
scavenger RLO > RLO
OTI profilassi / riparazione danno
Hypoxia Induced Factor (HIF): cellula non tumorale / tumorale in ipossia (ppO2 > 10 mmHg) / iperossia

17. 17 di 18 P. Longobardi
Hyperbaric & Diving Medicine
S.Anna School Adv Studies,
Pisa (I)
vasogenesi
midollo spinale
sangue
OTI (NO, HIF)
VEGF, SDF-1
mobilizzazione
cellule staminali

18. P. Longobardi
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Hyperbaric & Diving Medicine
S.Anna School Adv Studies, Pisa (I)
ubiquitinazione
La cellula tumorale ha alti livelli di RLO che l’espressione degli scavengers non riesce a compensare.
La proteina Von Happel Lindau (VHL) blocca la catena 1α dell’HIF che è degradata
degradazione nel proteosoma
Hypoxia Induced Factor (HIF) cellula tumorale anossica (ppO2 < 10 mmHg): stress ossidativo
RLO >> scavenger RLO
Nella cellula tumorale anossica (ppO2 < 10 mmHg), l’ossigeno iperbarico crea un sovraccarico di stress ossidativo che favorisce la distruzione della catena 1α dell’HIF

19. P. Longobardi
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Hyperbaric & Diving Medicine
S.Anna School Adv Studies, Pisa (I)
Messaggio
C’è consenso:
•Le cellule tumorali ipossiche (ppO2 < 10 mmHg) sono resistenti alle radiazioni.
•L’ossigeno è un potente radio sensibilizzante.
•L’OTI è appropriato nella profilassi/ terapia radiolesioni
Controverso (da confermare)
•La ossigenazione migliora la risposta alla radioterapia. L’OTI pare essere la tecnica più efficace per la ossigenazione.
•I tumori cerebrali hanno una risposta migliore quando l’OTI è somministrato prima della radioterapia. Questa strategia deve essere meglio verificata, anche su altri tumori.
•L’associazione OTI e chemioterapia appare sinergica. E’ da verificare l’associazione OTI con radio-chemioterapia.

20. P. Longobardi
20 di 18
Hyperbaric & Diving Medicine
S.Anna School Adv Studies, Pisa (I)
www.iperbaricoravennablog.it