1. Prim. dr Milan Marković
Klinički Centar Niš, Klinika za onkologiju
24. 03. 2012, Vranje

2. INCIDENCA I MORTALITET
United States, 2008

3. PROBLEMI VEZANI ZA CRC
 Mortalitet od CRC je relativno visok zbog najčešće
kasnog postavljanja dijagnoze
 56% slučajeva kolorektalnog karcinoma (CRC) su otkriveni u
stadijumu 3 i 41
 Priblizno 25% pacijenata u momentu postavljanja dijagnoze
imaju manifestne metastaze 2
 dodatnih 25–35% pacijenata će razviti metastaze tokom
trajanja bolesti2
 Stopa 5-godišnjeg preživljavanja za pacijenete sa udaljenim
metastazama je 10%1
Jemal A, et al. CA Cancer J Clin 2007;57:43–66
1
2
Van Cutsem E, et al. Eur J Cancer 2006;42:2212–2221

4. Svi ovi problemi dovode do terapijskih
nedoumica:
 Šta preduzeti?
 Koji terapijski plan napraviti ako se zna da je
jedina prava kurativna metoda radikalna
hirurgija?
 Ima li mesta i drugim terapijskim modalitetima?
 Kolika je uloga hemioterapije?

6. ISTORIJA HEMIOTERAPIJE

7. ULOGA HEMIOTERAPIJE
 Leči
 Produžava preživljavanje
 Smanjuje simptome
 Održava ili poboljšava kvalitet života

8. PODELA
• ADJUVANTNA
• NEOADJUVANTNA
• TERAPIJA UZNAPREDOVALE I/ILI METASTATSKE
BOLESTI
• SALVAGE
• HEMIOIRADIJACIJA

9. ADJUVANTNA HEMIOTERAPIJA
• Ima za cilj da spreči pojavu relapsa bolesti nakon
operacije

10. Rani stadijum
5 g. preživljavanje Stage I 5 g. preživljavanje
> 90%
<20 % 60 - 80%
Stage II
Stage IV ~30%
~25%
Metastatska bolest
5 g. preživljavanje
Stage III
< 10% ~25%
5 g. preživljavanje
40 - 60 %

15. ADJUVANTNA HEMIOTERAPIJA
Koji citostatici ili kombinacije u adjuvantnom pristupu?
 5-FU/LV
 capecitabine
 FOLFOX 4
 XELOX

18. ADJUVANTNA HEMIOTERAPIJA
Kada sa adjuvantnom terapijom treba početi?
• Odmah nakon operacije?
• Kada se pacijent javi?
Idealno do 4 nedelje
Svako odlaganje od po 4 nedelje dovodi do povečanja rizika od lokalnog relapsa za 15%
i smrtnog ishoda za 12% , na petogodišnjem nivou
Tuma, Rabiya S. PhD, 2011

19. HEMIOTERAPIJA mCRC
 Priblizno 25% pacijenata u momentu
postavljanja dijagnoze imaju manifestne
metastaze
 dodatnih 25–35% pacijenata će razviti
metastaze tokom trajanja bolesti
Van Cutsem E, et al. Eur J Cancer 2006;42:2212–2221

20. Koje kategorije pacijenatra danas lečimo sa
metastatskim karcinomom kolorektuma
 metastatska bolest koja je potencijalno resektabilna
– neoadjuvantna terapija (potencijalno kurativni
scenario)
 metastatska bolest sa značajnim simptomima bolesti
kod kojih je neveliko očekivano preživljavanje –
palijativna terapija (traži se brz terapijski odgovor i
brzo ublažavanje simptoma)
 metastatska bolest koja je uznapredovala ali bez
mnogo simptoma – palijativna terapija (cilj je
produženje života i popravljanje kvaliteta života) –
najveći broj pacijenata
Grothey A. ASCO education book 2009

21. CILJ PALIJATIVNE TERAPIJE JE:
TERAPIJSKI KONTINUITET
 iskoristiti sve potencijalno aktivne agense
 izbeći nepotrebno izlaganje toksičnosti lečenja
Dokazi uspeha ovakvog pristupa:
 Stalni porast ukupnog PREŽIVLJAVANJA ovih
pacijenata, sada i na PREKO DVE GODINE
 PRVA LINIJA: monoterapija ili dublet?
 BIOLOŠKI AGENSI?

22. Strategija lečenja mCRC zavisi od
procene stanja pacijenta
Prva linija lečenja mCRC
Procena Resektabilni Potencijalno Neresektabilni
(10%) 1
resektabilni (30%) (60%)1
Prilagodjeno iz: Nordlinger, et al. Ann Oncol 2009
1. Saif, et al. World J Gastroenterol 2009

23. HEMIOTERAPIJA mCRC
Koji citostatici ili kombinacije u metastatskoj bolesti?

24. HEMIOTERAPIJA mCRC
Biološki agensi (ciljana terapija)
 Bevacuzimab (Anti VEGF)
 Cetuximab (Anti EGFR)
 Panitumubab (Anti EGFR)

25. Somatic Small Tumor secretion of Rapid tumor growth and Angiogenic inhibitors
mutation avascular pro-angiogenic metastasis may reverse this process
tumor factors stimulates
angiogenesis
Folkman J. N Engl J Med. 1971;285(21):1182-1186.

