李文生 Infectious disease Wan-Fang Medical Center Taipei Medical University 內科學科副教授 感染學科主任

1. 李文生
Infectious disease
Wan-Fang Medical Center
Taipei Medical University
內科學科副教授
感染學科主任
疫苗臨床試驗的挑戰與契機

2. 緣起
• 第一個疫苗臨床試驗
2009 年 H1N1 (墨西哥豬流感)
國光生技公司
• 參與的醫院: 台大, 三總, 萬芳

3. 陸續的疫苗臨床試驗
• 三價流感疫苗
• 四價流感疫苗
• 禽流感疫苗
• 鼻噴劑流感疫苗
• COVID-19 新冠肺炎疫苗(高端)

6. Coronavirus
2019-nCoV
COVID-19
武漢→ 亞洲→ 歐美 : Pandemic infections

9. COVID-19 variants
• ∂: Alpha : 英國 B 1.17
• β: Betta : 南非 : B 1.351
• γ: Gamma : 巴西: P1
• δ : Delta : 印度 : B 1.617
• λ: Lumda : 秘魯
• Mu: 哥倫比亞變異株
9
流感化

10. 10
降低重症及死亡

11. #11
MVC COVID-19 Vaccine Design and
Development

12. COVID-19高端疫苗臨床試驗
目標收案人數：3700-4000人
受試者族群:
1. 20-64 y/o
2. >= 65 y/o
3. chronic disease
• 第二期擴大範圍收案
• June , 2021: 解盲
• Jul , 2021 : EUA
Emergent use
authorization
12

13. 全國有 11 家醫院參與
• 北醫大附設醫院: 680 位
• 萬芳醫院: 380 位
• 雙和醫院 : > 65 歲 ( on going )
13

14. 小組成員
計畫主持人: 李文生 主任
共同主持人:
感染科-歐聰億、陳甫綸
、蘇迎士 醫師
胸腔科-張哲華、李枝新
、林賢君 醫師
家醫科-林正清 醫師
消化內科-吳明順 醫師
14
試驗藥師: 陳昶名、簡佳穎
研究護理師:
張秀珍、周韋伶、吳雨潔
、陳怡安、曾清雅

16. 收案成效
Screen failure: 13 位
20-64 歲: 284 位
65 歲以上: 52 位
Total: 361 位
16
納入: 336位

17. 試驗期程
參與試驗期間： 估計 7 個月 (不含篩選期)
本試驗將包含6次實體訪視及3次電話訪視：
第1次訪視(接種疫苗前28天至前1天)：門診回診，篩選訪視日
第2次訪視(第1天，基期)：門診回診，接種第一劑MVC-COV1901疫苗
第3次訪視(第8天)：電話追蹤
第4次訪視(第29天)：門診回診，接種第二劑MVC-COV1901疫苗
第5次訪視(第36天；第4次訪視後7天)：電話追蹤
第6次訪視(第43天；第4次訪視後14天)：門診回診
第7次訪視(第57天；第4次訪視後28天)：門診回診
第8次訪視(第85天；第4次訪視後56天)：電話追蹤
第9次訪視(第209天；第4次訪視後180天)：門診回診
17

18. #18
confidential
疫苗類型
技術平台用於
疫苗上市經驗
作用機制
常見副作用
發燒 頭痛
全身無力
/倦怠
肌痛
淋巴結
腫大
基因重組
蛋白疫苗
(高端)
B型肝炎疫苗、
HPV疫苗等
利用基因重組及生物反應器的技術，
在活體外製造大量新冠病毒的Ｓ蛋白
(抗原)並製成疫苗。抗原打入體內會
使人體產生對抗新冠病毒的抗體。
0.7%
(Place
bo
0.4%)
22.2%
(Place
bo
20.0%)
36.0%
(Placebo
29.7%)
27.6%
(Placeb
o
16.6%)
<0.1%
(Place
bo
0.2%)
mRNA疫苗
(莫德納、BNT)
無前例可循
mRNA疫苗是將帶有新冠病毒Ｓ蛋白
序列的遺傳物質打入體內，使人體細胞
自行製造新冠病毒的Ｓ蛋白(抗原)
，進而產生對抗新冠病毒的抗體。
莫德納
1
15.5% 64.7% 70.0% 61.5% 19.8%
BNT2
14.2% 55.1% 62.9% 38.3% 0.3%
病毒載體疫苗
(AZ)
伊波拉疫苗
將新冠病毒的Ｓ蛋白基因(抗原)
裝進無複製能力的病毒製成疫苗。病毒
感染人體後會使人體細胞自行製造抗原，
進而產生對抗新冠病毒的抗體。
7.9%3 52.6%
3 53.1%3 44.0%3 0.3%4
1. Fact Sheet for Healthcare Providers Administering Vaccine. EUA of the Moderna COVID-19 Vaccine to prevent COVID-19. Revised:
Mar/31/2021
2. Fact Sheet for Healthcare Providers Administering Vaccine. EUA of the Pfizer-BioNTech COVID-19 Vaccine to prevent COVID-19.
Revised: 19 May 2021
3. 阿斯特捷利康(AstraZeneca) COVID-19疫苗中文說明書(0311版) https://www.cdc.gov.tw/File/Get/Ab9qvY5YMGDer7ydB_AuuQ
accessed on 08Jun2021

