2. PC merupakan keganasan endokrin yang jarang
terjadi, berperan <1% terhadap semua kasus PHPT
dan 15% pada hyperparathyroidism-jaw tumor
syndrome.
Perubahan genomik pada PC ditunjukkan dengan
adanya mutasi gen CDC73, yang menyebabkan
parafibromin kehilangan fungsinya. Terdapat mutasi
gen lainnya, seperti mTOR, KMT2D, CDKN2C,
THRAP3, PIK3CA, dan EZH2, serta amplifikasi gen
CCND1.
Diagnosis PC sulit akibat tidak adanya kriteria
diagnostik yang reliabel dan sebagian besar kasus
ditegakkan postoperatif melalui pemeriksaan
histologis
ABSTRAK
3. Manifestasi klinis PC disebabkan oversekresi PTH
oleh tumor
Reseksi en bloc menjadi terapi awal pada pasien PC.
Prosedur pembedahan multiple mungkin dibutuhkan.
Kesintasan 5 dan 10 tahun berkisar antara 77-100
dan 49-91%. Ketika tumor tidak dapat direseksi,
manajemen hiperkalsemia berperan penting dalam
manajemen pasien PC.
ABSTRAK
4. Latar
Belakang
Carcinoma paratiroid (PC) adalah neoplasma endokrin yang
jarang terjadi, sekitar 0,005% dari seluruh keganasan di
Amerika Utara dan sebagian besar negara-negara Barat,
dan kurang dari 1% dari seluruh kasus hiperparatiroidisme
primer sporadis (PHPT).
Dalam praktis klinis, diagnosis PC sulit di mana beberapa
kasus PC dapat dicurigai pada fase pre atau intraoperatif,
tapi sebagian besar kasus didiagnosis saat postoperatif
dengan pemeriksaan histologis.
Pendekatan bedah radikal adalah pilihan pertama
penatalaksanaan PC, dengan reseksi en bloc pada tumor
paratiroid, dengan eksisi lobus tiroid ipsilateral tiroid,
untuk mendapatkan reseksi tumor dengan batas jaringan
bebas tumor.
5. Epidemiologi
Pada PC, laki-laki dan perempuan sebanding, sedangkan
rasio perempuan:laki-laki pada PHPT jinak adalah >3. PC
sering terjadi pada usia pertengahan 40 atau 50-an.
USA: 0,015 per 100.000
Australia 2000-2010, Finland
2000-2013: peningkatan
insidensi mencapai 0,05 per
100.000 populasi
6. ETIOLOGI
Mutasi CDC73 pada karsinoma paratiroid sporadis. Mutasi disusun
berdasarkan format yang biasa digunakan pada literatur CDC73
dengan kode asam amino. Missense/nonsense dan frameshift
dilaporkan terjadi pada gen bagian bawah dan atas.
8. CDC73
gene
Mutasi gen supresor tumor CDC73, yang terletak
di 1q31 dan mengkode parafibromin, berperan
terhadap terjadinya hyperparathyroidism-jaw
tumor (HPT-JT). Mutasi terjadi di seluruh regio
koding pada gen tapi mayoritas terjadi di exon
1,2, dan 7.
Sebagian besar PC terkait HPT-JT dan PC yang
membawa mutasi CDC73 mengalami penurunan
ekspresi parafibromin dan CDC73 yang membantu
peran parafibromin sebagai tumor supresor.
Pemeriksaan histokimia parafibromin dapat
menjadi alat diagnostik. Ekspresi negatif
parafibromin pada pemeriksaan immunohistokimia
dengan mutasi gen CDC73 meningkatkan
9. Parafibromin
Parafibromin berfungsi sebagai supresor
tumor, yang berpotensi mengatur
penurunan ekspresi cMyc dan cyclin D1.
Parafibromin berperan pada kontrol
proliferasi sel, apoptosis, dan stabilitas
kromosom.
Mutasi CDC73 diprediksi mengganggu
mekanisme parafibromin dalam lokalisasi
protein inti. Tiga sinyal lokalisasi inti
ditemukan pada residu 76-92, 192-194,
10. Model tikus yang terdelesi gen CDC73-nya
mengalami adenoma paratiroid atipikal dengan
galektin 3 yang overekspresi, ekspresi parafibromin
yang menurun, serta serum kalsium dan PTH yang
lebih tinggi..
Penelitian lainnya menunjukkan prevalensi yang
tinggi pada mutasi CDC73 dan mutasi somatik
PRUNE2 rekuren pada 18% PC.
PRUNE2 berperan dalam supresi aktivitas anggota
famili homolog A yang mengakibatkan penurunan
stress pembentukan serat dan supresi transformasi
selular onkogenik.