26. normalana vaskularizacija vaskularizacija kod
karcinoma kolona

27. RANI EFEKTI KONTINUIRANI EFEKTI
1 3
Regresija postojećih krvnih Inhibicija rasta novih
2 sudova1-7 krvnih sudova 1,2,9,10
Normalizacija postojeće krvne
strukture 5-8
References: 1. Baluk P et al. Curr Opin Genet Dev. 2005;15:102-111. 2. Inai T et al. Am J Pathol. 2004;165:35-52. 3. Erber R et al.
FASEB J. 2004;18:338-340. 4. Tong RT et al. Cancer Res. 2004;64:3731-3736. 5. Jain RK. Nat Med. 2001;7:987-989. 6. Jain RK. Science.
2005;307:58-62. 7. Lee CG et al. Cancer Res. 2000;60:5565-5570. 8. Willett CG et al. Nat Med. 2004;10:145-147. 9. Gerber HP et al.
Cancer Res. 2005;65:671-680. 10. Warren RS et al. J Clin Invest. 1995;95:1789-1797.

28. Anti-VEGF
Normalno Neovaskularizacija “Normalizovan krvotok”
Smanjuje
intersticijalni pritisak tečnosti
vaskularnu gustinu
Poboljšava
dotok citostatika

29. NORMALIZACIJA POVEĆAVA DOTOK CITOSTATIKA
Wildiers, et al. Br J Cancer 2003

30. REDUKCIJA U BROJU I VELIČINI METASTAZA
Efekat Bevacuzimaba na metastaze u jetri
Warren, et al. J Clin Invest 1995

31. Bevacuzimab i metastazektomije jetre
 Bevacuzimab+hemioterapija kod pacijenata sa
inicijalno neresektabilnim metastazama na jetri,
omogućio je:
 do 78% ORR
 40% neresektabilnih pacijenta prevedeno je u
resektabilne
 2-godišnje OS postignuto kod 95% pacijenata kod kojih
je urađena R0 resekcija
Van Cutsem et al. Ann Oncol 2009
Wong, et al. Ann Oncol 2011

32. Anti EGFR
Predikcija odgovora na Cetuximab: K-ras
Cetuximab blokira prenos
signala putem posle
aktivacije EGFR
Mutacija K-ras gena
dovodi do konsekutivne
aktivacije K-ras proteina,
koji prenosi signal uprkos
blokadi na nivou
receptora
Antitumorski efekat
Cetuximaba je premošćen
postojanjem mutacije
K-ras

33. Ko može da ima korist od ciljne terapije?
 EGFR antitela
 Pacijenti sa K-RAS Wild type genom (nemutirani)
 Pacijenti koji imaju i BRAF Wild type gen
 Pacijenti koji imaju progresiju na Irinotekansku
hemioterapiju imaju dobar odgovor na Cetuximab i
Panitumubab u kombinaciji sa Iriotekanom ili u vidu
mono terapije
 Zbog izdvajanja pacijenata koji mogu odgovoriti na
terapiju od onih koji sigurno neće odgovoriti ova terapija
se i naziva personalizovanom odnosno iskrojenom
terapijom

34. 100% prima nepersonalizovanu terapiju
Bez određivanja pacijenata koji
mogu imati koristi od terapije
Neki pacijenti sigurno neće
odgovoriti na terapiju, a izloženi
su nepotrebnim uzgrednim
efektima terapije

35. Personalizovana terapija: Primer 2
Šta ako možete pomoću biomarkera
da izaberete pacijente koji će
odgovoriti
Ako samo tim pacijentima
(K-Ras wt) damo terapiju
uspeh će biti veći, a izbeći
će nepotrebna neželjena
dejstva

36. Kombinacija EGFR i VEGF antitela u
prekliničkim studijama sugeriše
sinergističke efekte antitumor receptor
ciljane terapije
1. NCCN. Clinical practice guidelines in oncology: colon cancer. 2011.

41. Preporuka za prvu liniju terapije mCRC

42. Preživljavanje pacijenata sa mCRC
Dokle smo došli?
Months
30 Median OS 28
25
20
15 18
10
5 12
~5
0
1980s 1990s 2000s
2012 BSC
5-FU
Irinotecan1
capecitabine2
Oxaliplatin3
Bevacizumab4
Cetuximab5,6
Panitumumab7
1. Cunningham, et al. Lancet 1998; 2. Van Cutsem, et al. BJC 2004 3. Rothenberg, et al. JCO 2003;
4. Hurwitz, et al. NEJM 2004; 5. Cunningham, et al. NEJM 2004; 6. Van Cutsem et al, NEJM 2009
7. Van Cutsem, et al. JCO 2007

43. ZAKLJUČCI
Adjuvantna terapija je definitivno našla svoje mesto kod pacijenata sa
CRC
Šira upotreba testova u odabiru pacijenata koji će odgovoriti na
adjuvantnu terapiju (MSI, TS, TP, DPD) dovešće do boljeg odgovora i
smanjiće nepotrebno izlaganje neželjenim efektima one koji neće
odgovoriti
Neoadjuvantna hemioterapija je uz hirurgiju dramatično povećala
odgovor u mCRC
Dostupnost više terapijskih opcija i razumno korišćenje hirurgije su
poboljšali rezultate u lečenju metastatkog kolorektalnog karcinoma
Upotreba novih lekova i kombinacija može uskoro biti
personalizovana kako budu evoluirali podaci o prediktivnim faktorima