19. #19
Coronavirus Viral Structure and Spike Protein
Antiviral Research 178 (2020)
104792

20. #20
Coronavirus Viral Fusion Pathway Model
Antiviral Research 178
(2020) 104792
Nature 588, 498–
502 (2020)

21. #21
Pre-Fusion-Stabilized Spike Protein (S-2P)
2 proline
substituti
ons
“GSAS”
substitution
(abolish furin
cleavage site)
Foldon
(trimerization motif)
Wrapp et al., Science 367, 1260–1263
(2020)

22. #22
Antigen Designs of SARS-CoV-2 Vaccines
Vaccine
Type
Developer Candidate Doses Antigen Design
Re
f.
RNA
Vaccines
Moderna/NIAI
D
mRNA-
1273
2 shots
stabilized pre-fusion SARS-CoV-
2 spike protein (S-2P)
1
Pfizer/BioNTe
ch
BNT162b2 2 shots
SARS-CoV-2 full-length spike,
modified by two proline
mutations to lock it in the pre-
fusion conformation
2
Non-
replicating
Vector
Vaccines
University of
Oxford
/AstraZeneca
ChAdOx1
nCoV-19
2 shots
full-length spike protein of
SARS-CoV-2,
3
Janssen
Pharmaceutic
al Companies
Ad26.COV2
.S
1 shot
stabilized pre-fusion full-length
S in which furin cleavage site
mutations and proline
substitutions have been
introduced (S.PP)
4,
5
1. Jackson LA, Anderson EJ, Rouphael NG, et al. N Engl J Med. 2020;383(20):1920-1931. doi:10.1056/NEJMoa2022483
2. Folegatti PM, Ewer KJ, Aley PK, et al. Lancet. 2020;396(10249):467-478. doi:10.1016/S0140-6736(20)31604-4
3. Walsh EE, Frenck RW Jr, Falsey AR, et al. N Engl J Med. 2020;NEJMoa2027906. doi:10.1056/NEJMoa2027906
4. Bos R, Rutten L, van der Lubbe JEM, et al. NPJ Vaccines. 2020;5:91. Published 2020 Sep 28. doi:10.1038/s41541-020-00243-x
5. Sadoff J, Le Gars M, Shukarev G, et al. medRxiv 2020. Available: https://doi.org/10.1101/2020.09.23.20199604

23. #23
Combination Adjuvant: Alum plus CpG 1018
➢ Aluminum hydroxide gel
• has been used as an adjuvant in many licensed vaccines to
enhance immune effect
➢ CpG 1018 Adjuvant
• is a synthetic unmethylated single strand cytosine-phosphor-guanine
oligodeoxynucleotide (CpG ODN) with the sequence: 5’ TGA CTG TGA
ACG TTC GAG ATG A 3’
• is a toll-like receptor 9 (TLR9) agonist, and is thought to promote Th1 T-
cell differentiation
• is approved for market in US FDA (2017) and EMA (2021)

24. #24
Proof of Concept Study: Antibody Titers in
Mice
Kuo, TY., Lin, MY., Coffman, R.L. et al. Development of CpG-adjuvanted stable prefusion SARS-
CoV-2 spike antigen as a subunit vaccine against COVID-19. Sci Rep 10, 20085 (2020).
SARS-CoV-2 S Pseudovirus NTSARS-CoV-2 Wild-typed NTAnti-SARS-CoV-2 S IgG

25. #25
Proof of Concept Study: T Cell Mediated
Responses in Mice
Kuo, TY., Lin, MY., Coffman, R.L. et al. Development of CpG-adjuvanted stable prefusion SARS-
CoV-2 spike antigen as a subunit vaccine against COVID-19. Sci Rep 10, 20085 (2020).