ETIOPATOGENESIS
11. Pada sebagian besar kasus terjadi mutasi somatik
pada PI3K/AKT/mTOR pathway, yang terlibat pada
sinyal Wnt pathway, dan hilangnya fungsi mutasi gen
yang terlibat dalam remodeling kromatin.
Amplifikasi CCND1 terdeteksi pada 29% tumor dan
mutasi rekuren p.I482M ditemukan pada kinase
putatif ADCK1.
Mutasi juga ditemukan pada AKAP9 (3/17, 18%),
ZEB1 (3/12, 18%), dan FAT3 (2/17, 12%).
ETIOPATOGENESIS
12. Kerusakan genetik pada PC termasuk overekspresi
dari CCND1, LOH glikogen sintase kinase 3β dan
ehancer amplifikasi gen dari EZH2, dan LOH dan
hilangnya ekspresi dari retinoblastoma, adenomatous
polyposis coli, dan protein tumor 52.
Perubahan microRNA (miRNA) ditemukan pada PC
yang menunjukkan peran potensial terhadap
patogenesis PC. Perubahan pola ekspresi miRNA
mengakibatkan hilangnya parafibomin sebagai target
mekanisme inaktivasi regulasi miRNA
ETIOPATOGENESIS
13. PC berhubungan dengan paparan radiasi eksternal,
meskipun riwayat radiasi leher biasa ditemukan pada
tumor paratiroid jinak.
Studi di Finland 2000-2010 menunjukkan terjadinya
PC pada pasien dengan riwayat kanker tiroid dan
adenoma paratiroid.
Tidak ada bukti transformasi keganasan dari
adenoma paratiroid yang telah ada sebelumnya.
ETIOPATOGENESIS
14. MANIFESTASI KLINIS DAN
TANDA DIAGNOSIS PC
02 03
04 05 06
Jenis kelamin laki-
laki, dengan usia
relatif muda (mean
50 tahun)
Manifestasi
gangguan ginjal
dan skeletal berat
bersamaan
Tanda-tanda
neurologis
Massa servikal
terpalpasi /
laryngeal nerve
palsy
Peningkatan kadar
PTH plasma (3-10x
di atas nilai normal)
Peningkatan kadar
kalsium serum
(>14 mg/dL)
01
15. DIAGNOSIS
Gambaran radiologis. USG leher dan MIBI, dan pada
beberapa kasus CT scan dan MRI meskipun sensitif
memiliki keterbatas spesifisitas.
Kadar kalsium serum >12mg/dL (>3mmol/L) dan ukuran
lesi paratiroid >3cm meningkatkan kecurigaan terjadinya
PC.
Kadar hCG serum dan urin, serta hyperglycosylated
isoform dapat meningkat pada pasien PC
Manifestasi klinis PC muncul akibat oversekresi PTH oleh
tumor
16. DIAGNOSIS
Untuk meningkatkan akurasi diagnosis, pendekatan
histologis perlu dilakukan dengan flow cytometry, K167,
imunohistokimia untuk Rb, galectin-3, p27, p53.
Peran FDG-PET masih dalam perdebatan.
FNAB juga tidak dapat membedakan lesi jinak dengan
keganasan.
PC dapat dicurigai saat intraoperatif ketika ditemukan
tumor besar (>3 cm), putih keabuan, iregular, padat, keras,
dan berlobulasi, serta melekat pada struktur atau
metastasis nodul sekitar.
21. PEMBEDAHAN
Keberhasilan pembedahan ditandai dengan
hipokalsemia berat dan hipofosfatemia, yang
membutuhkan terapi vitamin D aktif dan kalsium
adekuat.
Hindari ruptur kapsul dan sel neoplasma → seeding
→ rekurensi.
Tidak ada infiltrasi tanda equivocal → preservasi
nervus laringeal
Diseksi nodus limfatikus servikal pada kasus
metastasis
Pembedahan merupakan terapi lini pertama PC.
Pendekatan standar: pembedahan radikal, dengan
reseksi en bloc lesi primer pada awal operasi, dengan
eksisi lobus tiroid ipsilateral sekitar dengan batas
tegas, dan struktur sekitar yang terlibat.
22. PEMBEDAHAN
Eksplorasi standar dan reseksi en bloc
direkomendasikan. Autograf paratiroid pasien yang
mengalami paratiroidektomi total dan profilaksis
paratiroidektomi total tidak direkomendasikan.
Rekurensi lokal dan metastasi nodul limfatikus pada
leher dan mediastinum dieksisi dengan batas selebar
mungkin. Metastasis jauh jika memungkinkan dapat
direseksi. Debulking massa tumor meningkatkan
efikasi untuk kontrol hiperkalsemia.