26. #26
Phase I Study Preliminary Results:
Neutralizing Antibody
Hsieh SM, Liu WD, Huang YS, et al. Safety and immunogenicity of a Recombinant Stabilized Prefusion SARS-CoV-2 Spike Protein Vaccine
(MVC-COV1901) Adjuvanted with CpG 1018 and Aluminum Hydroxide in healthy adults: A Phase 1, dose-escalation study.

27. #27
Hsieh SM, Liu WD, Huang YS, et al. Safety and immunogenicity of a Recombinant Stabilized Prefusion SARS-CoV-2 Spike Protein Vaccine
(MVC-COV1901) Adjuvanted with CpG 1018 and Aluminum Hydroxide in healthy adults: A Phase 1, dose-escalation study.
Phase I Study Preliminary Results: Cellular
Immunity

28. #28
1. Khoury, D.S., Cromer, D., Reynaldi, A. et al. Neutralizing antibody levels are highly predictive of immune protection from symptomatic SARS-
CoV-2 infection. Nat Med (2021). https://doi.org/10.1038/s41591-021-01377-8
2. Hsieh SM, Liu WD, Huang YS, et al. Safety and immunogenicity of a Recombinant Stabilized Prefusion SARS-CoV-2 Spike Protein Vaccine
(MVC-COV1901) Adjuvanted with CpG 1018 and Aluminum Hydroxide in healthy adults: A Phase 1, dose-escalation study.
EClinicalMedicine. 2021 Jun 26:100989. doi: 10.1016/j.eclinm.2021.100989.
1. 中和抗體濃度對保護有症狀的SARS-CoV-2感染具
有高度相關性; 中和抗體濃度越高，保護力越高
2. 兩針後 7~14天抗體效價與康復者血清倍數(療效)相
比：
#Novavax(次單位蛋白)： 4.0倍 (95.6%)
# 輝 瑞 BNT, Moderna (mRNA)：2.4 倍 ~4.1 倍
(95%)
#AZ, 嬌生(腺病毒載體): 0.5倍 (70.4%～72% )(嬌
生僅一針)
3. 高端兩針後14天中和抗體效價約是康復者血清的1.7
倍2
Relationship Between Neutralization and
Protection

29. #29
Phase II Study Preliminary Results: Demographics
MVC-COV1901
(N=3295)
Placebo (N=549)
Age, Mean (SD) 45 (16·
27) 44·
3 (16·
30)
Male, n (%) 1854 (56·
3) 318 (57·
9)
Female, n (%) 1441 (43·
7) 231 (42·
1)
BMI (kg/m2), Mean (SD) 24·
92 (4·
07) 24·
67 (4·
06)
BMI < 30 kg/m2, n (%) 2936 (89·
1) 499 (90·
9)
BMI ≥ 30 kg/m2, n (%) 359 (10·
9) 50 (9·
1)
HBsAg, n (%) 197 (6·
0) 32 (5·
8)
Hepatitis C antibody, n (%) 43 (1·
3) 11 (2·
0)
HIV antibody, n (%) 58 (1·
8) 10 (1·
8)
Pre-vaccination neutralizing antibody
positive, n (%)
10 (1·
1) 1 (0·
6)
Any following comorbidity, n (%) 550 (16·
7) 84 (15·
3)
Cardiovascular disease, n (%) 90 (2·
7) 9 (1·
6)
Cerebrovascular disease, n (%) 15 (0·
5) 2 (0·
4)
COPD, n (%) 14 (0·
4) 1 (0·
2)
Liver cirrhosis, n (%) 1 (<0·
1) 0
Malignancy, n (%) 35 (1·
1) 7 (1·
3)
HbA1c higher than normal range, n (%) 448 (13·
6) 69 (12·
6)

30. #30
Compared With Other COVID-19 Vaccines:
Reactogenicity
注射部
位觸痛
注射部
位疼痛
注射部
位紅斑
注射部
位
腫脹/
硬結
發燒 頭痛 倦怠 肌痛 腹瀉 噁心
MVC COVID-
19 Vaccine
71.2% (Placebo
23.3%)
4.9 %
(Placebo
0%)
10.5%
(Placebo
0.9%)
0.7%
(Placebo
0.4%)
22.2%
(Placebo
20.0%)
36.0%
(Placeb
o
29.7%)
27.6%
(Placebo
16.6%)
15.1%
(Placebo
12.6%)
7.7%
(Placebo
6.7%)
阿斯特捷利康
COVID-19疫
苗
63.7%1 54.2%1 2.9%2 2.9%2 7.9%1 52.6%
1
53.1%
1
44.0%
1 - 21.9%
1
嬌生
COVID-19疫
苗3
- 48.6% 7.3% 5.3% 9.0% 38.9% 38.2% 33.2% - 14.2%
輝瑞/BNT
COVID-19疫
苗4
- 84.1% 9.5% 10.5% 14.2% 55.1% 62.9% 38.3% - 1.1%
莫德納
COVID-19疫
苗5
- 92.0% 10.0% 14.7% 15.5% 64.7% 70.0% 61.5% - 23.0%
1. 阿斯特捷利康(AstraZeneca) COVID-19疫苗中文說明書(0311版)
https://www.cdc.gov.tw/File/Get/Ab9qvY5YMGDer7ydB_AuuQ accessed on 08Jun2021
2. Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP). Assessment report COVID-19 Vaccine AstraZeneca. 29 January 2021
EMA/94907/2021
3. Janssen Ad26.COV2.S (COVID-19) Vaccine Emergency Use Authorization (EUA) for an Unapproved Product Review Memorandum
4. Fact Sheet for Healthcare Providers Administering Vaccine. EUA of the Pfizer-BioNTech COVID-19 Vaccine to prevent COVID-19.

31. #31
Phase II Study Preliminary Results: Wild type
NT
Hsieh SM, Liu MC, Chen YH, et al. Safety and Immunogenicity of CpG 1018 and Aluminium Hydroxide-Adjuvanted SARS-CoV-2 S-2P
Protein Vaccine MVC-COV1901: A Large-Scale Double-Blind, Randomised, Placebo-Controlled Phase 2 Trial. medRxiv

32. #32
Phase II Study Preliminary Results: anti-S IgG
Hsieh SM, Liu MC, Chen YH, et al. Safety and Immunogenicity of CpG 1018 and Aluminium Hydroxide-Adjuvanted SARS-CoV-2 S-2P
Protein Vaccine MVC-COV1901: A Large-Scale Double-Blind, Randomised, Placebo-Controlled Phase 2 Trial. medRxiv

33. #33
Conversion of GMT to WHO’s IU/mL or
BAU/mL
Day 57
(28 days
after 2nd
dose)
Neutralising Antibody GMT anti-Spike IgG GMT
Reported Value
by Lab Assay
Converted to
IU/ml
Reported Value
by Lab Assay
Converted to
BAU/ml
Phase II
All
Participant
(N = 903)
662.3 408 5745.4 524
20-64
years
(N = 682)
732.9 454 6521.0 595
≥ 65 years
(N = 221)
484.5 296 3887.1 355
Phase I
20-49
years
(N = 15)
52·
2 351·
2 4719.9 431
IU = International Unit; BAU = Binding Antibody
Unit

34. #34
高端新冠疫苗療效評估標準暨高端COVID-19疫苗
試驗結果
資料來源: 療效評估標準: 衛生福利部食品藥物管理署 https://www.fda.gov.tw/tc/includes/GetFile.ashx?id=f637592122517024546&type=4

35. Challenge and Opportunity
• 免疫橋接 : 未來趨勢
2020-2021: 第三期臨床試驗
2021之後: 免疫橋接或者新藥與舊藥比較
• EUA: Emergent use authorization
食藥署
• ACIP : CDC

36. #36
MVC COVID-19 Vaccine
Other Ongoing Clinical Trial

37. #37
Overview of CT-COV-22: A Phase II Study In
Adolescents
A Phase II, Prospective, Double-blinded, Multi-Center Study to Evaluate the
Safety, Tolerability, and Immunogenicity of the SARS-CoV-2 Vaccine Candidate
MVC-COV1901 in Adolescents
Participant
s
A total of approximately 385 participants (12-17Y)
Treatment
Arms
Two arms randomized in a ratio of 6:1 (MVC-COV1901: Placebo)
• MVC-COV1901: 15 mcg S-2P protein adjuvanted with CpG1018
+ Al3+
• Placebo: Saline
Primary
Objectives
Safety
To evaluate the safety and tolerability of MVC-COV1901 from Visit
2 (Day 1) to Visit 6 (28 days after the second dose of study
intervention)
Immunogenicity
To evaluate the immunogenicity of MVC-COV1901, as compared to
placebo, in terms of neutralizing antibody titers
Interim
Analysis
8 weeks after all participants have completed second dose of study
intervention
台大, 馬偕, 長庚 兒童醫院

38. #38
A Phase III, Parallel Group, Prospective, Randomized, Double-
blind, Active-controlled, Two-arm, Multi-center Study to
Evaluate the Immunogenicity, Safety, and Tolerability of MVC-
COV1901 Compared to AZD1222 in Adults of 18 Years and
Above(巴拉圭)
*ClinicalTrials.gov identifier (NCT number): NCT05011526. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/study/NCT05011526?term=MVC-
COV1901&draw=2&rank=5 (accessed on 19Aug2021)