Terdapat tanda invasi vaskular dan kapsular ekstensif
atau terdapat hiperkalsemia persisten → reeksplorasi
23. RADIOTERAPI
• Kemoterapi jarang
dilakukan → efikasi yang
rendah.
• Sorafenib berhasil
digunakan pada seorang
pasien perempuan dengan
metastasis PC yang
membawa mutasi gen
CDC73.
• Perlu penelitian lanjut
penggunaan sorafenib
pada pasien negatif CDC73
dan positif CDC73.
• PC → radioresistant
• Radioterapi tidak banyak
dilakukan pada manajemen
PC
KEMOTERAPI
24. TERAPI LAINNYA
• Infus salin dan diuretik
loop banyak digunakan
• Modulator calcium-sensing
receptor dapat membantu
untuk mengontrol
hiperkalsemia dan gejala
terkait.
• Biphosphonate dan
denosumab →
menghambat resorpsi
tulang → menurunkan
kalsium serum.
• Ablasi radiofrekuensi atau
dengan kombinasi
embolisasi arteri efektif
pada 2 pasien dengan
metastasis hepatik dan
paru.
MANAJEMEN
HIPERKALSEMIA
28. PC merupakan keganasan endokrin dengan
kecenderungan invasi lokal
PHPT berat, jenis kelamin laki-laki, usia pertengahan
50, dan lesi >3 cm dapat meningkatkan risiko PC
Manifestasi klinis klasik terkait dengan hiperkalsemia-
PTH, sedangkan manifestasi klinis akibat tumor
muncul di akhir.
Pembedahan menjadi lini pertama penatalaksanaan.
Manajemen hiperkalsemia dibutuhkan ketika tumor
tidak dapat direseksi.
Pendekatan studi molekuler perlu dipertimbangkan
untuk pendekatan terapi individu yang lebih baik.
KESIMPULAN
32. VALIDITY • Apakah tujuan spesifik review disebutkan? Tidak
• Apakah metode dan referensi pencarian sitasi dapat
diidentifikasi? Tidak
• Apakah ada guideline yang menjelaskan materi-materi
apa yang diinklusikan dan dieksklusikan pada review?
Tidak
• Apakah dilakukan penilaian validitas metodologik pada
materi di jurnal? Tidak
• Apakah informasi yang diberikan terintegrasi secara
sistem dengan pemaparan limitasi data dan inkonsistensi?
Ya
• Apakah informasi yang diberikan bias? Tidak
• Apakah ringkasan temuan dijelaskan? Ya
• Apakah ada arahan spesifik untuk inisiatif penelitian baru
selanjutnya? Tidak
Mulrow CD. The medical review article: state of the science. Ann Intern Med. 2000;
106:485-8
33. IMPORTANCE
• Pembedahan merupakan lini pertama dalam
penatalaksanaan PC
• Ada tidaknya gen CDC73 serta parafibromin berpengaruh
terhadap kesintasan 10 tahun pada pasien PC.
Gambaran histologis PC dengan pewarnaan HE. a. tumor menunjukkan fibrosa yang prominen (panah). Pembesaran x25. b. Tumor menunjukkan pola pertumbuhan yang solid. Pembesaran x200. c. Tumor menginvasi jaringan lunak sekitar (panah). Pembesaran x25. d. Tumor menginvasi vaskular dalam kapsul fibrosa peritumor. Pembesaran x200.
Efek status mutasi CDC73 pada rekurensi lokal dan/atau metastasis pada 32 pasien dengan paratiroid carcinoma. Mut+, mutasi positif; mut- mutasi negatif; Rec/Met+, perkembangan rekurensi dan/atau metastasis; Rec/Met-, tidak ada perkembangan rekurensi dan/atau metastasis.
b. Korelasi hasil pewarnaan parafibromin dengan rekurensi lokal dan/atau metastasis pada 34 pasien dengan karsinoma paratiroid. Pewarnaan -, tidak ada parafibromin; pewarnaan+, ada ekspresi parafibromin; Rec/Met+, perkembangan rekurensi dan/atau metastasis; Rec/Met-, tidak ada perkembangan rekurensi dan/atau metastasis.
4a. Survival rate berdasarkan ada atau tidaknya mutasi CDC73. Survival rate 10 tahun tidak memiliki perbedaan signifikan antar 2 kelompok pasien.
4b. Survival rate berdasarkan hilangnya parafibromin. Tidak adanya pewarnaan parafibromin berhubungan dengan penurunan survival rate 10 tahun, yang bermakna secara statistik.
4c. Survival rate berdasarkan ada tidaknya mutasi CDC73 dan hilangnya parafibromin. Adanya anomali pada keduanya berhubungan dengan penurunan survival rate 10 tahun, yang bermakna secara statistik.