39. #39
論文發表 (Link)
期刊
/刊登日期
研究內容與重要結果摘要
Safety and immunogenicity of a
Recombinant Stabilized Prefusion
SARS-CoV-2 Spike Protein Vaccine
(MVC-COV1901) Adjuvanted with CpG
1018 and Aluminum Hydroxide in
healthy adults: A Phase 1, dose-
escalation study
(https://www.thelancet.com/journals/eclinm/article/
PIIS2589-5370(21)00269-8/fulltext)
Eclinical
Medicine
2021/Jun/
25
一期臨床試驗的期中分析結果顯示:
1. 施打疫苗所誘發的副作用多為輕微，
沒有受試者在施打試驗疫苗後發燒
2. 施打疫苗可誘發針對SARS-CoV-2
之中和抗體
3. 施打疫苗能誘發細胞產生IFN-γ，說
明Th1偏向之免應反應
CpG-adjuvanted stable prefusion
SARS-CoV-2 spike protein protected
hamsters from SARS-CoV-2 challenge
(https://www.nature.com/articles/s41598-021-
88283-8)
Scientific
Reports
2021/Apr
/22
使用倉鼠攻毒作為保護力驗證的結果顯
示，施打疫苗後與未施打疫苗的倉鼠，
在感染病毒後:
1. 並未有任何與感染有關的體重下降
2. 顯著減少肺部病變
3. 肺臟組織中沒有偵測到活病毒
Development of CpG-adjuvanted stable
prefusion SARS-CoV-2 spike antigen as
a subunit vaccine against COVID-19
(https://www.nature.com/articles/s41598-020-
77077-z)
Scientific
Reports
2020/Nov
/18
S-2P蛋白搭配CpG 1018與氫氧化鋁佐
劑，在動物試驗中發現：
1. 能夠誘發高濃度的中和抗體
2. 對D614G變異株也具有中和能力
3. 產生Th1偏向之免應反應
4. 毒理試驗中沒有與疫苗相關的嚴重

41. 41
疫情統計(5/09-7/28)
通報人數
(5/28起取消其他類-疑似新冠病毒感染送驗入口
)
確診人數
確診收治人數
3,744
337
177
疫情因應
確診死亡人數 34
即時掌握 疫情概況
通報人數
萬芳醫院COVID-19通報及收治
確診人數

42. 42
特殊人與人的連結

43. Challenge and opportunity
• HIV v.s normal population :
effectiveness and safety of COVID-19 vaccine
部桃醫院及 北醫一校參院

47. 對付COVID-19
• NPI: no pharmaceutical intervention
mask , hand washing , social distance
• Vaccine
• Drug: Remdesivir : 治療黃金時間很短
• Steroid & immuno-moderator
• 單株抗體
• 口服新冠藥物 ?

48. 輝瑞口服治療新冠肺炎

49. 臨床研究(109~110)
49
名稱 時間
11 太捷信膠囊250毫克(奈諾沙星)之不良反應調查計畫
產學合
作
自109年11月01日
至111年12月31日
12
一項第1期、開放性、單一劑量試驗，評估因疑似或確認院內感染肺炎
（包括呼吸器相關肺炎）接受全身性抗生素療法的3個月大至未滿18歲住
院兒童中，CEFTAZIDIME-AVIBACTAM (CAZ-AVI)的藥物動力學、安全性和
耐受性
自109年11月01日
至111年12月31日
13
一項第二期、前瞻性、雙盲、多中心、多地區試驗，以評估 SARS-CoV-2
候選疫苗 MVC-COV1901 之安全性、耐受性及免疫生成性
自109年11月01日
至111年06月30日
14
以口服 EDP-938 治療急性上呼吸道感染呼吸道融合病毒的非臥床成人受
試者之一項第 2b 期、隨機分配、雙盲、安慰劑對照試驗 (RSVP)
協同
主持
自109年12月21日
至110年09月20日
15
台灣精準醫療計畫(II) 協同
主持
自109年01月01日
至119年12月31日

50. Challenge and Opportunity
疫苗混打
• AZ---Moderna :
• AZ--- BNT :
• AZ--- 高端 :
• 高端 + ?
50

51. Challenge and Opportunity
• 鼻噴劑新冠疫苗?
• Long COVID-19 ( post infection )
sequala
51

52. 52
全球暖化,氣候異常, 不知名的病毒被釋放出來,
新興及再浮現之感染症, 永遠對人類是一大威脅

53. THANKS FOR YOUR ATTENTION